氙气对新生儿缺氧缺血性脑病的神经保护作用及其可能机制中华医学会围产医学分会

摘要

新生儿缺氧缺血性脑病常引起足月/近足月儿远期不良神经系统预后甚至死亡，且缺乏有效治疗措施。研究表明，氙气可减轻缺氧缺血后脑损伤，可能机制包括拮抗谷氨酸受体、抗凋亡、促进细胞修复和氙气预适应等，具有一定临床应用前景。本文综述氙气在缺氧缺血性脑损伤治疗中的神经保护作用及其机制的研究进展。

【关键词】氙；缺氧缺血，脑；神经保护；婴儿，新生

基金项目：山东省自然科学基金青年项目（ZR2020QH054）

围产期严重缺氧可引起神经系统复杂的生理水平、细胞水平及分子水平变化，导致足月或近足月新生儿缺氧缺血性脑病（hypoxic-ischemic encephalopathy，HIE）及不良神经系统预后^［¹^］。HIE在发达国家发病率为3/1 000^［2^］。除对症支持治疗外，亚低温治疗是目前HIE唯一有效的神经保护措施。然而受时间、设备等限制，亚低温常不能在临床得到及时应用，且经亚低温治疗后40%～50%的HIE新生儿仍遗留神经系统后遗症^［³^］。因此，HIE的其他治疗方法是目前新生儿领域研究的热点和难点^［⁴^］。

氙气是一种惰性、无色、无味的气体，具有生物活性，在自然界中天然存在，1898年被化学家首次发现^［⁵^］。1951年有研究将氙气用作麻醉药物，标志着氙气正式进入医学领域^［⁶^］。氙气具有高安全性、低毒性、可吸入给药、排泄速度快等良好的药代动力学特性，新生儿期应用相对安全、便捷，更重要的是氙气的血气分配系数低，仅0.115，很容易透过血脑屏障，这些理化特性使氙气发挥脑保护作用成为可能^［⁷^］。近年来研究证实，亚麻醉浓度的氙气在成人脑缺血、创伤性脑损伤、脊髓缺血等神经系统损伤中具有神经保护潜能^［⁸^］。2005年开始有研究将氙气用于治疗新生儿脑损伤^［⁹^］。目前，氙气的神经保护作用已在缺氧缺血性脑损伤（hypoxic-ischemic brain damage，HIBD）动物模型以及成人缺血性脑损伤中得到证实，现总结氙气在HIBD治疗中的作用机制以及研究进展，旨在为新生儿HIE的治疗提供理论依据。

一、氙气神经保护作用的可能机制

新生儿HIE病理生理过程可分为3个阶段，缺氧缺血后6 h内发生细胞坏死为第一阶段，之后进入以细胞凋亡为主的继发性损伤，此期若缺乏有效干预措施会进入第三阶段，引起细胞异常修复，遗留神经系统后遗症^［¹⁰^］。氙气可多靶点作用于HIE的不同阶段，从而减轻级联反应引起的不可逆脑损伤。

1.拮抗谷氨酸受体及受体后效应：缺氧缺血后谷氨酸及门冬氨酸等兴奋性氨基酸在突触间隙大量蓄积，激活谷氨酸受体，导致过量的Na⁺和Ca²⁺流入细胞，引起钙蛋白酶的激活以及一氧化氮和活性氧的产生，进而导致线粒体损伤、DNA损伤、细胞膜破坏、小胶质细胞活化等一系列级联放大效应，最终导致细胞变性、坏死^［¹¹^］。因此，拮抗谷氨酸受体减轻兴奋性氨基酸毒性是减轻脑损伤的关键步骤。

