中华医学会
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【摘要】
目的 探讨妊娠期机械心脏瓣膜患者血栓形成的原因、抗凝治疗方案的选择及母婴结局。
方法 根据北京大学深圳医院收治的1例及国内外文献报道的23例妊娠合并机械心脏瓣膜血栓形成患者(共24例)的临床资料，对预防妊娠期机械心脏瓣膜血栓形成的抗凝治疗方案及母婴结局进行回顾性分析。
结果 本例患者32岁，因"停经15＋5周，要求终止妊娠"于2023年6月27日收入北京大学深圳医院妇产科。患者4年前因"风湿性心脏病"行"二尖瓣置换术＋三尖瓣成形术"，术后长期口服华法林抗凝，妊娠后于孕早期在外院改用肝素抗凝。孕10周无明显诱因出现胸闷、心慌，伴气促，活动及平卧时症状明显，影像学检查提示二尖瓣瓣环内血栓及血管翳形成，遂行二尖瓣机械瓣再次置换术。术后多次因"先兆流产"口服保胎药物治疗，孕15＋5周患者及其家属要求终止妊娠，孕16＋4周行药物引产和清宫术。检索2009-2023年文献报道的23例妊娠合并机械心脏瓣膜血栓形成病例并结合本病例资料显示，23例患者曾在血栓形成前更换抗凝药物，其中16例在孕早期由华法林改用其他种类肝素。此外，孕早期擅自停用华法林、不规律使用华法林、孕前即更换抗凝药物的各1例。1例孕产妇死亡，6例早产，6例流产，1例胎儿华法林综合征。
结论 妊娠期如何更换抗凝药物是预防心脏机械瓣膜血栓形成的关键，需要根据指南和患者实际情况决定是否更换抗凝药物，由有经验的医生完成不同抗凝药物之间的衔接。
【关键词】机械心脏瓣膜血栓 ; 妊娠 ; 抗凝 ; 华法林
本文引用：李晴, 丁玉珍, 樊尚荣. 妊娠合并机械心脏瓣膜患者血栓形成抗凝治疗的研究[J/OL]. 中华产科急救电子杂志,2024,13(1):41-48.
近年来，随着心血管外科技术的发展，行人工机械心脏瓣膜置换术的患者日益增多，妊娠合并心脏病患者亦随之增多。人工机械心脏瓣膜血栓形成是瓣膜置换术后一种严重并发症，发病率为0.1%～5.7%[1]。妊娠期女性血液处于高凝状态，这使得这一并发症发病风险增加至10%[2]。本研究报道1例妊娠合并机械心脏瓣膜血栓形成病例，并结合国内外文献探讨妊娠期机械心脏瓣膜血栓形成的原因、抗凝治疗方案的选择以及母婴结局。
资料与方法
一、资料来源
本研究资料为2023年6月北京大学深圳医院收治的1例妊娠合并心脏瓣膜血栓患者及在中国知网、维普、PubMed数据库以"血栓"、"心脏瓣膜病"、"妊娠"、"抗凝"、"人工心脏瓣膜"为关键词检索的23例妊娠合并机械心脏瓣膜患者的临床资料，详细记录患者的一般情况、诊治经过及母胎结局。
二、方法
回顾分析本例及文献报道的23例(共24例)患者的一般情况、抗凝治疗方案及母儿结局等情况。
一、本例患者资料
患者32岁，孕5产1，以"停经15＋5周，要求终止妊娠"于2023年6月27日收入我院妇产科。
1．病史：
患者于2018年12月因"风湿性心脏病"在我院心血管外科行"二尖瓣置换术＋三尖瓣成形术"，术后长期口服华法林钠抗凝治疗(3.75 mg，1次/d)，凝血酶原时间(prothrombin time，PT)国际标准化比值(international normalized ratio, INR)波动在1.37～2.79之间。
患者末次月经2023年3月9日，孕期定期产检，无异常。妊娠后于孕早期在外院改用肝素(具体不详)抗凝。孕10周无明显诱因出现胸闷、心慌，伴气促，活动及平卧时症状明显。
5月17日查白细胞计数9.24×109/L，中性粒细胞百分率85.5%，血小板计数206×109/L，血红蛋白105 g/L。凝血四项示：PT 13.40 s, INR 1.04，PT活动度94%，活化部分凝血激酶时间32.80 s，纤维蛋白原3.90 g/L，D-二聚体6.14 mg/L，氨基末端-B型利钠肽前体(N-terminal pro-brain natriuretic peptide, NT-pro BNP)1474.0 pg/ml，心电图示窦性心动过速。心脏彩色多普勒超声(彩超)示：人工瓣膜启闭及活动幅度正常，余心瓣膜启闭良好；二尖瓣位机械瓣膜置换术后，二尖瓣位机械瓣膜流速明显加快；三尖瓣少量反流，估测肺动脉收缩压约70 mmHg。
