感染性疾病是引起新生儿死亡的重要原因。细菌是引起新生儿感染最常见的病原微生物，但病毒也可以导致严重新生儿感染^[1]。发热是感染性疾病主要症状之一，有时也是感染性疾病唯一的临床症状。据相关文献报道，新生儿重症监护病房中病毒感染占1%，其中肠道病毒感染最常见^[2]。此外，有文献报道，由肠道病毒(柯萨奇病毒B1)引起的严重新生儿疾病呈增多趋势^[3]。

肠道病毒是人类常见的致病微生物，属于小核糖核酸(ribose nucleic acid，RNA)类病毒，包括柯萨奇病毒A组和B组、埃可病毒、脊髓灰质炎病毒以及新分离的肠道病毒68~71型等。引起新生儿肠道病毒感染的主要是柯萨奇病毒和埃可病毒^[4,5]。新生儿心肌炎常由柯萨奇病毒B1~B5引起，致死性肠道病毒感染常由埃可病毒11型引起^[6]。肠道病毒感染临床表现难以与细菌性脓毒症鉴别，如发热、喂养困难、嗜睡、呼吸窘迫和循环衰竭。严重危及生命的并发症，包括肝坏死伴凝血功能障碍、脑膜脑炎和心肌炎，通常出现在出生后的第一周^[7]。肠道病毒可通过胎盘、产道或生后获得感染，也可在双亲、医护人员或新生儿间交叉感染，引起婴儿室或新生儿病房暴发流行。肠道病毒感染新生儿后可无症状；也可表现多样，如发热、嗜睡、易激惹、纳差、少哭、少动等；严重者可发生脓毒症，甚至合并有心肌炎、肺炎、凝血功能或多器官功能损害。但新生儿病房一般不常规进行肠道病毒检测或不易获得实验室确认的病毒学证据，加之新生儿肠道病毒感染引起的临床症状易与其他疾病的表现相重叠，且发病率存在明显季节性，所以新生儿病房肠道病毒感染的严重性可能会被低估^[8]。因此，对肠道病毒感染的快速诊断有重要意义，可以指导对患儿的准确治疗，降低重症肠道病毒感染发生率和病死率，避免不必要的抗生素使用。本研究通过对2018年3月至2019年2月昆明市儿童医院收治的308例发热新生儿粪便及脑脊液中的肠道病毒检测，分析病毒阳性患儿与阴性患儿临床症状的差异，探讨发热新生儿肠道病毒感染率、实验室检查结果与临床表现，为发热新生儿肠道病毒感染的正确诊断及早期治疗提供参考。

1.1　研究对象

选取2018年3月至2019年2月昆明市儿童医院新生儿病房收住的308例发热新生儿(肛温>37.5 ℃，日龄≤28 d)为研究对象。排除非感染因素导致的发热，如围生期窒息、脑梗塞、脑室出血、抽搐等。

1.2　资料收集

收集纳入研究的308例发热新生儿的临床资料，包括：(1)一般资料：患儿性别、出生胎龄、出生体重、出生方式、有无胎膜早破、母亲感染病史、入院日龄。(2)实验室及影像学检查：血常规、C反应蛋白、尿常规、粪便常规、脑脊液常规和生化、脑脊液培养、血培养(抗生素使用前采取)、中段尿培养、粪便培养、痰培养、呼吸道病原、血生化(肝肾功能、心肌酶)、胸片、心电图检查；确诊中枢感染的患儿完善脑电图、颅脑超声、头颅MRI等检查。(3)临床特征：记录患儿呼吸系统、消化系统、神经系统、皮肤等表现及发热持续时间。(4)发病季节。(5)临床转归：①治愈；②好转；③死亡；④放弃。

1.3　分组

获得监护人知情同意后，入院48 h内完成脑脊液及粪便标本采集，采用逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)方法进行粪便及脑脊液肠道病毒EV71、柯萨奇病毒A16、肠道病毒通用型检测。病毒检测阳性为肠道病毒感染组(研究组)，总数91例；阴性为无肠道病毒感染组(对照组)，总数217例。

