中华医学会围产医学分会

摘要

维生素K缺乏性出血（vitamin K deficiency bleeding，VKDB）是新生儿及6月龄内婴儿常见的出血性疾病。近几十年，随着出生时肌肉注射维生素K（vitamin K，VitK）的使用，新生儿VKDB发病率明显下降，但晚发型VKDB仍时有发生且预后较差。随着早产发生率的增加和母乳喂养率的提高，VKDB发病率有增加趋势，全风险期预防尤为重要。而口服制剂为VKDB全风险期的有效预防提供了简单、易行和安全有效的方法。为规范在VKDB预防中口服VitK的应用，中国医师协会新生儿科医师分会预防保健专委会及陕西省医师协会新生儿科医师分会组织国内相关专家制定了“口服维生素K预防婴儿维生素K缺乏性出血专家共识（2024版）”，阐述了VKDB的发病现状、机制、缺乏病因及诊断等相关情况，并重点对口服VitK预防方案提出推荐意见。

维生素K缺乏性出血（vitamin K deficiency bleeding，VKDB）是指由于维生素K（vitamin K，VitK）缺乏，导致体内VitK依赖性凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）活性降低，引起凝血功能异常，从而导致的出血性疾病。VKDB风险期为生后0~6个月，出血常发生于新生儿期及3月龄内，可发生在任何部位，其中消化道出血最常见，颅内出血最严重，甚至可能危及生命。新生儿出生时预防性肌肉注射VitK可有效降低新生儿VKDB的发生率，但对新生儿期后婴儿VKDB的有效性预防尚缺乏研究。近年来，随着早产发生率和母乳喂养率的升高，我国VKDB仍时有发生。目前随着口服制剂的上市，国际上对VKDB预防策略越来越倾向于口服给药，它比肌肉注射更简便易行、安全、容易接受且有效^{［1, 2, 3, 4］}。各国VitK的口服方案不尽相同，我国2022年《新生儿维生素K临床应用指南》^［5］虽提到口服预防方案，但人群和周期覆盖不全。经过系统检索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、Google学术、中国知网、维普和万方数据库从建库至2024年2月的中英文文献，中国医师协会新生儿科医师分会预防保健专委会及陕西省医师协会新生儿科医师分会专家基于国内外临床循证证据，结合国内临床实践，经过充分讨论，共同制定《口服维生素K预防婴儿维生素K缺乏性出血专家共识（2024版）》，本共识使用人群为全国医疗机构的新生儿科医生、产科医生、儿童保健科医生、儿科医生，目标人群为0~6月龄婴儿。

概况

1.VKDB发病现状：1894年Townsend首次报道了新生儿出血性疾病^［6］，但直到20世纪30年代Dam和Schønheyder^［7］发现VitK后，这种疾病才被认识到与VitK缺乏有关，并得以治疗和预防。据统计，在未接受VitK预防的婴儿中，经典型VKDB（生后2~7 d发生）的发病率为2.5‰~17‰^［2，8］，在亚洲和欧洲活产儿中晚发型VKDB（生后8 d~6个月发生）的发病率为0.044‰~0.720‰^［1］。中国、日本、泰国及越南均为VKDB高发病率国家^［1］。1999年我国一项调查结果显示，我国7省/自治区婴儿VKDB发病率为0.40‰~6.88‰，平均2.40‰，高于世界水平0.60‰~3.00‰，VKDB一旦发病，病死率高达30.3%^［9］。我国人口基数大，VKDB发病情况不容小觑，为减少新生儿和婴儿因VKDB所致的死亡及残疾的可能，VKDB的预防工作尤为重要。

2.VKDB发病机制：VitK是人体必需的营养素，是合成和激活肝脏中凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ的必要辅助因子^{［10, 11］}。VitK包括K₁、K₂、K₃、K₄，其中K₁、K₂ 是天然存在的脂溶性维生素，K₃、K₄是人工合成的水溶性维生素，临床上应用最多的为VitK₁。VitK依赖性凝血因子只有在VitK依赖的谷氨酸羧化酶催化下，其谷氨酸残基在肝微粒体内羧化为γ-羧基谷氨酸后，在Ca²⁺的参与下与血小板磷脂结合，才能产生凝血活性^［3］。当VitK缺乏时，VitK依赖性凝血因子不能羧化，即为无功能蛋白质，不具备凝血活性，机体易发生出血，临床上出现VKDB。