5月18日在全麻、体外循环下行"再次二尖瓣置换术＋心包剥脱术＋心脏临时起搏导线置入术"。术后病理诊断："血栓及血管翳"血栓。术后虽多次出现先兆流产，但患者要求继续妊娠，口服保胎药治疗。规律口服华法林钠片3.75 mg，每晚1次，INR 1.42。孕15周时由于担心手术麻醉和药物等可能造成胎儿发育异常，患者及家属要求终止妊娠。
2．入院查体：
6月27日入院查体温36.7 ℃，脉搏66次/min，呼吸20次/min，血压93/62 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)。肺听诊(－)，二尖瓣瓣区可闻及机械瓣启闭音。全身体格检查无特殊。身高150 cm，体重指数22.2 kg/m2。专科检查：外阴阴道未见明显异常，阴道分泌物无异味，宫颈正常大小，光滑，无举痛，子宫增大如孕4月余，无压痛。血常规、肝肾功能、心肌酶三项、心梗四项未见明显异常；NT-pro BNP 1909.0 pg/ml，PT 19.0 s, INR 1.42，纤维蛋白原4.86 g/L，D-二聚体0.52 mg/L；心电图示(1)窦性心律；(2)不完全性房室传导阻滞；(3)不除外加速的房性自主心律；(4)异常Q波伴ST-T改变。
6月28日心脏彩超示二尖瓣机械瓣置换术后，未见明显反流及瓣周漏；左房增大；三尖瓣少量反流；肺动脉内径稍宽，间接估测肺动脉收缩压31 mmHg；心室收缩功能正常。胎儿彩超提示单活胎，中孕，约孕16＋6周大小。
请多学科会诊评估手术风险，协助诊疗。心内科建议继续利尿、强心治疗，动态监测肌钙蛋白及心电图；心外科建议术前3 d停用华法林改那屈肝素钙皮下注射4100 IU(1次/12 h)；麻醉科建议配合分娩镇痛，减轻引产过程的心脏负担。于孕16＋3周予羊膜腔注射乳酸依沙吖啶引产术，注入乳酸依沙吖啶100 mg，予口服米非司酮50 mg(1次/12 h)促排胎，2023年7月5日排出一死胎，外观未见明显畸形。术后除妇科常规治疗外，予低分子肝素及华法林抗凝治疗。
二、本例患者及23例文献检索患者资料分析
1．一般资料：
24例患者年龄18～44岁，平均年龄30岁，血栓发生孕周4～37周，平均孕周17.4周。
2．抗凝药物更换情况和治疗措施：
24例患者中，心脏瓣膜血栓形成前抗凝剂由维生素K拮抗剂更换为各种肝素23例(95.8%)，其中孕早期更换抗凝剂的16例(66.7%)，孕早期擅自停用华法林的1例，不规范使用华法林的1例，孕前即更换抗凝药物的1例。对机械心脏瓣膜血栓的处理中，行瓣膜置换术14例(58.3%)，溶栓治疗7例(29.2%)。见表1。
注：t-PA：(tissue-type plasminogen activator)组织型纤溶酶原激活剂；rt-PA：(recombinant tissue-type plasminogen activator)重组织型纤溶酶原激活剂；UFH：(unfractionated heparin)普通肝素；LMWH：(low molecular weight heparin)低分子肝素；HIT：(heparin-induced thrombocytopenia)肝素诱导的血小板减少症；INR：(international normalized ratio)国际标准化比值
3．母亲与胎儿结局：
24例患者中孕产妇死亡1例，早产6例，流产6例，剖宫产8例，胎儿华法林综合征1例。见表1。
讨论
一、血栓形成的原因
心脏机械瓣膜置换术后，血栓形成的危险因素主要有机械瓣膜置换部位、所用机械瓣膜类型、心脏自身因素(如房颤、心功能状态、心脏大小)、既往血栓栓塞病史等[21]。妊娠期间，人体各系统生理功能会发生非常复杂的改变，包括凝血及纤维蛋白溶解系统的变化。凝血因子Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ增加，抗凝血因子Ⅲ下降，纤维蛋白原水平升至非孕期的2倍，以及获得性蛋白C抵抗、蛋白S水平降低、纤维蛋白溶解水平的降低[22]，这些变化是导致妊娠期血液高凝状态的重要因素，也使得妊娠期更容易形成血栓。人工瓣膜血栓形成是非妊娠患者的罕见并发症，估计发病率为0.1%～5.7%[1]，然而孕妇这一疾病的发病风险高达10%[2]。
