本文引用格式：侯林，朴梅花.双胎妊娠新生儿早期并发症及预后[J]. 中华围产医学杂志, 2017,20(2):146-149. DOI：10.3760/cma.j.issn.1007-9408.2017.02.017

过去30年间，随着辅助生殖技术的发展及产妇年龄增大^[1]，双胎妊娠的发生率明显增加，从1980年的18.9‰增至2006年的 32.1‰，双胎新生儿占所有活产儿的近4%^[2]。按组织胚胎学分类，可将双胎分为单卵和双卵双胎，其中双卵双胎约占2/3。单卵和双卵双胎的自然发生率分别为3‰~4‰和7‰~11‰。根据受精卵分裂的时间不同，单卵双胎可分为0~3 d分裂的双绒毛膜双羊膜囊（double chorion double amniotic sac，DCDA）双胎、4~8 d分裂的单绒毛膜双羊膜囊（monochorionic double amniotic sac，MCDA）双胎、9~12 d分裂的单绒毛膜单羊膜囊双胎和13 d及以后分裂的连体儿^[3]。双胎妊娠孕妇的并发症发生率和双胎新生儿的死亡率明显高于单胎。现对近年相关研究文献进行总结，着重分析双胎妊娠新生儿的并发症、结局及预后。

1.不同绒毛膜性质的双胎新生儿：绒毛膜性质是决定双胎预后的主要因素之一。DCDA双胎具有2个独立的胎盘，胎儿间血液循环互不相通。MCDA双胎共用1个胎盘，95%以上的2胎间存在血管吻合支。MCDA双胎的胎儿死亡率远远高于DCDA双胎^[4]，其原因在于2胎间血量不平衡可引起一系列病理改变，主要是双胎输血综合征（twin-twin transfusion syndrome，TTTS），此外还包括贫血/红细胞增多序列征、动脉反向灌注序列、双胎发育不一致及羊水量不均衡等复杂性双胎^[5]。一旦一胎濒死，又可因血管吻合、血容量急性转移至濒死胎，使另一胎发生严重贫血、脑缺血损伤，甚至死亡^[6]。

国外有研究比较了不同绒毛膜性质的双胎新生儿的预后，结果认为，DCDA双胎新生儿的并发症少于MCDA双胎，预后相对较好。Sullivan等^[7]回顾性分析了2000年至2009年共3 799对（7 598例）双胎新生儿，包括5 894例DCDA双胎和1 704例MCDA双胎新生儿。结果发现，DCDA组平均孕周和出生体重均大于MCDA组[平均孕周分别为（35.4±2.9）和（34.5±3.5）周，新生儿出生体重分别为（2 382±586）和（2 161±670）g，P值均＜0.01]。而并发症方面，DCDA组畸胎率（8.8%与12.3%）、胎儿死亡率（0.8%与3.1%）、新生儿死亡率（1.2%与2.6%）、新生儿脑室内出血发生率（1.2%与2.6%）、支气管肺发育不良发生率（1.5%与3.4%）、败血症的发生率（9.1%与11.6%）和新生儿重症监护室入住率（40.6%与50.9%）均低于MCDA组，而坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，NEC）的发生率（1.0%与1.2%，P=0.49）和新生儿气管插管率（21.38%与21.22%）差异无统计学意义。由此认为，除NEC的发生率和气管插管率外，DCDA双胎新生儿其他不良事件的发生率均明显少于MCDA双胎新生儿。

国内甘冰等^[8]也得到了相似的结果。该研究分析了2010年1月至2012年12月住院分娩的125对双胎，分为MCDA组（38对，76例）和DCDA组（87对，174例），比较2组新生儿结局。MCDA组包括4例TTTS。结果显示，MCDA组早产率[31.58%（12/38）与11.49%（10/ 87）]、一胎胎死宫内发生率[7.89%（3/38）与1.15%（1/87）]、新生儿窒息发生率 [7.89%（6/76）与2.30%（4/174）]、胎儿生长受限发生率[53.95%（41/76）与39.08%（68/174）]和早期新生儿死亡率[6.58%（5/76）与1.15%（2/174）]均高于DCDA组；MCDA组与DCDA组胎儿畸形发生率分别为6.58%（5/76）和5.17%（9/174），差异无统计学意义（P＞0.05）。MCDA组3例胎死宫内的胎儿中，2例为TTTS，1例为母亲子痫前期；DCDA组1例胎死宫内的胎儿的死亡原因不明确。结论认为，MCDA双胎妊娠早产、一胎胎死宫内、新生儿窒息和早期新生儿的死亡率明显高于DCDA双胎。MCDA双胎新生儿与DCDA双胎相比，并发症更多，预后更差。

