摘要

目的  探讨脐血S100β蛋白及乳酸联合振幅整合脑电图(amplitude integrated electroenceph-alogram,aEEG)对小于胎龄儿（small for gestational age，SGA）早产儿脑损伤的早期预测价值。

方法  选取内蒙古自治区人民医院新生儿科自2019年1月至2021年12月收治的106例SGA早产儿为研究对象，所有患儿于出生时采集脐带血完善血清S100β蛋白及乳酸检测，同时于生后6 h、生后72 h、矫正胎龄32周及矫正胎龄37周完善aEEG监测，根据早产儿脑损伤诊断标准，将SGA早产儿分为脑损伤组(45例)和非脑损伤组(61例)，比较两组患儿脐血血清S100β蛋白、乳酸及不同时间点aEEG的差异；将脑损伤的SGA早产儿分为匀称型组(28例)和非匀称型组(15例)，比较两类患儿脐血S100β蛋白及乳酸水平差异，研究两者在不同类型SGA早产儿脑损伤中的诊断价值。

结果  SGA早产儿脑损伤组脐血S100β蛋白水平[（0.826±0.218）μg/L]和乳酸水平[（8.5±1.3）mmol/L]较非脑损伤组[(0.397±0.196)μg/L和(3.8±0.9)mmol/L]均明显增高（ t=8.316、3.281，均 P<0.05）；匀称型组脐血S100β蛋白水平[（0.924±0.205）μg/L]高于非匀称型组[（0.438±0.196）μg/L]（ t=5.734， P<0.05)，而脐血乳酸水平比较差异无统计学意义[（5.6±1.4）mmol/L比(3.9±1.2)mmol/L， t=0.932， P＞0.05]。脑损伤组与非脑损伤组aEEG异常率在生后6 h分别为100%（45/45）与22.95%（14/61）、生后72 h分别为95.56%（43/45）与16.39%（10/61）、矫正胎龄32周分别为62.22%（28/45）与6.56%（4/61）、矫正胎龄37周分别为22.22%（10/45）与3.28%（2/61），同一时间节点脑损伤组异常率均高于非脑损伤组，差异均有统计学意义( χ 2 值分别为62.292、64.913、38.074、9.257，均 P<0.05)。

结论  脐血S100β蛋白、乳酸水平及aEEG监测结果对SGA早产儿脑损伤的早期诊断均有一定的价值，三者联合可能更有助于SGA早产儿脑损伤的早期诊断和临床及时治疗。

The early prediction of umbilical cord blood S100β protein and lactate combined with amplitude integrated electroencephalogram in small for gestational age preterm infants with brain injury

Objective  To explore the early predictive value of umbilical cord blood S100β protein and lactate combined with amplitude integrated electroencephalogram（aEEG）in small for gestational age（SGA）preterm infants with brain injury.

Methods  One hundred and six cases of SGA preterm infants were enrolled in this study in Neonatology Department of Inner Mongolia People's Hospital from January 2019 to December 2021. Umbilical cord blood serum S100β protein and lactate at birth of All SGA preterm infants were tested，and aEEG was monitored at 6h and 72 h after birth，corrected gestational age of 32 weeks and 37 weeks. According to the diagnostic criteria of brain injury in preterm infants，SGA preterm infants were divided into brain injury group（45 cases）and non-brain injury group（61 cases），and compared the differences of S100β protein，lactate and the designated time aEEG between the two groups.SGA preterm infants with brain injury were further divided into symmetrical group（28 cases）and non-symmetrical group（15 cases）. The differences of umbilical cord blood S100β protein and lactate level between the two groups were compared，and the diagnostic value in different types of SGA preterm infants with brain injury was also compared.

