牛奶蛋白过敏（cow's milk protein allergy，CMPA）是牛奶蛋白进入体内由免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）、非IgE或二者混合介导产生的免疫相关的不良反应 ^［ 1 ］ ，婴幼儿和学龄前儿童较为多见 ^［ 2 ］ 。CMPA在全世界的发病率约为2.0%～3.0% ^［ 3 ］ 。儿童CMPA的发病率在不断升高，欧洲儿童CMPA的发病率约为0.54% ^［ 4 ］ ，美国儿童CMPA的发病率约为5.1% ^［ 5 ］ 。我国儿童CMPA的发病率约为2.69% ^［ 6 ］ ，其中学龄前儿童约为0.6%～3.0% ^［ 7 ］ 。目前尚缺乏新生儿CMPA发病率的流行病学统计数据 ^［ 8 ］ 。

新生儿期CMPA多由非IgE介导，其发病因素较为复杂，往往由多因素参与。研究表明遗传因素、环境因素、免疫因素、肠道黏膜屏障、宫内致敏、饮食因素、分娩方式及胎龄等因素均可能与新生儿CMPA的发生存在一定关系 ^［ 9 ］ 。为了更准确地预防和治疗，本文对于新生儿CMPA发病的相关因素进行综述，以便于临床医生及时准确地把握疾病的发展方向。

新生儿CMPA的发病率在逐年上升。研究认为遗传、基因、环境或基因与环境的共同作用与CMPA的发生存在着一定的关系，但环境因素是否与遗传因素相互作用尚不明确 ^［ 10 ］ 。

研究表明，家族遗传史是食物过敏的一个重要因素，在具有遗传易感性的婴儿个体中，CMPA的发病率明显增高。如果父母双方均存在过敏史，新生儿CMPA的发病率高达60%～90%；父母双方均无过敏史，新生儿CMPA的发病率仅为5%～20%；如果双亲任何一方既往或现患过敏性疾病，婴儿则有30%～50%发生CMPA的可能 ^［ 11 ］ 。王晓阳等 ^［ 2 ］ 报道的106例CMPA患儿中85例母亲存在过敏现象，78例父亲有过敏性疾病，44例二级亲属有过敏症状。法国一项多中心横断面研究指出：一级亲属有特应性体质的新生儿更容易患CMPA ^［ 12 ］ 。

环境因素与过敏的发生存在关联。越来越多的研究表明食物过敏的发生与生活环境密切相关 ^［ 13 ］ 。母亲吸烟会干扰子宫内胎儿的生长发育，导致胎儿甲基化水平降低，影响遗传易感性，致使婴儿过敏风险增加。研究表明婴儿过早且过多地暴露在烟草烟雾的外部环境中易发生CMPA，其原因可能与香烟中的有害物质会增加婴儿体内的黏附分子，进而导致IgE水平的增高有关 ^［ 14 ］ 。此外，研究表明生活方式的改变也会影响肠道微生态的变化，导致肠道微生态失衡，进而导致自身免疫调控紊乱 ^［ 15 ］ 。

新生儿出生后一周是从胎儿向婴儿、由宫内向宫外环境过渡的关键时期，由于新生儿免疫功能和胃肠道屏障尚未发育成熟，对外源性食物消化能力有限，随着日龄增加，喂养量逐渐增多，易发生CMPA ^［ 16 ］ 。新生儿CMPA发病的时间越早，遗传因素和母亲生活环境的影响越大，但其具体影响概率还需要进一步研究 ^［ 10 ］ 。

CMPA发病的免疫学机制多由IgE、非IgE或二者混合介导所致 ^［ 17 ］ 。在新生儿期主要由非IgE介导和（或）混合介导，IgE介导较少见 ^［ 18 ］ 。

IgE介导的CMPA是抗体被激活后牛奶蛋白引起的异常免疫反应 ^［ 19 ］ 。由于识别过敏原的重要免疫成分异常，造成食物抗原被识别为过敏原而产生不良反应，即在易过敏体质的新生儿中，牛奶蛋白被识别为过敏原，经树突状细胞捕获并与之结合进行抗原提呈，在T细胞和B细胞的共同作用下产生特异性IgE抗体，后者与肥大细胞和嗜碱性粒细胞上的高亲和力受体结合，发生交联反应，导致肥大细胞脱颗粒以及释放组胺等介质 ^［ 20 ］ ，迅速产生过敏症状，也称“速发超敏”反应。新生儿接触牛奶蛋白后，免疫系统产生特异性IgE抗体，此抗体在血清中聚积，使机体处于致敏状态，一旦再次接触牛奶蛋白等过敏原，就会导致机体过敏。因此，IgE介导的牛奶蛋白过敏起病快且迅速，容易较早地识别致敏原 ^［ 21 ］ 。