1998年，麻醉学家发现氙气通过拮抗离子型谷氨酸-N-甲基-天门冬氨酸（N-methyl-D-aspartatic acid，NMDA）受体发挥麻醉效应^［¹²^］。NMDA受体由2个GluN1和2个GluN2亚基组成，甘氨酸结合在GluN1亚基上，而谷氨酸结合在GluN2亚基上，共同作用激活NMDA受体^［¹³^］。2010年一项新生鼠HIBD动物实验证实，氙气通过竞争性结合甘氨酸位点而拮抗NMDA受体^［¹⁴^］。2012年科学家通过定点突变NMDA受体进一步发现氙气与甘氨酸位点的结合是通过与芳香族氨基酸苯丙氨酸758残基的芳香环相互作用而实现的^［¹⁵^］。除了与甘氨酸竞争性结合，电生理研究表明氙气还与NMDA受体亚基的其他结构域相互作用，以非竞争性的方式抑制NMDA受体^［¹⁶^］。2016年的一篇阿尔茨海默病评论文章中提到，氙气的神经保护作用可被NMDA受体的2种非竞争性拮抗剂——美金刚和氯胺酮所模拟，更证实了这种非竞争性抑制作用^［¹⁷^］。此外，特异性的NMDA受体激动剂触发神经元死亡时，氙气仍然具有显著的神经保护作用，这说明氙气对谷氨酸受体的阻断是非特异性的，通过机械分离神经元进行单个突触的研究发现，氙气除可阻断NMDA受体外，还能阻断其他离子型谷氨酸受体，包括α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸（α-amino- 3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid，AMPA）受体、海人藻酸（kainic acid，KA）受体^［¹⁸^］，进一步应用全细胞电压钳检测谷氨酸引起的全细胞电流改变，结果发现氙气通过阻断谷氨酸与AMPA/KA受体结合，导致AMPA受体通道的离子流减弱，使得邻近NMDA受体的突触后膜不能去极化，阻止NMDA受体通道Mg²⁺的释放，从而影响NMDA受体的激活及信号转导^［¹⁶^］，氙气对AMPA/KA受体的阻断可能最终通过拮抗NMDA受体而发挥作用，然而氙气对AMPA、KA及代谢型谷氨酸受体的作用及机制尚需进一步研究。

不同于其他谷氨酸受体拮抗剂，氙气的这种竞争性及非竞争性、特异性及非特异性拮抗谷氨酸受体可能更广泛地抑制兴奋性氨基酸毒性从而发挥神经保护作用。

2.减少细胞凋亡：新生儿HIE继发性损伤阶段的细胞凋亡常与坏死共存，持续数周，引起“迟发性”脑损伤。减少神经元凋亡是药物作用的主要靶点。一项检测吸入麻醉剂安全性的研究发现，不同于异氟醚，新生猪常温或低温条件下吸入50%氙气不会引起神经细胞凋亡^［¹⁹^］；相反，应用70%氙气预处理，对一氧化二氮和异氟醚诱导的神经细胞凋亡有保护作用，主要通过增加抗凋亡蛋白Bcl-2水平，降低细胞色素C的释放和p53的表达发挥作用^［²⁰^］。利用新生鼠HIBD模型的研究进一步发现，氙气通过激活蛋白激酶C进而磷酸化环磷酸腺苷反应元件结合蛋白增加Bcl-2的表达^［²¹^］。氙气的抗凋亡作用呈剂量依赖，70%氙气浓度具有有效的抗凋亡作用^［²²^］。然而最佳的有效治疗浓度仍需深入研究。

3.促进细胞修复：新生儿HIE第三阶段以细胞异常修复为主，氙气可通过促进血管修复、稳定脑血流、增加胆碱能细胞体积和抗炎等多种途径促进损伤细胞修复，减轻进一步损伤。