新生儿早期并发症和预后与新生儿胎龄相关，即胎龄越大，并发症越少，预后越好。为消除不同绒毛膜性质组间胎龄偏倚，Burgess等^[9]根据胎龄分层研究不同绒毛性质双胎新生儿的并发症及预后。统计1987年至2010年间胎龄≥34周的双胎共768对（1 536例），排除单绒毛膜单羊膜囊双胎和生后需长期住院或立即手术的胎儿畸形。根据绒毛膜性质分为DCDA双胎组（601对，78.3%）和MCDA双胎组（167对，21.7%）。再根据新生儿胎龄分为34~34周+6（DCDA组220例、MCDA组62例）、35~35周+6（DCDA组266例、MCDA组84例）、36~36周+6（DCDA组236例、MCDA组72例）、37~37周+6（DCDA组282例、MCDA组76例）、38~38周+6（DCDA组154例、MCDA组34例）以及39周以上（DCDA组44例、MCDA组6例），分层研究2组新生儿早期并发症的发生率。结果发现，胎龄34~34周+6时，DCDA组败血症发生率高于MCDA组，分别为55.9%（123/220）和37.1%（23/62），（P=0.009）；胎龄36~36周+6时，DCDA组呼吸系统并发症发生率也高于MCDA组，分别为15.7%（37/236）和5.6%（4/72）；2组其余各胎龄段新生儿疾病的发生率差异无统计学意义。因新生儿死亡率、脑室内出血发生率以及NEC等的发生率较低，而未行分层研究。因此可以认为，MCDA双胎早产率、胎儿死亡率、新生儿窒息、胎儿生长受限、早期新生儿死亡率均高于DCDA双胎；DCDA双胎新生儿胎龄及体重更大，是新生儿预后的保护因素^[7-10]。因此，双胎妊娠绒毛膜性质的差异与新生儿预后相关，但是否为发生新生儿期并发症的独立危险因素，尚需进一步研究。

2. TTTS新生儿的并发症及预后：TTTS是MCDA双胎最严重的并发症之一，在MCDA中的发生率为9%~15%^[11-13]。TTTS是由于胎盘血管交通支发生血流不平衡导致的双胎妊娠并发症，预后不良，新生儿期死亡率高。研究显示，TTTS的新生儿病死率高，文献报道为5%~50%^[14-16]，波动范围大，其原因在于部分研究仅统计了围产儿死亡率（包括胎死宫内和新生儿生后早期死亡），未纳入晚期新生儿死亡率。近年来，随着TTTS产前诊断及干预技术的发展，诸如羊水减量术、胎盘交通血管激光凝固术、隔膜打孔术、选择性脐带结扎术和选择性减胎术等的应用，TTTS新生儿的存活率可达55%~82.5%^[12]，少数报道为73%~90.5%^[17]。潘维伟等^[18]回顾性分析了76例TTTS患儿，将入选对象按以下3种方法分别分组：（1）按TTTS分级，剔除17例未明确分级者后，Ⅰ~Ⅱ级为轻度TTTS组（n=38），Ⅲ~Ⅳ级为重度TTTS组（n=21）；（2）按不同宫内干预措施，剔除3例行减胎术者后，分为羊水减量组（n=20）、激光治疗组（n=21）和期待治疗组（n=32）；（3）剔除23例未明确区分输血倾向者后，按照双胎之间输血对象分为供血儿组（n=23）和受血儿组（n=30）。76例患儿的平均胎龄（32.3±2.4）周，平均出生体重（1 664±606） g，住院期间病死率25%（19/76）。分析发现，重度TTTS患儿器官损伤发生率和住院期间病死率相对更高，激光治疗的TTTS患儿较期待治疗和羊水减量预后可能更佳，受血儿更易发生心脏病变、病理性黄疸，供血儿发生生后窒息和肾脏损害的倾向高于受血儿。 

TTTS存活新生儿并发症较多，包括脑损伤、心血管系统损害、肾损害、血液系统的损害，此外还有与早产相关的并发症。供血儿和受血儿发生脑损伤的风险相当^[19]。供血儿脑损伤是因为脑血流低灌注造成缺氧缺血，而受血儿脑损伤和脑卒中是因为红细胞增多症及高粘滞血症引起血管内血流淤滞造成组织缺氧。TTTS脑损伤包括脑室周围白质软化（periventricular leukomalacia，PVL）、脑室内出血、脑室扩张、脑萎缩和动脉缺血性脑卒中等。脑损伤发生率为3%~41%^[19-20]，诊断率与颅脑超声波扫描的范围、检查者的经验、对超声异常的定义以及TTTS存活新生儿的病例数有关。TTTS双胎心血管系统疾病的发生率是正常人群的12倍，而且主要发生于受血者，包括新生儿高血压、持续肺动脉高压、三尖瓣反流、左室心肌梗死、肺动脉钙化和右室流出道梗阻，以上损害部分是可逆的，部分持续存在，甚至可持续到新生儿期以后^[21]。TTTS的新生儿肾脏损害多发生于供血儿，包括肾皮质坏死、纤维化、暂时性肾功能不全、血尿、急性肾功能衰竭，以及需要长期透析的肾小管发育不全。TTTS新生儿肾脏损害的发病率较低，目前尚缺乏大样本的研究报道。