3.VitK缺乏原因：VitK缺乏判断标准为VitK₁水平<0.2 μg/L^［12］，>2.2 μg/L为过量^［13］。VKDB在成人中罕见，新生儿和小婴儿是VKDB的高危人群，其原因如下：（1）通过胎盘从母亲传递给新生儿的VitK有限，健康新生儿脐带血的VitK1水平通常低于0.2 μg/L^［12］；（2）2016年《6月龄内婴儿母乳喂养指南》^［14］中推荐VitK1摄入量为25 μg/d，而母乳中VitK含量非常低（5~15 μg/L）^［2］，母乳喂养儿通常存在VitK缺乏；（3）新生儿尤其早产儿肠道菌群未完全建立，由肠道菌群合成的VitK量不足；（4）新生儿及婴儿可因慢性腹泻、长期应用广谱抗生素、肝胆疾病等影响VitK合成；（5）孕妇产前使用影响VitK代谢的药物，如华法林、抗惊厥药物、抗结核药物等。所有影响VitK生成和吸收的因素均可导致或加重VKDB，故补充VitK、促进其生成和改善吸收状况均能有效防止VKDB的发生，其中补充VitK是预防VKDB的重点。

4.VKDB的临床表现：Lane和Hathaway^［3］在1985年根据发病时间和临床表现将VKDB分为早发型、经典型和晚发型三种类型，国内也一致推荐该分型^［15］。（1）早发型：出血发生在生后24 h内，程度轻重不一，从皮肤渗血、大量的胃肠道出血到致命性颅内出血都有可能。常见出血部位依次为颅脑（包括头颅血肿、颅内或硬膜下出血）、胃肠道、胸腔和腹腔^［15］。（2）经典型：出血发生在生后2~7 d，主要涉及胃肠道、鼻、皮肤等部位，最常见的出血部位为胃肠道和脐部，颅内出血较少^［16］。（3）晚发型：出血发生在生后8 d~6个月，纯母乳喂养儿多发。颅内出血占晚发型VKDB的50%及以上^{［17, 18］}，即使存活也可能留有严重的神经精神障碍等后遗症^［2］。

二

推荐意见及说明

（一）VKDB的诊断

共识1：6月龄内婴儿，突然出现自发性出血，存在VKDB缺乏的病因，在血小板和纤维蛋白原水平正常的前提下，国际标准化比值（international normalized ratio，INR）≥4或凝血酶原时间较正常值延长4倍以上可诊断VKDB。补充VitK后凝血指标快速恢复正常有助于确诊^{［19, 20］}。虽然VitK缺乏诱导蛋白（protein induced by vitamin K absence，PIVKA-II）水平增高有诊断意义，但因其常规检测存在技术难点未能用于临床。这是目前国际上通用的VKDB诊断标准。

国内主要根据病史、临床表现、实验室检查和VitK治疗效果等来诊断，有推荐PIVKA-II作为VKDB诊断金标准或直接测定血浆VitK₁水平作为诊断的可靠指标^{［15，21］}。我国VitK缺乏研究协作组对VKDB诊断提出3项相关病史和实验室检查为主要指标（包括突发性出血、给予VitK后出血停止、凝血酶原时间/活化部分凝血活酶时间延长或PIVKA-II阳性），6项临床表现为次要指标（包括3月龄内小婴儿、纯母乳喂养、肝胆病史、抗生素长期应用史、慢性腹泻史、母抗惊厥/抗凝血/抗结核/化疗药物史），凡具备3项主要指标或2项主要指标+3项次要指标者可诊断VKDB^［15］。该诊断方法是我国目前应用较多的诊断方法，但由于未明确实验室检测的标准，无法量化，临床应用存在差异，故不推荐。

（二）VKDB的预防

共识2：口服或肌肉注射VitK均能有效预防早发型和经典型VKDB，口服VitK是预防VKDB安全、便捷、易行的给药方式。

1961年，美国儿科学会发布了全球第一个关于新生儿预防性应用VitK的指南，建议所有新生儿出生后肌肉注射VitK₁ 0.5~1.0 mg预防VKDB的发生^［22］。1988年起日本开始采用口服VitK2糖浆制剂进行预防，2005年全国性调查发现，VKDB的发生率下降至0.019‰^［23］。另有两项国外研究显示新生儿出生后肌肉注射或口服VitK可以有效预防早发型和经典型VKDB的发生^{［24, 25］}。2000—2022年日本、欧洲等十几个国家和地区陆续更新指南，将多次口服VitK作为预防VKDB的有效方案。我国《实用新生儿学》第5版^［15］和2022年《新生儿维生素K临床应用指南》^［5］中均推荐肌肉注射或口服VitK预防VKDB。1991年，丹麦Jørgensen等^［26］研究发现，149例生后1 h内口服1次VitK₁ 1 mg和144例生后1 h内肌肉注射1次VitK₁ 1 mg，两组均能有效预防新生儿经典型VKDB，且组间差异无统计学意义。肌肉注射可能引起疼痛及感染等并发症，而口服制剂作为一种非侵入性的给药方式，可避免对小婴儿特别是新生儿的疼痛刺激及注射部位红肿、感染等可能^{［20，27］}，且该剂型易于获得，易被接受和使用。口服VitK由于无创、不需要医护人员操作，是预防VKDB简单易行、安全可靠的给药方式。