2009年一项小鼠肾缺血-再灌注损伤模型研究发现，应用氙气24 h后，38%的缺氧诱导因子-1α和其下游效应因子——促红细胞生成素被激活^［²³^］，缺氧诱导因子-1α作用于血管内皮生长因子，促进脑损伤后血管生成和神经功能恢复^［²⁴^］。而促红细胞生成素的激活进一步维持细胞的能量代谢，增加低氧适应^［²⁵^］。氙气还可通过维持平均动脉压从而减少正性肌力药物的使用，保证血流动力学稳定^［²⁶^］，稳定的脑组织灌注可减轻脑损伤。此外，氙气可通过增加胆碱能细胞体积，并刺激胆碱能标志蛋白在神经元的表达，促进受损细胞修复^［²⁷^］。

炎症反应贯穿新生儿HIE病理生理全过程，抑制炎性损伤可促进细胞修复。一项研究通过低氧诱导4日龄新生鼠脑损伤，随后新生鼠吸入50%氙气4 h，发现氙气可抑制星形胶质细胞激活而减轻氧化应激及炎性损伤，从而发挥脑保护作用^［²⁸^］。而最近的一项关于大鼠创伤性脑损伤的研究却得出相反的结果，损伤后24 h，50%氙气可通过诱导小胶质细胞和星形胶质细胞激活减少神经元丢失，但这种小胶质细胞呈小圆形低活性或静止状态，能够促进神经反应性星形胶质细胞激活^［²⁹^］。研究结果不同可能与炎症的两面性、早期与晚期炎症反应作用不同、炎症细胞激活类型不同及脑损伤类型不同有关。

4.氙气预适应：随着新生儿复苏技术的不断完善，新生儿生后窒息引起的脑损伤已不常见，但宫内或产时引起的窒息往往不可预见，如何在缺氧发生前进行氙气预适应以提高脑组织的耐受性得到越来越多的关注。

氙气预适应的器官保护作用最初是其作为围手术期吸入麻醉剂被证实的。2005年德国一项研究发现，在心肌缺血前45 min暴露于70%氙气可以在大鼠模型中提供心脏保护作用，蛋白激酶C及其下游p38丝裂原活化蛋白激酶的激活可能是氙气预适应的心肌保护机制^［³⁰^］。随后氙气预适应被应用于脑、肾脏及血管内皮损伤，不同器官的预适应保护机制不同。2006年一项细胞研究在神经元-神经胶质细胞氧糖剥夺前2 h给与氙气预适应，发现氙气可减少细胞乳酸脱氢酶的释放，研究同时在7日龄HIBD大鼠缺氧缺血前24 h行氙气预适应，结果发现预适应通过激活磷酸化环磷酸腺苷反应元件结合蛋白缩小了损伤后7 d时的脑梗死面积，而且在缺氧缺血前4 h给予氙气预适应，可改善缺氧缺血后30 d的神经功能，氙气预适应HIBD大鼠神经运动测试得分显著提高，且在旋转棒上的停留时间明显延长^［²¹^］。最近的一项药物模拟自然冬眠的研究发现，预先静脉注射氙气饱和的乳剂混合物［气液比（0.54±0.09） ml/ml］，增加了大鼠对致死性低氧（含氧量3.5%）的抵抗能力，氙气预适应大鼠中位存活时间［（150±12） min］是对照组［（5±0.8） min］的30倍^［³¹^］。

2008年有研究首次在转录水平证实了氙气预适应脑保护的分子机制，该研究将7日龄大鼠暴露于75%氙气120 min预适应，结果发现可增加活性依赖神经保护蛋白基因的转录与翻译^［³²^］。进一步制备围产期窒息大鼠模型模拟HIE宫内缺氧过程，发现氙气联合异氟烷预适应减少生后7 d海马区半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3阳性（凋亡）神经元的数量，提高了细胞存活率^［³³^］。神经元-神经胶质细胞共培养暴露于氙气预适应，氧糖剥夺后发现氙气可通过激活三磷酸腺苷敏感钾通道发挥神经保护作用^［³⁴^］。除此之外，治疗浓度的氙气可显著激活TREK-1（双孔背景钾通道的重要成员之一），TREK-1在体内多种组织中广泛存在，尤其是中枢神经系统，参与神经元兴奋性调节，然而氙气对双孔背景钾通道中的TWIK相关酸敏感钾离子通道及TREK-2、TREK-3无激活作用^［³⁵^］，这可能与通道的解剖分布或不同的神经调控通路有关。