Results  SGA preterm infants in the brain injury group had significantly higher levels of umbilical cord blood S100β protein［（0.826±0.218）μg/L vs（0.397±0.196）μg/L， t=8.316， P<0.05］and lactate［（8.5±1.3）mmol/L vs（3.8±0.9）mmol/L， t=3.281， P<0.05］than those in non-brain injury group.Symmetric SGA group had higher level of S100β protein than the asymmetric SGA group［（0.924±0.205）μg/L vs（0.438±0.196）μg/L， t=5.734， P<0.05］.But there was no statistically significant difference in lactate levels［（5.6±1.4）mmol/L vs（3.9±1.2）mmol/L， t=0.932， P>0.05］between symmetric SGA group and asymmetric SGA group. The abnormal rates of aEEG in brain injury group and non-brain injury group were respectively 100%（45/45）vs 22.95%（14/61）at 6 h after birth，95.56%（43/45）vs 16.39%（10/61）at 72 h after birth，62.22%（28/45）vs 6.56%（4/61）at 32 weeks of corrected gestational age，22.22%（10/45）vs 3.28%（2/61）at 37 weeks of corrected gestational age. The abnormal rate of brain injury group was higher than the non-brain injury group in the same nodal time，and the differences were statistically significant（ χ 2 value respectively 62.292，64.913，38.074，9.257，all P<0.05）.

Conclusion  There were significant value in umbilical cord blood S100β protein，lactate level and aEEG monitoring in the early diagnosis in preterm infants SGA with brain injury. The combination of the three might be more helpful for the early diagnosis and timely treatment of brain injury in SGA preterm infants.

近年来，随着围生医学的发展，早产儿的出生率及救治水平显著提高。早产儿中的特殊群体小于胎龄儿（small for gestational age，SGA）由于受母源性疾病、胎儿自身发育不良等多种因素的影响，各器官系统、特别是神经系统更容易受到病理因素损害而出现近期及远期并发症 ^{［ 1 ］} 。

尽管影像学检查（头颅CT、头颅B超和核磁共振）是最终确诊脑损伤的金标准，但由于早期无法完善且受限于病理改变出现后才能检测出阳性表现的特点，对早期诊断早产儿脑损伤的利用率较低 ^{［ 2 ］} 。由于早产儿脑损伤早期常缺乏特异性，加之影像学检查受限，早期血清学检测和脑电图监测对早产儿脑损伤的诊断不仅方便、临床易操作，而且具有重要评估意义 ^{［ 2 , 3 ］} 。本研究拟探讨脐血S100β蛋白和乳酸浓度水平联合振幅整合脑电图（amplitude integrated electroencephalogram，aEEG）在预测SGA早产儿早期脑损伤中的价值，为提高其脑损伤的早期诊断率提供理论依据。

本研究选取内蒙古自治区人民医院新生儿科2019年1月至2021年12月住院治疗的106例早产SGA为研究对象。入选标准：（1）胎龄28～36周 ⁺⁶；（2）出生后6h内入院；（3）出生体重低于同胎龄儿平均体重的第10百分位以下。根据2012年中国医师协会制定的《早产儿脑损伤诊断与防治专家共识》 ^{［ 4 ］} 及2015年新生儿神经病学论坛专家组制定的《早产儿脑白质损伤诊断、防治与综合管理的专家组意见》 ^{［ 5 ］} ，结合患儿生后6 h及72 h aEEG进行早期诊断；早产儿脑损伤需同时满足以下三点：（1）围生期存在可能引起脑损伤的高危因素；（2）呼吸、循环、神经系统等临床表现；（3）头颅超声异常。排除标准：（1）遗传代谢紊乱引起的脑损害；（2）低血糖脑病、胆红素脑病、宫内TORCH感染及生后中枢神经系统感染导致的早产儿脑损伤。将研究对象分为脑损伤组（45例）和非脑损伤组（61例）；将45例脑损伤的小于胎龄早产儿分为匀称型组28例和非匀称型组15例，剔除2例混合型SGA。本研究经医院医学伦理委员会审查批准（批准文号20190206L），并获得患儿监护人知情同意。

SGA指出生体重在同胎龄儿平均体重的第10百分位以下 ^{［ 6 ］}；早产儿脑损伤指由于宫内、产时和（或）出生后的各种病理因素导致早产儿不同程度的脑缺血和（或）出血性损害，可在临床上出现脑损伤的相应症状和体征，严重者可导致远期神经系统后遗症甚至死亡 ^{［ 5 ］}；匀称型SGA、非匀称型SGA的诊断标准均参考《实用新生儿学》第五版 ^{［ 6 ］} 。