共识3：单次口服或肌肉注射VitK均无法完全预防晚发型VKDB，多次口服可预防全风险期VKDB，避免多次肌肉注射带来的不便和不良刺激，依从性好。

VKDB风险期为生后0~6个月，尽管单次口服或肌肉注射VitK可以预防新生儿早发型和经典型VKDB，但难以完全预防晚发型VKDB的发生。Cornelissen等^［28］在荷兰进行了一项开放的随机对照临床试验，共纳入331例新生儿，一组生后口服1 mg VitK₁，一组肌肉注射1 mg VitK₁，在生后2周、1个月、3个月进行凝血功能、凝血因子活性、VitK₁和PIVKA-II检测，发现两组凝血功能和凝血因子活性差异无统计学意义，两种给药方式均未能有效预防生后1个月、3个月时的PIVKA-II阳性结果，且血浆VitK水平在3个月后下降到未补充时的水平。此项研究表明，无论是口服还是注射，单次补充VitK均无法完全预防晚发型VKDB。2004年，广西横县实施的新生儿VitK预防项目，结果也证实单次肌肉注射VitK并不能保证婴儿不发生VitK缺乏^［4］。2006年，国内一项研究对1998至2002年期间住院的3 984例新生儿VitK使用情况进行回顾分析，结果表明单次注射VitK无法预防晚发型VKDB^［29］，提示需要重复补充VitK以提供长期保护。Wariyar等^［30］研究发现，新生儿生后12 h内口服VitK₁ 1 mg，之后母乳喂养儿每2周口服1 mg、共4次，可有效预防VKDB，且口服VitK预防方案依从性良好，更符合婴儿家庭养护的预防需求。

共识4：3月龄内纯母乳喂养、配方奶喂养或混合喂养的婴儿均需多次口服VitK以实现全风险期预防。

2022年《新生儿维生素K临床应用指南》^［5］推荐所有新生儿接受VitK预防，认为纯母乳喂养为晚发型VKDB的主要危险因素，占晚发型VKDB患儿的90.1%。2016年母乳喂养指南推荐VitK₁摄入量为25 μg/d^［14］，荷兰VitK应用指南推荐生后8 d~12周口服VitK₁150 μg/d^［31］，但纯母乳喂养儿通过母乳摄入的VitK量远低于指南推荐量，即使母亲增加绿叶蔬菜摄入也难以满足婴儿每日需求量^［32］。

奶粉品种多样，VitK含量差异较大，配方奶中VitK₁含量为20~135 μg/100 g^［33］。婴儿进食量不一，加之VitK吸收量一般低于摄入量，吸收率约为40%~70%^［34］，不能完全确定配方奶喂养是否可以满足婴儿VitK摄入需求，混合喂养更是如此，故仍需补充VitK。荷兰一项每周口服VitK₁ 1 mg至3月龄的预防方案研究也显示，所有婴儿在随访期间均未发生血液中VitK累积，且未发现不良反应^［35］。目前暂无证据证明补充VitK会造成蓄积^［36］。

共识 5：根据用药接受程度和依从性在以下两个方案中选择其一。

（1）出生体重≥1 500 g的新生儿出生后尽早给予VitK₁ 2 mg口服，第3天~2周、第4~6周再分别口服VitK₁ 2 mg，共3次；出生体重<1 500 g的新生儿生后肌肉注射VitK₁ 0.5 mg（首选，因为第1天很少能经口喂养），第3天~2周、第4~6周再分别口服VitK₁ 2 mg，共3次。

美国的一项随机对照临床研究将新生儿分为口服组（79例，出生时、第7天、第30天各口服VitK₁ 2 mg）和对照组（77例，出生时肌注VitK₁ 1 mg），于生后14 d、30 d和56 d时检测血浆VitK和PIVKA-II水平，结果显示，口服组的血浆VitK水平在30 d时与对照组相同，56 d时显著升高，且56 d时无PIVKA-II阳性患儿，该3次口服给药方案在有效性和安全性方面都展现出了优势^［37］。欧洲、加拿大等世界各国的指南也对该给药方案进行了推荐与应用，进一步证实了该方案在临床实践中的可靠性与有效性，见表1。