5.其他可能机制：氙气可通过下丘脑-垂体-肾上腺/甲状腺/性腺轴或胃肠途径调节激素的产生或释放，从而调控生理活动^［³⁶^］。一项研究通过将红藻氨酸注入大鼠侧脑室诱导急性全身性癫痫发作，结果发现立即吸入70%氙气60 min显著减轻癫痫所致神经元损伤的严重程度，且伴随着自噬增加，而自噬抑制剂可阻断氙气的神经保护作用，这表明氙气可能通过增加自噬发挥脑保护作用^［³⁷^］。另有研究发现，吸入70%氙气1 h，缺氧缺血的小鼠体内铁、氧化应激和神经元损伤水平均有所降低^［³⁸^］，减轻氧化应激可能也是氙气神经保护的机制之一。

由此可见，氙气的神经保护作用贯穿新生儿HIE发病全过程，通过拮抗兴奋性毒性及炎症级联反应、加强低氧预适应、减少神经元凋亡和增加自噬等在HIE不同病理阶段发挥神经保护作用。

二、氙气的治疗方法

鉴于氙气的神经保护作用，科学家们还进行了一系列研究探讨氙气联合亚低温的有效治疗浓度及治疗时间窗，为其进一步应用于临床提供理论依据。2008年一项研究发现，联合氙气和亚低温治疗可减轻新生鼠HIBD后10周（即长期存活）的整体脑组织病理损伤程度，进一步对单独大脑区域的病理改变进行评分显示，亚低温对所有脑区均有保护作用，而50%氙气似乎仅对大脑皮层有保护作用，所有区域的损伤病理评分在联合治疗后均是最低的^［³⁹^］。为评估延迟氙气及亚低温联合治疗的神经保护作用，2015年的一项动物研究选择7日龄大鼠，缺氧缺血处理后5 h给与亚低温联合50%氙气治疗5 h，发现联合治疗后1周和8～10周时HIBD大鼠精细运动功能均明显好于单纯低温组和常温组^［⁴⁰^］。这些动物研究表明，氙气联合亚低温治疗可以改善HIBD大鼠近远期神经预后，而改善神经预后正是HIBD治疗的根本目的。

氙气价格高昂，因此需要研究减少氙气吸入时间的神经保护效果。2007年一项研究通过非同步应用亚低温和氙气以减少氙气用量，观察减少氙气吸入的神经保护作用，7日龄大鼠缺氧缺血损伤后1 h接受亚低温治疗2 h，然后间隔1～5 h吸入20%氙气90 min，结果发现间隔1 h非同步治疗可缩小新生鼠HIBD脑梗死体积，甚至这种保护作用在间隔5 h时仍然有效^［⁴¹^］。2009年一项HIBD动物模型研究发现，氙气联合亚低温治疗时间越长（3 h比1 h），疗效越好，研究还观察了减少氙气吸入的神经保护作用，在缺氧缺血后给与持续3 h亚低温治疗，同时第1小时或第3小时联合吸入1 h 50%氙气，结果发现接受联合治疗（第1小时或第3小时吸入氙气联合3 h亚低温）的大鼠治疗后8～11周爬梯实验得分均比单独3 h亚低温治疗组高，即精细运动改善更明显^［⁴²^］。