（1）脐血S100β蛋白水平：所有入组患儿于生后立即采集脐带血5 ml，经3 000 r/min离心5 min分离血清，-80 ℃保存待测。严格按照S100β Rapid Test Kit试剂盒（免疫层析法）说明书检测其在脐血中的浓度。（2）脐血乳酸水平：所有入组早产儿于生后立即采集脐带血1 ml，使用血气分析仪进行乳酸检测，记录数据。（3）aEEG监测结果：由我科固定的神经亚专业组医护人员使用脑功能监护仪严格按照规范进行操作，对所有早产儿于生后6 h、生后72 h、矫正胎龄32周及矫正胎龄37周完善aEEG监测，每次监测至少4 h。采取指南中的评估标准对aEEG图形信息进行判读，根据结果分为正常组和异常组，异常组包括轻度异常、中-重度异常、重度异常 ^{［ 7 ］} 。

使用 SPSS 25.0软件进行统计，计量资料用均数±标准差（ x± s）表示，组间比较采用独立样本 t检验；计数资料采用例数和百分率（%）描述，计数资料的组间比较采用 χ²检验。使用GraphpadPrism 9.3.1绘制并计算脐血S100β蛋白、乳酸、aEEG的受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）下面积，以 P＜0.05为差异有统计学意义。

      按照入选标准共收集符合条件的SGA早产儿106例，男58例，女48例，出生胎龄（31.6±1.8）周，出生体重（1 320.6±458.3）g，脑损伤组45例，非脑损伤组61例。两组患儿入院时性别、胎龄、出生体重具有可比性，差异均无统计学意义（ χ ²=0.246， t=0.873、0.493，均 P>0.05）；脑损伤组中匀称型SGA早产儿28例，非匀称型SGA早产儿15例，混合型2例；匀称型SGA早产儿出生体重、出生身长均小于非匀称型SGA早产儿，差异均有统计学意义（ t=4.874和8.253，均P<0.05）。

脑损伤组脐血S100β蛋白水平及乳酸水平均高于非脑损伤组，两组间差异均有统计学意义（ t=8.316、3.281，均P<0.05），见 表1 。

匀称型SGA早产儿脐血S100β蛋白水平高于非匀称型SGA早产儿，差异有统计学意义（ t=5.734， P<0.05）；脐血乳酸水平与非匀称型SGA早产儿相比，差异无统计学意义（ P＞0.05），见 表2 。

两组SGA早产儿均在生后6h、生后72h、矫正胎龄32周及矫正胎龄37周四个不同时间点完善aEEG监测，结果提示不同时间点脑损伤组aEEG异常率均高于对应非脑损伤组，差异均有统计学意义（χ ²=62.292、64.913、38.074、9.257，均 P<0.05），见 表3 。

图1 显示脐血S100β蛋白、乳酸、aEEG指标评估SGA早产儿脑损伤ROC曲线。其中，三者曲线下面积分别为0.999 6、0.973 0、0.910 2，95% CI为0.998 4~1.000、0.948 2~0.997 8、0.855 3~0.965 1，均 P<0.01。三个指标对于SGA早产儿脑损伤的预测价值均较高。

随着围生医学和新生儿重症监护抢救技术的发展和完善，早产儿的存活率不断提高。而早产儿中的特殊群体，SGA儿则备受关注，SGA发病率国内外报道不一致。方芳等 ^{［ 8 ］} 报道我国SGA儿的发病率为5%~10%，而广东省2014年至2019年SGA总体患病率为12.28%，足月SGA的患病率为12.50%，远高于早产SGA的7.71% ^{［ 9 ］} 。SGA由于受母体、胎盘或胎儿等不同病理因素的影响常导致胎儿宫内生长受限而容易并发围生期脑损伤。

S100β蛋白是由星形胶质细胞表达和释放的酸性钙结合蛋白，主要集中在中枢神经系统 ^{［ 10 ］} 。S100β的分泌是对缺氧缺血、低血糖等代谢损伤的神经胶质反应的早期过程，宫内生长受限的胎儿发生脑损伤时，其母亲羊水中可检出较高水平的S100β蛋白 ^{［ 11 ］} 。由于S100β浓度增加很容易在生物体液（脑脊液、外周血、脐带血和羊水）中发现，且早产儿脐血、唾液、尿液中S100β含量均高于足月儿，与出生胎龄密切相关，随着出生胎龄的增长呈线性下降趋势，因此该因子可以用作SGA脑损伤的生物标志物 ^{［ 10 ， 12 ］} 。本研究结果显示脑损伤SGA早产儿脐血S100β蛋白较非脑损伤SGA早产儿水平明显增高，这一结论与国内外学者研究结果一致，充分说明脐血S100β蛋白可以作为SGA早产儿早期脑损伤的血清学诊断依据。

