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2023年AGG关于妊娠期弓形虫感染的声明及建议

发布时间: 2024-06-27 10:26:41 浏览次数: 192来源:今日围产

AGG(德国产科和产前诊断工作组,孕产妇疾病组)利用近十年发表的文献制定了本文声明及建议,以改善妊娠期弓形虫感染的检测和管理。


引言

妊娠期间感染弓形虫增加胎儿先天性弓形虫疾病的风险,我国中华医学会妇产科学分会产科学组的“孕前和孕期保健指南”将TORCH筛查列为孕前检查的备查项目之一,2019年我国发表了《孕前TORCH筛查专家共识》,但是目前包括我国在内的多个国家没有明确要求进行妊娠期弓形虫筛查,也没有指出妊娠期弓形虫感染的诊断和治疗的最佳策略,ACG基于现有文献数据的回顾,对于妊娠期弓形虫感染的检测和管理提供了声明及建议。


01 流行病学


AGG声明1:在德国,半数以上的育龄妇女血清检测呈阴性,她们首次感染弓形虫可能发生在怀孕期间。

德国育龄妇女的血清患病率随着年龄的增长从约20%(年龄范围:18-29岁)增加到近50%(年龄范围:40-49岁)。


02 孕产妇症状


AGG声明2:弓形虫感染在免疫正常的孕妇中通常是无症状的。

在免疫功能正常的成年人中,在一至三周的潜伏期后,少于10%的感染者出现与单核细胞增多症相关的症状,特殊情况下可能出现斑疹、反应性关节炎、肝脾肿大或其他器质性异常。免疫功能低下的孕妇感染弓形虫可引起严重的脑炎、心肌炎、肺炎或肝炎。


03 先天性弓形虫病


3.1 先天性弓形虫病流行病学


AGG声明3:弓形虫的母胎传播率随着胎龄的增加而增加,严重胎儿疾病的风险随着胎龄的增加而降低。

与其他传染病一样,弓形虫病的母胎传播率随着胎龄的增加而增加(图1)。胎儿宫内感染后发生严重神经系统后遗症的概率随着胎龄的增加而降低(图2)。在妊娠前三个月发生母体感染的传播率为1.3%,妊娠中期发生感染的传播率为10.6%,妊娠晚期发生感染的传播率为21.7%。

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图1 弓形虫病的母胎传播率随着胎龄的增加而增加


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图2  胎儿宫内感染后发生严重神经系统后遗症的概率随着胎龄的增加而降低


3.2 胎儿及新生儿症状


先天性弓形虫感染的典型三联征,包括视网膜脉络膜炎、脑钙化和脑积水。


3.2.1 视网膜脉络膜炎


AGG声明4: 先天性弓形虫感染患者的眼部病变可能在出生数年后首次出现。

15.5-26%的先天性弓形虫病患儿会发展为视网膜脉络膜炎。29%的弓形虫性视网膜脉络膜炎患儿出现视力损害。严重的双侧视力损害罕见(9%)。眼部病变可能在出生数年后首次出现(39%在出生时出现,85%在5岁前出现,96%在10岁前出现)。


3.2.2 神经系统预后


AGG声明5: 有症状的先天性弓形虫感染可导致严重的神经系统障碍,如脑积水和/或精神运动迟缓。药物治疗可明显降低严重不良后果的发生。

1960年,Heinz Eichenwald描述了一组未经治疗的怀孕期间感染弓形虫的儿童,他们在出生时出现了全身症状或神经系统症状。在4年后的随访中,85%以上的儿童表现为智力迟钝,81% 出现癫痫发作,70%出现运动障碍,60%出现严重视力障碍, 33%出现脑积水或小头症,仅有11%的患儿无症状。据报道,接受宫内治疗后只有4%的有症状的新生儿出现脑积水。


04 诊断


4.1 母体血清学诊断


AGG声明6: 妊娠期间初次感染弓形虫的诊断可以通过血清学转化,IgG亲和力和随访血清学试验来推测。

妊娠前血清阴性,妊娠后检测到弓形虫特异性抗体(血清学转化),可诊断妊娠期母体原发感染弓形虫。妊娠期越早进行的血清学检查,越有利于临床诊断,妊娠晚期检查到的血清学阳性,很难判断是孕前感染还是孕早期感染,所以ACG指出妊娠18周前出现弓形虫特异性IgG抗体,且弓形虫特异性IgM抗体血清阴性,则表明孕妇可能因妊娠前感染而具有保护性免疫力。罕见的例外包括:弓形虫感染仅伴有短暂IgM阳性或完全不形成IgM,孕妇再次感染或再激活的病例有个别报道,但非常罕见,母体免疫功能低下可能导致再感染的风险增加。

