妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）是妊娠期常见并发症，孕前肥胖是GDM的高危因素之一，也是全球性公共健康问题^［1］。肥胖妇女发生GDM的风险是非肥胖妇女的2倍多^［2］，肥胖合并GDM孕妇并发症发生风险更高。肥胖孕妇发生GDM的机制尚不清楚，多项随机对照试验探讨如何降低肥胖孕妇的GDM发生风险，包括饮食指导、运动、饮食运动联合以及药物等，但结论尚不一致^［3-4］。口服益生菌也不能降低超重/肥胖孕妇GDM的发生风险^［5］。而孕早期血脂对GDM的发生有一定的预测作用^［6］，“妊娠期高血糖诊治指南（2022）［第一部分］”^［7］已将高密度脂蛋白-胆固醇（high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）<1 mmol/L和/或甘油三酯（triglyceride，TG）>2.8 mmol/L列为GDM的高危因素。肥胖孕妇脂代谢在发生GDM前10周已经发生了相关变化^［8］。但目前尚不清楚哪些肥胖孕妇容易发生GDM，故本研究观察不同肥胖程度人群孕期的血脂变化，分析肥胖孕妇发生GDM的高危因素，旨在为降低肥胖孕妇GDM的发生风险提供数据，改善母儿近期及远期结局。

本研究为前瞻性队列研究。研究对象为2021年10月至2022年10月在首都医科大学附属北京妇产医院孕早期（孕6～12周）首次产前检查时入组的肥胖孕妇。

1.纳入标准：（1）孕前体重指数（body mass index，BMI）≥28 kg/m²；（2）孕前无糖尿病、高血压、严重心肺疾病、免疫系统疾病、甲状腺功能减退或多囊卵巢综合征等内分泌疾病；（3）孕早期开始定期产前检查并拟在本院分娩；（4）孕前无高脂血症；（5）单胎妊娠。

2.排除标准：（1）随访过程中孕28周前流产者；（2）产前检查过程中首次诊断糖尿病或慢性高血压者；（3）失访或临床资料不完整者。

本研究已通过本院伦理委员会审批（2020-KY-033-02）。

1.血脂及血糖检测：于孕早期（孕6～12周）、孕中期（孕24～28周）、孕晚期（孕34～37周）空腹8 h以上取静脉血5 ml，使用美国雅培CI16200全自动生化免疫分析仪及美国雅培公司生产的试剂盒检测血清总胆固醇（total cholesterol，TC）、TG、HDL-C、低密度脂蛋白-胆固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）和空腹血浆葡萄糖（fasting blood glucose，FBG）水平。孕24～28周血脂检测的同时行75 g口服葡萄糖耐量试验，参考值为空腹、服糖后1和2 h血糖分别为5.1、10.0和8.5 mmol/L，任何一项大于或等于参考值诊断为GDM^［9］。

2.临床资料获取：在入组时由产前检查医生问诊并记录一般临床资料，包括年龄、孕前体重、身高、孕次、产次等。入组后统一发放体重秤（深圳京柏医疗科技股份有限公司JPD-BFS200C蓝牙体重秤）并告知测量方法（清晨空腹排泄后，穿着轻便衣物脱鞋平静站立于体重秤踏板中央，两腿均匀负重，记录体重精确至0.1 kg）。所有肥胖孕妇入组后于孕15周建档前就诊于营养门诊1次，由营养门诊医生进行孕期体重管理及营养相关的宣教指导，之后由产前检查医生根据产科常规进行管理。孕妇于孕16、20和24周产前检查当日采用发放的体重秤自行测量体重并记录，产前检查时报告给医生。

3.孕期增重定义：孕16、20和24周体重增长定义为相应孕周体重减孕前体重。孕16～24周体重变化指孕24周体重减孕16周体重。

4.分组及分析：肥胖孕妇根据孕前BMI分为轻度肥胖（≥28～<30 kg/m²）、中度肥胖（≥30～<35 kg/m²）、重度肥胖（BMI≥35 kg/m²），比较不同肥胖程度孕妇孕早、中、晚期各项血脂指标及GDM的发生率。按照是否发生GDM分为GDM组和非GDM组，比较组间孕早期FBG和各项血脂指标的差异。分析肥胖孕妇发生GDM的高危因素并建立肥胖孕妇发生GDM的预测模型。