乳酸是组织缺氧时无氧酵解的代谢产物，SGA早产儿由于宫内生长受限、慢性缺氧等不良因素影响，加上其自身脑血管发育不成熟，极易发生缺氧缺血性脑损伤，进而导致血流灌注不足、乳酸堆积、代谢性酸中毒等一系列病理变化 ^{［ 13 ］} 。国外学者通过研究小于32 周的早产儿生后第一天血清乳酸浓度得出，若乳酸＞5.6 mmol/L，早产儿死亡、颅内出血及脑白质软化等神经系统不良结局的发病率增高，其判断的灵敏度和特异度也较高 ^{［ 14 ］} 。本研究结果显示脑损伤组脐血乳酸浓度高于无脑损伤组，由此可推测乳酸不仅反映机体组织血流灌注及缺氧情况，同时还可能对SGA早产儿早期脑损伤具有一定的预测价值，且早产儿出生后脐血乳酸水平增高需警惕脑损伤的发生风险，应尽早完善其他相关检查。本研究同时将脑损伤组的SGA分为匀称型与非匀称型，通过比较发现匀称型SGA脐血S100β蛋白较非匀称型SGA高，两组间差异有统计学意义，但脐血乳酸水平两组间相比较差异无统计学意义。这可能与匀称型SGA宫内生长潜能降低，脑发育同等程度受损有关，而非匀称型SGA则由于胎儿生长潜能受限，胎儿期因缺氧等应激反应发生时机体血液重新分布，但保证脑部血流优先灌注从而脑发育相对不受影响 ^{［ 6 ］} ，这一结论提示生长受限的胎儿容易发生脑细胞损伤。由此，结合本研究结果我们可以推测匀称型SGA较非匀称型SGA更容易发生脑损伤，生后脐血S100β蛋白水平的增高可提示SGA早产儿早期脑损伤的发生，且匀称型较非匀称型水平更高；而脐血乳酸水平增高在早期诊断SGA早产儿脑损伤中有指导意义，但在匀称型与非匀称型SGA中则差异不显著。

除了以上血清学指标评估SGA早产儿脑损伤外，越来越多的研究发现aEEG因为其无创、便捷等特点，在脑损伤早期诊断及预后评估方面有很高的价值 ^{［ 15 ］} 。本研究分析了SGA早产儿脑损伤组与非脑损伤组生后6 h aEEG结果，发现脑损伤组aEEG异常率高于非脑损伤组，差异具有统计学意义，由此可见aEEG评估早期脑损伤的敏感性较高。在对两组患儿后续治疗的过程中发现，脑损伤组生后72 h aEEG异常率与6h异常率有一致性；但在矫正胎龄32周、矫正胎龄37周时复查aEEG，结果显示脑损伤组aEEG的异常率均高于非脑损伤组，且随着出生后时间的延长，各组异常率也随之下降，这可能与患儿治疗效果好转，以及小胎龄早产儿早期脑发育不成熟、脑电活动缺乏睡眠周期等生理特点均有关，由此可推断生后6 h和72 h aEEG异常对早期预测早产儿脑损伤更有意义。这一结论与Magalhães等 ^{［ 3 ］} 研究的结论基本一致，即在极低出生体重的早产儿中，早期aEEG背景活动的中度至重度异常与新生儿期影像学检查显示的严重脑损伤有关，aEEG有助于确定患者是否需要进行MRI检查以帮助早期诊断脑损伤。绘制脑损伤的SGA早产儿脐血S100β蛋白、乳酸及aEEG ROC曲线下面积，可以发现三个指标对于SGA早产儿脑损伤的预测价值均较高，可用于临床SGA早产儿脑损伤的早期预测。

综上所述，脐血S100β蛋白可以作为小于胎龄早产儿脑损伤的早期评估指标，且对于匀称型SGA早产儿和非匀称型SGA早产儿脑损伤可能有所差别；脐血乳酸水平不仅可以反映患儿机体血液灌注情况，更有助于SGA早产儿早期脑损伤的诊断；aEEG异常率与SGA早产儿脑损伤有密切的关系，在脑损伤早期诊断及后续诊治过程中有很高的价值。以上三者联合可指导临床新生儿科医生及早发现SGA早产儿脑损伤，以便尽早治疗，改善预后。

参考文献（略）