随着受孕年龄的推迟以及辅助生育技术（assisted reproductive technology，ART）的广泛开展，双胎妊娠的比例明显升高^[22-23]。不同受孕方式的双胎胎儿及新生儿的结局受到广泛关注。

多数研究认为，ART受孕双胎新生儿预后与自然受孕新生儿基本相同。Geisler等^[24]的回顾性队列研究发现，ART受孕双胎与自然受孕双胎相比，胎儿生长受限、低出生体重儿、极低出生体重儿、胎儿畸形、围产期死亡率、新生儿重症监护室入住率和平均住院时间差异均无统计学意义。ART组仅新生儿呼吸窘迫综合征和低血糖发生率高于自然受孕新生儿。该研究分析了2009年至2012年共4年间双绒毛双胎539对，其中ART受孕双胎171对（342例，31.7%），自然受孕双胎368对（736例，68.3%），比较2组新生儿结局，重症监护室入院率方面，自然受孕组和ART组分别为39.0%（284/736）和40.2%（137/342）。结果发现，重症监护室中ART受孕双胎组新生儿呼吸窘迫综合征、低血糖的发生率分别为29.9%（41/137）和10.9%（15/137），自然受孕双胎组分别为17.5%（50/286）、3.5%（10/286），ART受孕双胎组明显高于自然受孕组。分析原因认为，ART受孕双胎组剖宫产率高，约为自然受孕双胎组的2倍（OR=2.35，95%CI：1.76~3.14），而剖宫产，尤其择期剖宫产，是发生新生儿呼吸窘迫综合征发生的危险因素。ART受孕双胎组孕妇年龄为（36.8±4.2）岁，比自然受孕组孕妇的（32.3±4.9）岁平均年长4岁，孕期并发症较多，尤其是妊娠期糖尿病和高血压等妊娠并发症较多。这些妊娠并发症与新生儿低血糖发生直接相关。

Fan等^[25]对2010年至2013年间胎龄≥28周的375对DCDA双胎（包括ART受孕双胎162对和自然受孕双胎213对）进行分析，比较2组早产率、双胎发育不一致（双胎出生体重之差＞20%）、新生儿死亡率、出生体重、Apgar评分以及新生儿呼吸窘迫综合征、新生儿肺炎、高胆红素血症、贫血、早产儿视网膜病变的发生率。分析发现，ART受孕者双胎发育不一致发生率小于自然受孕组[分别为13.0%（21/162）和 21.1%（45/213），P=0.046]，其余项目差异均无统计学意义。因此认为，ART未增加双胎新生儿不良结局的发生率。但也有研究得到了不一致的结论。Moini等^[22]进行了一项前瞻性队列研究，纳入了2008年至2010年共400对DCDA双胎，其中230对（460例）为ART受孕，170对（340例）为自然受孕。分析发现，ART受孕双胎和自然受孕双胎的宫内死亡率分别为1.5%（7/460）和1.4%（5/340），胎儿生长受限发生率分别为22.8%（105/460）和17.1%（58/340），先天畸形发生率为3.4%（16/460）和2.3%（8/340），呼吸窘迫综合征发生率为26%（120/460）和17%（58/340），差异均无统计学意义。2组极低出生体重儿发生率分别18%（83/460）和10.8%（37/340），超低出生体重儿发生率分别为11.8%（52/460）和6.2%（21/340），新生儿重症监护病房入住率分别为34.7%（160/460）和20.5%（70/340），早期新生儿死亡率分别为6.9%（32/460）和2.9%（10/340），ART受孕组均高于自然受孕组。由此认为，ART受孕双胎母亲为多取卵使用促排卵药物可能增加早产、低出生体重儿、胎儿及早期新生儿死亡风险。

此外，部分研究显示，ART双胎妊娠的围产儿结局甚至优于自然妊娠双胎，可能与ART孕妇更注重孕期保健，以及系统的产前监护、管理和合理的孕期营养等有关^[26-27]。ART孕妇孕前多有相对较长的不孕史，多数年龄较大，文化程度相对更高，经济状况更好，其产前检查规律，依从性好^[26]。多数研究显示，ART受孕双胎新生儿预后及并发症的发生率并不明显高于自然受孕双胎，但也有少数研究显示，ART受孕双胎新生儿不良事件发生率高于自然受孕新生儿。随着ART不断完善与发展，关于ART受孕双胎新生儿和自然受孕双胎新生儿的并发症和预后仍需多中心、大样本的长期观察随访。