关于亚低温及氙气的作用是相互协同还是简单的叠加，先前发表的一项对7日龄新生鼠HIBD的研究表明，轻度亚低温（35 ℃）和低浓度氙气（20%）不仅分别具有神经保护作用，而且联合应用具有神经保护的协同效应^［⁹^］。然而Sabir等^［⁴³^］重复了该研究，却得出了相反的结论，即亚低温（35 ℃）和低浓度氙气（20%）均不能减轻治疗后7 d时脑组织的损伤情况，也没有观察到联合治疗的协同作用。因此，氙气的有效治疗浓度、亚低温的温度及联合治疗的效果尚存争议，需要进一步研究。

三、氙气治疗新生儿HIE的现状及展望

尽管氙气的神经保护机制在动物模型中得到广泛证实，且已应用于成人缺血性脑损伤的治疗，但氙气在新生儿HIE的临床应用仍较少，且均为小样本、单中心研究，临床结局差异亦较大。

2014年一项研究首次评价氙气在新生儿HIE的临床可行性，14例中重度HIE患儿于生后2.4～9.7 h达到亚低温治疗目标温度（33.5 ℃），生后5～18 h（中位数11 h）经闭环氙气输送装置持续吸入25%～50%氙气3～18 h，结果显示氙气临床应用相对安全，无呼吸及心血管系统副作用，同时可抑制惊厥发作和背景脑电图活动，但快速停药易引起癫痫发作，随访至18～20月龄，50%的患儿贝利-Ⅱ心理发展指数和心理运动发展指数≥70，与单纯应用亚低温治疗的远期神经预后相似^［⁴⁴^］。另一项开放、平行分组的Ⅱ期随机对照临床研究，纳入英国4个新生儿重症监护病房的共92例胎龄36～43周的中重度HIE患儿，随机进行全身亚低温加30%氙气或单纯全身亚低温治疗（每组各46例患儿），开始吸入氙气中位时间为生后10 h，氙气持续吸入中位时间为24 h，主要结局为生后15 d内应用磁共振波谱和MRI检测丘脑中乳酸与N-乙酰天冬氨酸的比值及内囊后肢的各向异性分数，结果显示2组的丘脑乳酸/N-乙酰天冬氨酸比值（几何平均值比率为1.09，95%CI：0.90～1.32）和内囊后肢各向异性分数（平均差=-0.01，95%CI：-0.03～0.02）差异无统计学意义，次要结局中氙气联合亚低温组有11例患儿死亡（病死率24%），而单纯亚低温组死亡9例（病死率20%）（RR=1.22，99%CI：0.44～3.41），其他次要结局包括出院时神经系统发育评估、低血压、肺炎等2组间差异均无统计学意义^［⁴⁵^］，在这项试验中尽管未能通过功能MRI观察到氙气对亚低温神经保护的增强作用，但延迟联合氙气治疗是可行且安全的，但该试验缺乏远期神经预后随访。尽管临床前研究结果较好，但临床研究异质性大，且缺乏远期神经预后的随访结果，因此尚需更多临床试验来确定氙气治疗的潜在益处。

综上所述，氙气是一种易透过血脑屏障，且临床应用相对安全的气体。体内及体外研究发现氙气可通过拮抗谷氨酸受体、抗凋亡、促进细胞修复、预适应等多种机制发挥神经保护作用。氙气的这些优点及临床前研究的有效性，使得氙气有望成为临床治疗新生儿HIE的有效手段。尽管氙气稀缺且价格高昂，但随着应用闭环式呼吸机循环利用氙气、激光诱导制备氙气、同位素分馏或利用纳米材料将氙气与其他气体分离等一系列新技术，可最大程度降低氙气的使用成本，增加其临床应用可能^［^44，46］。当然，关于氙气治疗的时间窗、持续时间和浓度等需要更多高质量的前瞻性大样本多中心临床研究进一步确认。

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本文引用格式：孙梦雅, 李婷, 姜红. 氙气对新生儿缺氧缺血性脑病的神经保护作用及其可能机制[J]. 中华围产医学杂志, 2023, 26(4): 339-343. DOI: 10.3760/cma.j.cn113903-20220914-00822.