但是如果在妊娠18周后首次检测到IgG抗体或检测到IgM抗体,则需要进一步检测,包括额外的血清学测试(例如IgG亲和力等),必须由具有相关专业知识的实验室进行,以区分妊娠期的急性感染与妊娠前感染。因为IgM可在个别病例中持续数年,IgM阳性结果(特别是低IgM滴度)并不总是等同于急性弓形虫感染。

我国2019年发布的《孕前TORCH筛查专家共识》也提到孕前血清学筛查的重要性,孕前筛查可明确备孕妇女体内是否存在相应的抗体,及时发现急性感染,确定安全妊娠时间,避免在急性感染和活动性感染时受孕,并为孕期TORCH筛查结果的判读提供依据。


AGG推荐(1) 所有血清学弓形虫病检查结果必须记录在母亲的生育保健手册上。

AGG推荐(2) 每一个IgM抗体阳性的孕妇必须在专业的实验室进一步检测明确。


4.2 羊膜腔穿刺术


AGG推荐(3) 羊膜腔穿刺行弓形虫检测可在权衡利弊后进行。

胎儿感染可通过羊水弓形虫DNA聚合酶链反应(PCR)进行诊断。羊膜腔穿刺术建议在母体初次感染后至少4周(即母体血清转换后2周)和妊娠18周后进行。这也是美国以及IUSOG对于羊膜腔穿刺术时机的建议(见表1),羊水中弓形虫PCR阴性不能完全排除胎儿感染,羊水中弓形虫PCR的特异性为98-100%。因此,PCR阳性结果通常提示胎儿感染。


4.3 胎儿超声


AGG推荐(4) 如已确认母体感染,应在有资质的医疗机构每4周进行一次超声检查了解胎儿是否存在感染迹象。

AGG推荐(5) 如果确认母胎传播,超声检查的间隔时间应该调整为每2周一次。

AGG推荐(6) 如果超声检查结果不明显或不清楚,可另外进行磁共振成像。


先天性弓形虫病最常见的颅内病变为高回声灶、进行性脑室扩张和脑室周围脓肿,这种类型的超声发现几乎只发生在妊娠早中期感染后,脑室扩张被认为是神经预后不良的重要预后因素。脑外改变主要包括腹水以及肝和脾肿大。如果感染发生在妊娠晚期,胎儿生长受限可能是唯一的超声表现。但是胎儿视网膜脉络膜炎不能被超声检测到。如果受感染的胎儿在超声上没有显示异常,大多数情况下的胎儿预后良好,但是仍需要告知残余风险,尤其是眼部病变。当超声检查结果不显著或不清楚时,建议进行额外的胎儿磁共振成像。

(图片来自摄图网)

04 预防母胎传播和治疗


5.1 螺旋霉素


AGG声明7: 螺旋霉素没有致畸性,可以在妊娠的前三个月使用。

螺旋霉素可在胎盘中积累,但是经胎盘转移率很低。罕见的禁忌症包括红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症(急性溶血的危险)和长QT综合征。


5.2 乙胺嘧啶、磺胺嘧啶和亚叶酸


AGG推荐(7) 乙胺嘧啶和磺胺嘧啶具有致畸性,在妊娠前三个月不得使用。

AGG推荐(8) 应在乙胺嘧啶治疗期间和治疗后两周内进行每周血细胞计数,以排除骨髓抑制。

AGG推荐(9) 在乙胺嘧啶和磺胺嘧啶治疗期间,确保足够的液体摄入量(> 2升/天或至少1.2升尿/天)是很重要的,因为这可以减少结晶尿的风险。

AGG推荐(10) 在乙胺嘧啶和磺胺嘧啶治疗期间,必须停止补充叶酸,代之以亚叶酸,以防止血液毒性。

在乙胺嘧啶和磺胺嘧啶治疗期间必须服用亚叶酸,以降低骨髓抑制(贫血、白细胞减少、血小板减少)的风险,通常在怀孕期间服用的叶酸补充剂应停止,以保持乙胺嘧啶和磺胺嘧啶对寄生虫的选择性。