目前公认的双胎发育不一致诊断标准为双胎出生时体重差＞20%，双胎发育一致为体重差≤20%，体重差计算公式为（较大儿体重－较小儿体重）/大体重×100%^[28-29]。在双胎妊娠中，双胎发育不一致比例为10%~29%^[28]。双胎出生体重差异越大，新生儿死亡率及不良结局的比例也越高。

Breathnach等^[30]的一项meta分析，纳入了1985年至2011年间的相关文献，共1 001对双胎，分别分析MCDA双胎和DCDA双胎的预后。结论认为，不论在双绒毛膜双胎组或单绒毛膜双胎组（不包括TTTS），当体重差＞18%时，体重差可以作为独立的危险因素。即不论是双胎之大或之小，其新生儿死亡率、缺血缺氧性脑病、PVL、NEC、呼吸窘迫综合征和败血症的发病率均明显增加。若单绒毛膜双胎组包括TTTS，当两胎儿体重差＞15%，体重差即可作为独立危险因素。Hollier等^[31]研究双胎体重差别对双胎新生儿预后的影响，回顾性分析了1 370对双胎，其中72%（987/1 370）双胎体重差＜15%，体重差≥15%~≤20%者占14%（189/1 370），＞20%~≤30%占10%（141/1 370），＞30%~≤40%者占3%（38/1370）；约1%双胎间体重相差＞40%（15/1 370）。研究发现，双胎儿体重差别越大，早产率和剖宫产率越高，低体重儿、新生儿重症监护病房入住率、呼吸窘迫综合征、胎儿畸形、胎死宫内等的发生率也越高，但脑室内出血、癫痫、PVL、败血症和NEC的发生率与双胎发育不一致无明显相关。双胎中体重较低的新生儿各系统疾病发生率明显高于体重较大者。呼吸系统疾病，如出生窒息、呼吸窘迫综合征和新生儿肺炎的发生率偏高，考虑与体重较低的新生儿缺乏肺表面活性物质和免疫力低下有关。此外，体重较低的新生儿多有胎儿生长受限，易发生新生儿贫血、高胆红素血症和新生儿低蛋白血症^[32]。分析双胎发育不一致导致新生儿结局较差的原因，主要包括：（1）双胎发育不一致导致双胎晚期流产和早产率明显升高；（2）双胎发育不一致中TTTS所占的比例较高；（3）一胎儿出现畸形，则另一胎出现畸形的比例也上升。

但是，双胎发育不一致是否为独立的危险因素，仍存在争议。有研究提出，双胎发育不一致并不是新生儿发病率及死亡率的独立危险因素。原因在于双胎发育不一致与胎儿宫内生长受限、低出生体重儿、早产的发生率相关，而这些均为新生儿预后不良的危险因素，即双胎发育不一致与新生儿预后相关，但非独立危险因素^[33-34]。Frezza等^[33]总结了2004年至2008年共448对双胎，其中54对（12%为双胎发育不一致。排除2对TTTS、2对数据不完整以及1对其中一胎无脑畸形，最终49对纳入研究。该研究分析双胎发育不一致是否为双胎中体重较低新生儿结局的独立危险因素。新生儿结局评价指标包括呼吸窘迫综合征、支气管肺发育不良、脑室内出血、脑白质软化、败血症、有血流动力学改变的动脉导管未闭、NEC、需要干预的新生儿黄疸、新生儿期死亡以及新生儿重症监护室的住院时间。结果显示，新生儿胎龄及出生体重与上述疾病均密切相关，即胎龄越小、出生体重越低，新生儿相关并发症越多。而双胎发育不一致仅与呼吸窘迫综合征、支气管肺发育不良、动脉导管未闭的发病率相关。多因素Logistic回归分析显示，仅出生体重为双胎新生儿预后的独立危险因素。由此可见，大多数研究表明新生儿疾病与双胎发育不一致有关，但双胎发育不一致是否为预测新生儿结局的独立危险因素，尚需大样本的研究证实。

综上，绒毛膜性质为决定双胎预后的主要因素之一，单绒毛膜双胎妊娠早产率、胎儿死亡率、新生儿窒息、胎儿生长受限、早期新生儿死亡率等早期并发症均较双绒毛膜双胎高。此外，新生儿疾病与双胎发育不一致有关，但双胎发育不一致是否为预测新生儿结果的独立危险因素，尚需大样本研究证实。TTTS是引起双胎发育不一致的重要原因，TTTS受累新生儿预后不佳，患病率和病死率均高，近年来，随着产前诊断及干预技术的发展，TTTS新生儿的生存率明显上升，加强TTTS患儿新生儿期的监测与干预，提高其远期生存质量，将是儿科医师新的挑战。