1.4　研究方法

采用RT-PCR方法对患儿的粪便、脑脊液进行检测。使用肠道病毒EV71/CA16/EV核酸检测试剂盒(中山大学达安基因股份有限公司)检测肠道病毒RNA。粪便或脑脊液标本之一检测阳性者，判断为肠道病毒感染；粪便和脑脊液标本检测均阴性者，判断为非肠道病毒感染。

1.5　临床资料的统计

对肠道病毒感染的相关因素采用多元回归分析，收集以下因素进行分析：胎龄、出生体重、分娩方式、胎膜早破、母亲感染与否、发病年龄、发热持续时间，实验室检查结果包括血常规、C反应蛋白、血小板、血清总胆红素、丙氨酸氨基转移酶、肌酐、尿素氮、肌酸激酶同工酶、脑脊液化验结果、细菌培养等。

1.6　统计学分析

应用SPSS 17.0统计软件进行统计学处理。符合正态分布的计量资料采用±s表示，组间比较采用t检验；不符合正态分布的计量资料以M(Q1，Q2)表示，组间比较采用秩和检验；计数资料以例(%)表示，组间比较采用χ²检验或Fisher精确概率法。P<0.05为差异有统计学意义。

2.1　一般情况

纳入研究的发热新生儿308例，其中男172例(55.84%)，女136例(44.16%)，日龄(11.26±7.81)d，出生体重(3.13±0.48)kg，发病日龄(9.20±7.62)d，体温波动于37.7~40.2 ℃，热程1~16 d。

2.2　感染率

308例患儿中，检出粪便肠道病毒感染阳性91例(29.55%)，阴性217例(70.45%)；其中肠道病毒通用型阳性90例(98.90%)，柯萨奇病毒A16型阳性1例(1.10%)。271份脑脊液受检标本中肠道病毒阳性1例(0.37%)，该患儿粪便肠道病毒也为阳性。

2.3　研究组及对照组临床特征及实验室检查差异分析

2.3.1　研究组临床特征

研究组临床特征见表1。

2.3.2　对照组临床特征

对照组临床特征见表2。

2.3.3　研究组与对照组的临床特征比较

对研究组和对照组间比较，研究组中呼吸道症状和皮疹较对照组多见，差异有统计学意义(P<0.05)，其余临床特征以及实验室检查差异无统计学意义(P>0.05)。两组的临床特征及实验室检查比较见表3、表4。

2.4　发病季节性分析

本研究显示，新生儿肠道病毒感染全年均可发病，且存在明显季节性。83.52%患儿(76/91)集中在夏秋季节(5~10月份)发病，其中6~9月份发病人数最多，共63例(69.23%)。

2.5　临床转归

91例肠道病毒感染患儿经治疗后仅1例重症患儿因合并消化道出血、呼吸衰竭，家长放弃治疗，自动出院；其余90例患儿均好转或治愈出院。

发热是新生儿住院的常见原因之一，而感染是引起新生儿发热的常见原因，包括各种病原体如细菌、病毒、原虫等引起的局部和全身性感染^[1]。世界范围内，严重的新生儿感染引起的死亡约占新生儿死亡的36%^[9]。日龄小于10 d的新生儿发热，大约90%是由于细菌感染引起的，所以目前建议对有发热症状的新生儿收住院治疗^[10]。入院后除进行血常规、C反应蛋白、尿常规、粪便常规等检测外，还会给患儿进行血培养、尿培养及脑脊液检查^[11]，甚至进行细胞因子、趋化因子、细菌基因检测，以提高诊断的敏感性和阴性预测值^[12]，并给予经验性的抗生素治疗。