使用R语言（版本4.1.0）进行统计描述和统计分析。正态分布计量资料采用±s表示，2组间比较采用两独立样本t检验，3组间比较采用单因素方差分析；非正态分布计量资料采用M（P₂₅～P₇₅）表示，2组间比较采用Wilcoxon秩和检验，3组间比较采用Kruskal-Wallis秩和检验。计数资料采用频数和率描述，组间比较采用χ²检验。影响肥胖孕妇GDM发生的高危因素采用二元logistic回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。使用决策树建立预测模型分析年龄、孕前BMI、孕早期FBG、孕早期血脂指标及孕16、20和24周增重与GDM的关系。利用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线分析不同肥胖程度孕妇发生GDM的孕早期血脂管理的界值。

根据纳入标准共入组575例孕妇，排除孕期首次诊断糖尿病4例和慢性高血压5例，随访过程中流产33例，失访及临床资料缺失者46例，剩余487例肥胖孕妇纳入分析。其中202例诊断为GDM，GDM发生率为41.5%（202/487）。

不同肥胖程度孕妇年龄、孕次、产次、孕早期FBG以及孕早、中、晚期各项血脂指标差异均无统计学意义（P值均>0.05），但孕16、20、24周体重增长及孕16～24周体重变化差异均有统计学意义（P值均<0.01），不同肥胖程度孕妇GDM的发生率差异也有统计学意义（P=0.048）。见表1。

1.单因素分析：GDM组年龄、孕前BMI、孕次和孕早期FBG、TC、TG、LDL-C、TG/HDL-C及孕中期TG均高于非GDM组（P值均<0.05）；孕早期HDL-C与非GDM组差异无统计学意义（P=0.061），但孕中、晚期HDL-C水平均低于非GDM组（P值均<0.05）。见表2。

2.多因素分析：以是否发生GDM为因变量，单因素分析有统计学意义且临床认为可能是GDM高危因素的变量（年龄、孕前BMI和孕早期FBG、TC、TG、LDL-C）以及单因素分析差异无统计学意义但临床认为可能有影响的孕早期HDL-C为自变量，纳入二元logistic回归分析。结果显示孕早期FBG是肥胖孕妇发生GDM的高危因素。见表3。

通过决策树对肥胖人群发生GDM的风险进行预测，发现孕早期FBG、孕早期TG和年龄是关键节点（图1）。

1.轻度肥胖孕妇：GDM组孕早期TG和LDL-C、孕中期TG水平明显高于非GDM组，而孕早期HDL-C和孕中期TC、HDL-C、LDL-C水平明显低于非GDM组，GDM组孕早期至孕中期TC和LDL-C的变化小于非GDM组（P值均<0.05）。见表4。ROC曲线分析显示轻度肥胖孕妇孕早期TG的界值是1.5 mmol/L（曲线下面积0.626）。见表5和图2。

2.中度肥胖孕妇： GDM组孕早期TC、TG水平和孕中期TG水平均明显高于非GDM组（P值均<0.05），孕早、中期血脂变化差异均无统计学意义（P值均>0.05）。见表4。ROC曲线分析显示中度肥胖孕妇孕早期TG的界值是1.4 mmol/L（曲线下面积0.636）。见表5和图3。

3.重度肥胖孕妇：GDM组与非GDM组孕早期血脂、孕中期血脂以及孕早期至孕中期血脂变化差异均无统计学意义（P值均>0.05）。见表4。

孕前肥胖是GDM的高危因素之一，孕前肥胖孕妇容易发生糖脂代谢紊乱。本研究显示孕前肥胖孕妇GDM的发生率为41.5%，不同肥胖程度孕妇GDM的发生率不同。对不同肥胖程度孕妇的血糖血脂指标进行分析，未发现不同肥胖程度孕妇之间孕期血脂差异有统计学意义，单因素分析显示孕前肥胖孕妇GDM组孕早期FBG、TC、TG、LDL-C、TG/HDL-C及孕中期TG均高于非GDM组，多因素分析显示孕早期FBG是孕前肥胖孕妇发生GDM的高危因素。针对血脂的分析显示孕前肥胖孕妇孕早期TG的高危界值（轻、中度肥胖孕妇分别为1.5和1.4 mmol/L）低于指南中针对整体人群的标准（2.8 mmol/L）^［7］。