近年来，随着心血管外科技术不断发展，更多患有心脏瓣膜疾病的女性患者被及时、妥善地救治并存活至生育年龄，生育也成为她们要面对的问题。尽管人工机械心脏瓣膜相比生物瓣膜更耐用，但术后需进行终生的抗凝治疗。
二、妊娠合并机械心脏瓣膜的母胎风险
本研究的24例患者当中，有23例曾在妊娠期间更换抗凝药物，其中有20例是在孕早期完成抗凝药物的更换，另外还有1例不规范使用华法林、1例妊娠期擅自停用华法林、1例孕前更换抗凝药物。
通过对本病例及检索的23例患者妊娠期间的抗凝治疗和不良母胎结局的分析，本研究6例早产儿、6例流产、1例出现胎儿华法林综合征(该例患者于孕23周因脑卒中改用华法林5～6 mg/d)以及1例孕妇的死亡，其妊娠期抗凝治疗过程中均为孕早期更换抗凝药物。这说明在需要更换抗凝药物的情况下，做好合理的桥接治疗是预防瓣膜血栓的关键。
一项荟萃分析结果显示，10项研究报告了整个妊娠期使用华法林(A组)治疗375例患者的妊娠结局，5项研究报告了孕早期应用肝素，之后应用华法林(B组)治疗100例患者的妊娠结局[23]。A组发生瓣膜血栓12例，合并风险为3.01%(95% CI：1.47～6.17)。在已知瓣膜血栓发生时间的7例患者中，有6例(85.7%)发生于妊娠36周后，将口服抗凝药(oral anticoagulant, OAC)转换为肝素时，12例瓣膜血栓患者中有2例死亡。B组有8例发生瓣膜血栓，合并风险为6.99% (95% CI：2.08～23.51)。B组中，2例孕妇在妊娠中期从肝素转换为OAC期间发生瓣膜血栓，4例孕妇在从OAC转换为肝素治疗后发生瓣膜血栓，有3例在妊娠早期和1例在临产前发生瓣膜血栓。因此，如何合理做好抗凝药物的更换是预防瓣膜血栓的关键。
三、妊娠期应用抗凝药物安全性
国内外学者临床研究发现，华法林的危害在过去可能被夸大了。国内仅一篇文献报道了1例鼻面部畸形且有明显神经功能障碍的胎儿华法林综合征患者[24]，而国外十年内关于此疾病的报道也不足5篇。有文献指出，妊娠早期使用华法林会导致1%～3%的胎儿华法林综合征，也是构成10%～30%流产病例的主要原因[25]。
在本研究所整理的24例患者当中，1例出现胎儿华法林综合征，占总病例数的4.2%，后期随访发现该患儿无明显神经功能障碍。
边策等[26]的综合分析中指出，服用华法林组自然流产例数仅占妊娠总例数的3.44%，远低于国外文献报道的21.43%[27]和36.67%[28]。
为避免华法林致畸作用，以往临床上通常选择在孕早期将口服华法林改为肝素或低分子肝素(low molecular weight heparin, LMWH)，但有研究表明，孕早期应用肝素以及华法林导致自然流产、新生儿死亡、胎死宫内的差异并不显著，而使用肝素的群体的瓣膜血栓栓塞、产后出血以及孕妇死亡等并发症的发病率却明显高于使用华法林的群体[29-30]。
华法林导致的胚胎病和其他华法林相关并发症的风险可能具有剂量依赖性，其中当华法林剂量≤5 mg/d，华法林胚胎病的风险是可接受的[31-32]。
而2017年的一项荟萃分析中也发现，服用华法林剂量≤5 mg/d的个体与使用LMWH治疗的个体之间的胎儿风险率(自然流产、胎儿死亡和任何先天性异常等)相似[33]。美国心脏病学会(American College of Cardiology，ACC)、美国心脏协会(American Heart Association, AHA)和欧洲心脏病学会都认为服用华法林≤5 mg/d是合理的抗凝方法[21,34]。
一项荟萃分析结果显示，产妇血栓性瓣膜事件主要发生在肝素与华法林的转换期间，从而说明抗凝药物的转换是不良事件的触发因素[32]。机械瓣膜血栓栓塞的形成会通过瓣膜的反流以及狭窄等症状引起心力衰竭，当血栓脱落还有可能导致肺栓塞、脑卒中、心肌梗死等严重并发症，也会导致非正常的妊娠终止，甚至危及母亲及胎儿的生命。殷玲等[35]报道37例人工机械瓣膜置换术后妊娠患者中，1例患者因瓣膜血栓死亡，每日口服华法林超过5 mg的孕妇仅1例。