5.3 克林霉素

数据表明,克林霉素+乙胺嘧啶+亚叶酸联合治疗的耐受性优于磺胺嘧啶+乙胺嘧啶+亚叶酸联合治疗,在急性治疗弓形虫病脑炎方面同样有效,但在维持治疗期间复发更为常见。


5.4 磺胺甲基异恶唑

由于病例数少以及研究的回顾性设计不足以对妊娠期使用磺胺甲基异恶唑提出一般性建议。


5.5 治疗方案


5.5.1 预防用药


AGG推荐(11) 对于没有胎儿感染迹象的妊娠期母体急性弓形虫感染病例,应尽快开始以下治疗方案,

作为预防传播的药物: 妊娠14 + 6周前:螺旋霉素(3.0 g /d) ,从妊娠第15 + 0周起(至少4周): 乙胺嘧啶(第1天50mg,第2天25mg),磺胺嘧啶(50mg/kg/ bw /d, < 80 kg/bw时 3 g/d; ≥80 kg/bw时4g /d),亚叶酸(10-15mg/d,停止叶酸补充剂)

由于缺乏前瞻性随机研究的证据,国际文献中关于在没有胎儿感染迹象(超声异常或羊膜穿刺术阳性)的情况下,乙胺嘧啶和磺胺嘧啶预防传播的持续时间的建议也有很大差异。奥地利及IUSOG建议预防用药直至妊娠结束。在德国,RKI建议使用乙胺嘧啶和磺胺嘧啶进行至少4周的预防性治疗(无论是否进行了羊膜腔穿刺术)。 


5.5.2 对疑似或确诊胎儿感染的治疗


AGG推荐(12) 如果强烈怀疑或确认胎儿感染,应继续使用乙胺嘧啶、 磺胺嘧啶和亚叶酸联合治疗,直至分娩。

如果超声检查提示胎儿可能感染弓形虫,或羊水中确认了病原体,则应继续使用乙胺嘧啶、磺胺嘧啶和亚叶酸治疗,直至分娩。


5.5.3 替代治疗方案


AGG推荐(13) 如果无法获得或无法耐受磺胺嘧啶,则可使用以下替代治疗方案进行传播预防和治疗。

从妊娠15 + 0 周: 螺旋霉素(3.0 g /day) + 磺胺甲基异恶唑(2 ×960 mg/d)+ 亚叶酸(10-15mg/d,必须停止补充叶酸) 或磺胺甲基异恶唑(2 ×960mg/d)+ 亚叶酸(10-15mg/d,必须停止补充叶酸) 或乙胺嘧啶(50mg/d)+ 克林霉素(3 ×600mg/d)+ 亚叶酸(10-15mg/d,必须停止补充叶酸)。

关于这三种治疗方案在妊娠期间的疗效的数据非常有限和不足。因此,这些联合治疗方案不应作为首选方案,而应仅在没有磺胺嘧啶的情况下以及在告知患者不同的治疗方法后使用。


5.6 开始药物治疗的最佳时间


AGG推荐(14) 一旦确定妊娠期弓形虫感染,应立即开始治疗。

一旦发现妊娠期急性弓形虫感染,尽早地治疗可见降低母胎传播率及胎儿感染的风险。


5.7 药物治疗水平


AGG声明8:血清中磺胺嘧啶和乙胺嘧啶的血药浓度差异很大。在开始药物治疗两周后进行血清学检查可能是有用的。

由于缺乏相关研究,目前尚不清楚孕妇应以何种血药浓度为目标。据报道,非妊娠患者接受磺胺嘧啶和乙胺嘧啶联合治疗,磺胺嘧啶的治疗水平为50-150mg /l,乙胺嘧啶为700-1300µg/l。据推测,胎儿血液中的乙胺嘧啶水平可能是母体血液中的1⁄3。

06 预防


AGG推荐(15) 对于血清学阴性孕妇必须告知其卫生措施以避免弓形虫感染。


07 筛查


AGG推荐(16) 无免疫力的孕妇必须被告知感染弓形虫的风险,并可选择接受弓形虫病筛查。

AGG建议(17) 对孕期希望进行弓形虫筛查孕妇,建议尽早筛查,对于血清学阴性孕妇应每4-8周随访一次。


08 分娩和母乳喂养


AGG推荐(18) 妊娠期弓形虫感染的分娩方式应根据一般产科标准。


AGG声明9:在人类中尚未发现弓形虫可以经过母乳传播。


09 分娩后新生儿的治疗


乙胺嘧啶、磺胺嘧啶和亚叶酸联合治疗是感染新生儿的首选治疗方案。治疗的持续时间取决于新生儿的症状(通常为3-12个月)。


表1

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参考文献 略

来源:今日围产

作者:刘芳,蒋燕,漆洪波

单位:重庆市妇幼保健院(重庆医科大学附属妇女儿童医院)