非IgE介导的CMPA通常是指除IgE介导的速发超敏反应之外的其他原因导致的牛奶蛋白过敏现象。目前对于非IgE介导的CMPA机制尚不明确，认为其发生多与细胞免疫有关，因此又称细胞介导。非IgE介导的CMPA免疫发病机制中有多种细胞参与，例如抗原特异性T细胞、调节性T（regulatory T，Treg）细胞、由不同T细胞亚群分泌的细胞因子、B细胞、抗原提呈细胞、肥大细胞等，共同协调参与了CMPA表型表达，各种细胞因子之间相互作用，影响了胃肠道黏膜平滑肌的运动及功能 ^［ 22 ］ ；T细胞亚群在CMPA中发挥着至关重要的作用。儿童胃肠道黏膜的免疫耐受多与Treg细胞的增加有关。抗原经树突状细胞提呈给T细胞，促使T细胞分化为Treg细胞 ^［ 23 ］ 。Treg细胞通过胞间接触和分泌白介素直接抑制肥大细胞脱颗粒，当Treg细胞在体内耗尽或失活时导致过敏反应增强 ^［ 24 ］ 。因此，CMPA患儿多有胃肠道表现，如食物蛋白诱导的过敏性直肠结肠炎、食物蛋白诱导性肠病、食物蛋白诱导的小肠结肠炎综合征、嗜酸细胞性食管炎、非嗜酸细胞胃肠病，且多表现为延迟或慢性发作 ^［ 25 ］ 。

IgE、非IgE二者混合介导型，是由IgE和免疫细胞共同参与介导的CMPA ^［ 19 ］ 。该类型患儿多表现为特应性皮炎（湿疹）及过敏性嗜酸性粒细胞胃肠道疾病，免疫机制较为复杂，是多种免疫途径相互作用的结果。

肠道黏膜屏障由机械屏障、化学屏障和生物屏障构成。

机械屏障由肠道上皮细胞（intestinal epithelial cell，IEC）和包含肠相关淋巴组织（gut-associated lymphoid tissue，GALT）等重要组成部分在内的黏膜下层组织组成，其表达的固有免疫应答模式识别受体在维持肠道内环境稳态中发挥着至关重要的作用。IEC分泌相关肠道活性物质，如黏液蛋白、分泌型免疫球蛋白A（secretory IgA，sIgA）、抗菌肽（antimicrobial peptide，AMP）等，有利于降低肠道内炎症反应的发生；GALT包括孤立淋巴滤泡、固有层以及肠系膜淋巴结等，位于肠道黏膜内，肠道中丰富的神经组织、分泌细胞和黏膜免疫细胞产生的血管活性肠肽有助于诱导树突细胞对管腔抗原的免疫应答。细胞间紧密连接的程度也与过敏反应相关，牛奶蛋白作为外源性蛋白质诱发CMPA，肠道黏膜细胞排列稀疏，食物蛋白易透过细胞间隙进入血液循环从而诱发过敏反应 ^［ 11 ］ 。

化学屏障多指一些胃酶和细胞分泌液等化学物质。胃肠道内的酸碱程度对CMPA有一定影响，牛奶蛋白经胃肠道分解为小分子蛋白和多肽类物质，酸度过高或过低都会影响对食物蛋白的消化吸收，当食物蛋白未能被充分消化吸收时，残留的蛋白分子就会与IgE形成完整的结合位点，并与嗜碱性粒细胞和肥大细胞表面相应的IgE受体结合，从而诱发CMPA ^［ 11 ］ 。研究认为黏液作为外来抗原的屏障在CMPA的发病机制中起着重要作用，肠黏膜表面覆盖着一层黏液蛋白，主要是由IEC分泌，肠道发生炎症反应时黏液蛋白分泌减少，免疫屏障被破坏 ^［ 15 ］ ，食物蛋白到达肠道不易被蛋白酶和胃酸消化，易发生过敏反应。新生儿的免疫系统和消化酶体系发育不完善，不能分泌足量黏液蛋白，化学屏障功能不完善，易引起免疫应答反应，导致CMPA的发生。

生物屏障是指定植于人体肠道中的微生物群落。一般情况下，这些肠道菌群处于动态平衡状态，能够促进营养的正常吸收、抗菌、参与机体生理代谢、提高人体免疫功能 ^［ 15 ］ ，稳定肠道微生态，维持机体的良好状态 ^［ 26 ］ ；当肠道菌群受到外界环境或药物等各种因素的影响时，肠道微生物稳态被破坏，黏膜屏障功能受损 ^［ 27 ］ ，生物拮抗机制失衡，导致免疫功能紊乱，发生变态反应。因此，以肠道菌群为主要组成部分的生物屏障在CMPA中发挥着至关重要的作用 ^［ 28 ］ 。

肠道黏膜屏障的任何一部分发生破坏，都会增加CMPA发生的风险 ^［ 28 ］ 。新生儿由于其自身的特殊性，机体的免疫机制未完全建立，消化功能未发育成熟，肠道黏膜屏障功能不完整，致敏原易穿过黏膜细胞进入血液产生过敏反应。