按照2010年国际糖尿病与妊娠研究组的GDM筛查和诊断标准，我国大陆地区GDM的发生率为14.8%^［10］。本研究发现，孕前肥胖人群GDM的发生率为41.5%，明显高于人群发病率，且不同肥胖程度孕妇GDM的发生率不同。肥胖是一种慢性低度炎症反应的状态^［11］，孕前BMI异常及孕期各项血脂指标升高是GDM的危险因素，且两者间存在交互作用，超重／肥胖且高TG水平的孕妇更容易发生GDM^［12］。本研究显示孕前肥胖孕妇GDM组孕早期的TC、TG、LDL-C水平均高于非GDM组，但多因素分析显示孕早期FBG是孕前肥胖孕妇发生GDM的高危因素，未发现孕早期TG水平与GDM的相关性。但在分层分析中显示，轻度肥胖、中度肥胖孕妇孕早期、孕中期的TG水平在GDM组是升高的，这也在一定程度上说明TG水平在轻度肥胖和中度肥胖孕妇GDM的发展中发挥一定作用。GDM的病理生理机制为胰岛素抵抗，增加免疫细胞的积累和促炎分子的产生是脂肪组织增加胰岛素抵抗和血脂异常的关键机制^［13］。TG/HDL-C是反映胰岛素抵抗的敏感指标，较低的TG/HDL-C与胰岛素抵抗降低有关^［14-15］。本研究也发现，孕早期TG/HDL-C在GDM组升高，提示孕早期TG/HDL-C可能是识别肥胖孕妇GDM风险的有效指标之一。对于肥胖孕妇来说，不仅孕早期的FBG需要重视，孕早期的TG水平也值得关注。孕前肥胖者应尽可能控制血脂达标再妊娠；若意外妊娠，孕早期应该尽早加强健康宣教。但血脂在肥胖孕妇GDM发生发展中的具体作用机制还需要进一步研究。

Meta分析显示，GDM女性的TG水平升高，且持续整个妊娠期^［16-17］。本研究发现孕前轻度肥胖和中度肥胖孕妇孕早期和孕中期的TG水平在GDM组升高，但孕晚期差异无统计学意义，重度肥胖人群GDM组与非GDM组孕早、中、晚期各项血脂指标及孕中期各项血脂指标的变化差异均无统计学意义。由此可见，TG水平在肥胖孕妇中与GDM的关系可能与普通人群存在不同。轻度肥胖人群中，GDM组孕早期至孕中期TC和LDL-C的升高幅度小于非GDM组，这不代表TC和LDL-C升高越小，发生GDM的风险越高，而可能与轻度肥胖孕妇GDM组孕早期的TC和LDL-C基线水平较高有关。孕中期TC、TG、HDL-C、LDL-C变化幅度在中度肥胖人群GDM组与非GDM组间差异无统计学意义。在不同肥胖程度孕妇中，GDM组与非GDM组孕中期的体重变化差异无统计学意义，这也提示临床，对于降低肥胖人群GDM的发生率仅从体重管理入手难以达到最理想的效果，还应该增加对肥胖人群早期血脂的关注、监测及管理，尤其对于轻度肥胖人群，可能有更大的获益空间。