在常用抗凝药物中，对孕妇而言安全性最高的是华法林，对胎儿而言安全性最高的是LMWH。选择用药方案时应将孕妇的安全和健康放在首位，一旦母体发生血栓栓塞将严重威胁母体生命安全，胎儿生命也随之受到威胁。对于发展中国家而言，部分地区受限于医院条件、孕妇受教育程度及经济条件等因素，注射LMWH抗凝并监控抗-Ⅹa的治疗方案有时得不到充分的执行，这势必会加大机械瓣膜血栓形成的风险，而口服小剂量华法林具有费用低、相对安全、患者依从性更好等优点。
四、妊娠期间抗凝治疗原则
使用机械瓣膜的妊娠期妇女会出现额外的围产期并发症，其中包括围产期流产、早产、剖宫产和出血的风险增加。由于产妇死亡以及围产期发生严重并发症的风险大大增加，2018年欧洲心血管指南已将患有机械心脏瓣膜的妊娠期女性归类为非常高风险人群(经修订的世界卫生组织Ⅲ类风险)，需要有经验的医生在妊娠前、妊娠期间、妊娠后对机械心脏瓣膜患者进行持续的抗凝治疗[21]。
根据2022年美国母胎医学学会指南[36]，妊娠期间抗凝治疗原则总结如下：在计划妊娠及妊娠前三个月，患者可服用≤5 mg/d华法林以维持治疗性INR目标(使用机械主动脉瓣的患者INR目标为2.5，使用机械二尖瓣的患者INR目标为3.0)；如患者此时拒绝使用华法林或华法林剂量>5 mg/d，考虑到其胎儿安全性，LMWH是首选抗凝剂，但需要详细向患者及其家属告知机械瓣膜血栓形成的风险；而如果患者正在使用华法林，并在咨询后选择改用LMWH，则从一种药物桥接过渡到另一种药物应尽早完成(理想情况下在妊娠6周之前)，避免长期的次优抗凝治疗。在妊娠的中、晚期，指南建议在孕12～36周使用华法林抗凝，特别是对于血栓形成高风险的患者，对于在咨询后妊娠中期和晚期减少华法林剂量的孕妇，指南建议使用调整剂量的LMWH (如依诺肝素)作为替代抗凝剂，监测抗Ⅹa水平以指导LMWH的用量。该指南还指出：妊娠早期减少华法林使用的患者，可用LMWH来达到足够的抗Ⅹa水平，如不能进行抗Ⅹa水平监测，妊娠早期静脉输注普通肝素(unfractionated heparin，UFH)以维持合适抗Ⅹa水平。根据华法林用量和患者监测指标，对桥接抗凝药物剂量进行调节以寻找降低血栓风险和保护胎儿健康的平衡点，这需要心血管科医生和产科医生的共同努力。妊娠期间可能存在小剂量阿司匹林治疗的心脏或非心脏适应症，如房颤、高凝状态或预防先兆子痫。ACC/AHA认为这种情况下加用低剂量阿司匹林是安全的，但应当充分考虑每个患者出血的风险，ACC/AHA建议使用机械心脏瓣膜的孕妇可口服小剂量阿司匹林(81 mg)并联合抗凝治疗。
欧洲心脏病协会指南[21]建议在有妊娠心脏小组的医疗中心管理机械心脏瓣膜患者的妊娠，并提醒我们没有理想的抗凝治疗方案，管理需要平衡母体和胎儿的风险。对于需要华法林<5 mg/d的患者，在整个妊娠期间口服抗凝剂和分娩前改用UFH是有利的。对于需要较高剂量的患者，则在妊娠早期改用LMWH并严格监测抗Ⅹa，妊娠中晚期使用OAC，并在分娩前改为UFH或LMWH。
美国心脏病协会指南[34]中指出，对于需要华法林≤5 mg/d维持治疗水平INR的孕妇，在充分讨论风险与获益后在整个妊娠期使用华法林是合理的；对于华法林>5 mg/d才能维持治疗水平INR的孕妇，在妊娠早期使用UFH或LMWH，妊娠中晚期使用华法林是合理的；对于血流动力学稳定的妊娠合并梗阻性左侧机械瓣膜血栓形成，采用慢速输注、低剂量溶栓治疗是合理的。
基于本例报告和文献复习，人工机械瓣膜置换术后妊娠患者，在充分知情告知后，整个孕期坚持合理使用华法林抗凝安全性更高。对于华法林剂量超过5 mg者，建议减到5 mg以下，可选择同时加用LMWH，并监测Ⅹa因子。对于正在使用华法林的患者，如在充分咨询后决定改用LMWH者，则应尽早在允许快速评估和剂量调整的医疗机构进行抗凝药物更换，同时需要密切监测，以避免延长抗凝效果不佳的时间。在抗凝药物更换过渡期，在使用华法林的同时静脉输注UFH和皮下注射LMWH等其他抗凝剂至达到目标INR。
综上所述，妊娠期如何更换抗凝药物是预防心脏机械瓣膜血栓形成的关键，需要根据指南和患者实际情况决定是否更换抗凝药物，由有经验的医生完成不同抗凝药物之间的衔接。