研究表明，新生儿早期CMPA的发生可能与宫内致敏有关，即母亲血清中的特异性免疫球蛋白通过胎盘传递到胎儿体内，母亲体内的Th1/Th2平衡逐渐向Th2转换，会影响胎儿体内IgE的水平，易感性的垂直传播会使婴儿体内的Th1/Th2平衡失调，导致婴儿出生后更早地发生蛋白过敏 ^［ 29 ］ 。文献报道宫内致敏约开始于妊娠第10周，此时胸腺开始发育，脐血单核细胞对多种外来抗原产生特异性T细胞增殖现象，一些新生儿的脐带血中可检出针对牛奶蛋白的特异性IgE抗体 ^［ 30 ］ ，由此可见胎儿在子宫内就可以发生过敏。Aktaş等 ^［ 31 ］ 报道了新生儿发生便血的病例，考虑是由于CMPA所致，推测胎儿期已发生过敏。胎儿宫内致敏主要是通过母亲在妊娠期的饮食产生相关抗原通过胎盘传递到胎儿体内，其次是胎儿通过皮肤、羊水接触或垂直传播等方式发生，与遗传、环境、母亲饮食都有较高的相关性。

母乳喂养可以预防婴儿CMPA的发生，可能是因为母乳中含有生物活性物质、生长因子和具有保护性的母源抗体等，有利于肠道微生物群中双歧杆菌定植于肠道以减少过敏性疾病的发生 ^［ 32 ］ 。母亲的饮食与新生儿CMPA有着密切的联系 ^［ 33 ］ ，母亲在饮食中适量补充维生素、益生菌或长链多不饱和脂肪酸可减少婴幼儿过敏的发生 ^［ 34 ］ 。牛奶中的蛋白质成分通过母乳传递给婴儿，可诱发CMPA，因此母亲应回避高风险饮食以预防CMPA发生。

由于婴儿早期胃肠道和免疫系统未发育完全，具有过敏体质的新生儿直接饮用普通牛奶蛋白配方乳后，接触食物抗原较早，会对配方乳中的大分子牛奶蛋白如酪蛋白、β-乳球蛋白（β-lactoglobulin，β-LG）和α-乳白蛋白产生变态反应，不当的食源性蛋白质暴露会增加CMPA的发病率 ^［ 35 ］ 。牛乳中β-LG不易被胃蛋白酶消化水解，容易通过胃肠道屏障进入血液循环导致过敏的发生。

以牛奶蛋白为基础的水解物，通过酶的水解作用对蛋白结构进行化学修饰从而减少抗原活性物质的量 ^［ 36 ］ 。根据其加工水平，水解蛋白配方乳被分为部分水解、深度水解和游离氨基酸配方乳，由于部分或深度水解配方乳中仍存在小分子蛋白质或者短肽，具有一定的过敏风险，因此对CMPA的婴儿多建议使用游离氨基酸配方乳。最新研究中提出“烘焙牛奶阶梯疗法”对婴儿CMPA的治疗优于完全回避牛奶的饮食疗法 ^［ 7 ］ 。

维生素C对各种过敏性和免疫性疾病都有预防作用 ^［ 37 ］ ，口服维生素C可以预防食物过敏的发生。维生素C通过抑制脱颗粒、调节Th1/Th2细胞极化平衡发挥抗过敏作用。此外，维生素C通过抑制核因子-κB的活性，降低炎症介质水平，并减少细胞内黏附分子的表达，防止免疫细胞进入微循环，从而减少食物过敏 ^［ 37 ］ 。维生素C的抗氧化和清除自由基的作用也减少了过敏反应的发生 ^［ 38 ］ 。对于母亲日常饮食中服用维生素C、孕期和哺乳期服用维生素 C以及予新生儿补充维生素C对CMPA的确切影响还需进一步研究。

维生素D水平会影响食物过敏的发生，孕期和出生时维生素D水平是过敏发生的危险因素之一 ^［ 32 ］ 。维生素D具有调节免疫、抑制过敏反应的作用。维生素D与IgE介导的过敏反应呈负相关，然而，新生儿期的CMPA多是由非IgE介导的，因此其临床影响程度有限。

研究表明我国CMPA患儿的发病率与性别和胎龄没有确切关系，但与患儿的分娩方式有显著相关性 ^［ 19 ］ 。剖宫产的婴儿患CMPA的风险较正常阴道分娩的婴儿高，可能是经阴道分娩的婴儿分娩时接触了母亲阴道内的菌群，有利于肠道内有益菌的定植，从而减少了过敏性疾病发生的风险 ^［ 16 ］ 。

也有研究表明CMPA的患病率与胎龄之间存在一定关系：与早产儿相比，足月儿患CMPA的风险更大，其原因可能是早产儿出生后的喂养量较足月儿较少，过敏原的摄入量少，不足以诱发CMPA。也可能与早产儿自身免疫系统发育不完善，对过敏原不易产生免疫应答有关 ^［ 34 ］ 。

新生儿期CMPA病因复杂且临床表现没有特异性，过敏程度严重者可对其近远期均造成不良影响。因此，未来需进一步研究新生儿CMPA发病的相关因素，以指导临床应用。

参考文献（略）