近年来，由于肠道病毒感染引起的新生儿严重病例以及新生儿病房暴发流行偶有发生。肠道病毒可通过胎盘、围生期或出生后获得感染，也可在双亲、医护人员或新生儿间交叉感染。有报道肠道病毒18从乳汁中被分离出来，提示该病毒也可能通过乳汁传播给新生儿^[13]。Chang等^[14]在2例有感染症状的母亲乳汁中发现柯萨奇病毒B3，其子辈也都由于感染柯萨奇病毒B3而引起严重的肝坏死和脑膜炎。当肠道病毒侵入新生儿肠道、呼吸道后，在肠道及呼吸道细胞内定植复制，尤其易侵犯其淋巴组织，最终进入血液内形成轻微、一过性病毒血症，并侵入中枢神经系统、心肌、肝脏、胰腺等器官，在这些部位复制引起持续严重的病毒血症。由于新生儿免疫器官及屏障功能发育尚未成熟，因此新生儿较其他年龄组人群更易发生肠道病毒感染。Makvandi等^[15]研究显示脓毒症新生儿肠道病毒感染的发生率高达38%，且更易进展为重症病例。

因此，对肠道病毒感染做出及时准确的诊断非常重要。新生儿感染的病原体随地域、时间的不同而不同，但最主要的病原仍然是细菌^[9]。所以临床上，对新生儿感染性疾病病原学主要关注点多为细菌感染，而对病毒感染未引起足够重视。随着对新生儿病毒感染性疾病的认识逐渐加深，尤其对出生后的急性病毒感染，及时确诊后调整治疗可改善患儿预后，减少抗生素的滥用，避免耐药菌的产生及无指征使用抗生素对新生儿带来的不良影响^[1]。

肠道病毒在全球范围内分布，呈现季节性发病，温带地区以夏秋季较为多见，热带及亚热带地区终年流行，雨季更常见^[16]。Lv等^[17]研究也表明肠道病毒感染在温带地区夏季和秋季发生率较高。本研究发现，肠道病毒感染组中，83.52%患儿在5~10月份发病，其中6~9月份发病人数最多，占69.23%，与上述研究相符。故在夏秋季的6~9月份为肠道病毒的高发时段，临床医生在诊疗中需更关注肠道病毒感染。

本研究中，研究组除1例发展为重症，其余均为轻症，未合并器官功能损害，与国内外相关文献报道相似。陆佩等^[18]的研究显示，肠道病毒感染最常累及呼吸系统，其次依次为神经系统、消化系统、心血管系统。在受累的系统中，以呼吸系统受累出现系统功能衰竭最为常见，出现凝血功能异常的患儿病死率最高。

本研究显示，研究组与对照组比较，呼吸道症状和皮疹有显著差异，所以提示对发热并伴有呼吸道症状、皮疹等临床表现的新生儿，尤其在肠道病毒流行的夏秋季节，应警惕肠道病毒感染的可能，及早进行肠道病毒检测，从而采取积极隔离措施，避免新生儿病房肠道病毒感染暴发流行。重症新生儿肠道病毒感染常累及多系统，且无特异性表现，目前仍缺乏有效手段早期识别重症感染患儿^[18,19]；对确诊肠道病毒感染的病例进行相关指标(生命体征、血生化、凝血功能等)的监测，以早期识别重症病例，及时采取治疗措施，可降低重症病例的发病率和病死率。

综上所述，本研究显示在流行季节发热新生儿中肠道病毒感染阳性率较高，肠道病毒感染患儿除呼吸道症状及皮疹有特异性外，其余无明显特异性。与具有特征性临床表现的细菌感染相比较，肠道病毒感染更不容易被发现，因此新生儿肠道病毒感染更易造成新生儿病房暴发流行，必须引起新生儿医师及产科医师的高度警惕及重视。对发热新生儿，尤其在肠道病毒流行季节，建议将粪便肠道病毒检测列为常规项目，警惕肠道病毒感染。

参考文献（略）

来源：国际儿科学杂志, 2023,50(4) : 277-281.

作者：赵玫  高瑾  施明  李佳欣  杜琨

单位：昆明市儿童医院新生儿科