（2）出生体重≥1 500 g的新生儿出生时口服VitK₁ 1~2 mg，随后每周口服1次，1 mg/次，持续至生后3个月；出生体重<1 500 g的新生儿出生后肌肉注射VitK₁ 0.5 mg（首选，因为第1天很少能经口喂养），随后每周口服1次，1 mg/次，持续至生后3个月。

荷兰一项关于VitK预防VKDB的研究，对48名母乳喂养健康婴儿出生时予口服VitK₁ 2 mg，之后每周口服1 mg持续3个月，测定4、8和12周后的PIVKA-II和VitK水平，结果显示所有婴儿的VitK水平均正常，且未检测到PIVKA-II阳性；在最后1次给药后4、8和12周的平均VitK水平分别为1 223、927和748 pg/ml（即1.2、0.9和0.7 μg/L）；结果显示，每周口服1 mg VitK₁可以完全预防VitK缺乏，且不会导致VitK过量^［35］。Hansen等^［46］对39.6万例新生儿进行了一项关于每周口服VitK预防的研究，即出生时口服VitK₁ 2 mg，此后每周口服VitK₁ 1 mg至生后3个月，发现该方案能有效预防VKDB的发生，且94%的婴儿能完整依从这个治疗方案，表明多次、规律口服VitK方案能有效预防晚发型VKDB，且安全性高、家长依从性好。

2016年欧洲指南推荐VKDB预防方案为新生儿出生时口服VitK₁ 2 mg，随后每周口服1 mg，持续3个月^［20］。2021年，比利时的推荐方案为新生儿出生时口服VitK₁ 2 mg，对于母乳喂养的婴儿，每周需口服1~2 mg，持续3个月^［45］。同样，我国《中国营养科学全书》第2版^［34］也明确给出了新生儿和婴儿应用VitK的方案，在出生时口服VitK₁ 1 mg或2 mg，随后每周口服1次，持续3个月，并明确指出这种每周1次的服用方法效果最佳，且不会导致VitK过量累积相关的恶心、呕吐、嗜睡等症状。以上研究表明，出生时口服VitK1 1~2 mg，随后每周口服1 mg，持续3个月的VKDB预防方案，是安全且有效的。

共识6：出生时肌肉注射过VitK₁ 的婴儿，为保证全风险期预防，除第1次用药，后期用药参见共识5。即不论任何出生体重的新生儿，随后第3天~2周、第4~6周分别口服VitK₁ 2 mg，共2次，或随后每周口服VitK1 1 mg至生后3个月。

在共识3推荐说明中已经阐述了单次口服或肌肉注射VitK均无法完全预防晚发型VKDB。一般VKDB患儿血浆 VitK₁<0.2 μg/L^［15］。《中国营养科学全书》第2版^［34］数据显示，当给动物或人口服生理剂量或药理剂量的同位素标记的VitK，20 min时血浆中已出现VitK，2 h达峰值，在48~72 h后呈指数下降，最终可降至较低水平。委内瑞拉一项随机对照临床研究显示，出生时肌肉注射VitK₁ 1 mg组患儿在用药后至15 d期间，虽无异常出血，但PIVKA-II监测阳性，证实出生时肌肉注射VitK₁ 1 mg不足以维持凝血活性^［47］。故出生时肌肉注射过VitK的婴儿建议后续按照共识5方案补充VitK，预防晚发型VKDB。

共识7：口服VitK的宣教工作要从孕产妇保健、产科母婴同室持续至新生儿和婴儿期。

口服给药的依从性对全风险期覆盖非常重要，它决定了防治VKDB的最终效果。对口服VitK防治VKDB的观察显示，每周口服给药比其他口服方案更不容易忘记^［1］，故规范且有效的宣教、指导和随访至关重要，尤其是从孕产妇保健、产科母婴同室开始的宣教工作。

总结与展望

VKDB是严重影响新生儿健康甚至危及生命安全的出血性疾病，规范预防是关键。增强医务人员和家长对VKDB预防的意识，至少完成出生后0~3个月VitK的持续补充，进行6个月的全风险期管理，对降低VKDB导致的严重并发症及可能的致死和致残率具有重要的社会意义。

（王芳会刘俐周熙惠母得志封志纯周文浩执笔）

引用本文

中国医师协会新生儿科医师分会预防保健专委会, 陕西省医师协会新生儿科医师分会. 口服维生素K预防婴儿维生素K缺乏性出血专家共识（2024版） [J] . 中华新生儿科杂志（中英文）, 2024, 39(6) : 332-337. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2096-2932.2024.06.002.