过多的体重增长是肥胖孕妇发生GDM的危险因素，对于孕前BMI≥30 kg/m²的单胎妊娠孕妇，美国医学研究所建议孕期体重增加5.0～9.0 kg^［18］，除了体重增加的总量，体重增加的时机也很重要。有证据表明，孕中期以前的体重增加降至最低可能对肥胖女性有益^［19］，也有研究显示妊娠早期体重下降大于孕前体重5%的肥胖女性，孕16～20周增重速率过快会增加GDM的发生风险^［20］。本研究结果显示，不同肥胖程度孕妇在孕16、20、24周的体重增长差异有统计学意义，重度肥胖组体重增加最少，这可能与本中心对肥胖孕妇的体重管理有关。本中心要求所有肥胖孕妇于孕早期开始在门诊接受健康教育，尽管体重管理合适，但肥胖程度对GDM的发生率依然存在影响。原因可能是，肥胖程度越高，胰岛素抵抗越严重，相比孕期过量增重，孕前肥胖与母婴并发症的关联更强^［21-22］，肥胖人群在妊娠前应接受健康教育，尽量将BMI调整至正常^［23］。但孕前未干预且已受孕的情况下，孕期增重仍可以作为次要干预目标，甚至肥胖孕妇的孕期增重低于美国医学研究所推荐的标准才能获得更好的妊娠结局^［24］，但此结论还需要更多的设计良好的研究进一步证实。建议尽早对肥胖孕妇进行健康宣教及妊娠期体重管理，甚至将体重管理提前至妊娠前。

既往研究多基于整体人群分析孕前BMI对GDM发病的影响，本研究深入分析肥胖人群发生GDM的危险因素。孕前BMI是一个衡量身体肥胖以及结合其他指标预测发生代谢风险的临床指标。然而，因为孕前BMI并不能衡量身体脂肪的数量或质量，预测代谢异常的价值相对不足。因此本研究除了分析孕前BMI对GDM发病的影响外，还加入孕早期可能与GDM发生相关的因素，如孕早期FBG、孕早期血脂、年龄、孕24周前体重增长情况等因素，利用决策树对肥胖人群GDM的发生进行预测，决策树结果直观，易于解读和理解，如从图1 中可以看出，肥胖孕妇孕早期FBG≥5.1 mmol/L，年龄≥35岁时，GDM的发生率可达88%；当孕早期TG<1.5 mmol/L，FBG<4.9 mmol/L，HDL-C≥1.3 mmol/L时，GDM的发生率为15%。本研究决策树结果显示，与肥胖孕妇GDM发生相关的关键节点为年龄、孕前BMI以及孕早期FBG、TG、HDL-C，在临床工作中要关注上述指标。

降低肥胖孕妇GDM的发生风险比较困难。在一项关于肥胖孕妇生活方式远程干预的研究中，尽管对生活方式进行了干预，但组间妊娠期并发症及胎儿体重改善的发生率差异无统计学意义，但对生活方式进行干预还是明显改善了孕妇的代谢指标^［25］。随着我国生育政策的调整，高危孕妇比例增加，妊娠合并症及并发症的发生风险也增加，肥胖孕妇占10%^［26］。较高的孕前BMI可能通过脂质代谢的改变增加GDM的发生风险^［27］。“妊娠期高血糖诊治指南（2022年）［第一部分］”^［7］也指出首次产前检查需要排查糖尿病的高危因素，包括肥胖（尤其是重度肥胖）、HDL-C<1 mmol/L和/或TG>2.8 mmol/L；指南还指出孕前超重或肥胖伴FBG≥5.1 mmol/L的孕妇尽早进行健康宣教及孕期体重管理。本研究决策树结果也显示肥胖孕妇孕早期FBG 5.1 mmol/L是一个重要节点，这与指南中血糖的界值一致，决策树显示整体肥胖孕妇孕早期TG的节点值<1.5 mmol/L时，GDM的发生风险降低。因重度肥胖孕妇GDM组与非GDM组孕早期血脂水平差异无统计学意义，可能与重度肥胖孕妇例数太少有关，故未对其进行ROC曲线分析。对于轻度和中度肥胖孕妇，孕早期TG的截断值分别为1.5 mmol/L和1.4 mmol/L，这与指南指出的孕早期TG>2.8 mmol/L为GDM的高危因素不同，说明对肥胖孕妇早期血脂管理的界值较整体孕妇群体更低。袁仙仙等^［28］的研究显示，孕早期各项血脂指标与孕中、晚期各项血脂指标相关，且孕早期各项血脂指标有预测孕中晚期血脂异常的价值。所以在临床实践中，对于肥胖人群要从监测血脂、饮食和运动等生活方式方面进行，根据孕早期的各项血脂指标给予相应的指导并严格控制体重，对于血脂的管理重点在于对油脂摄入的管理，主要侧重代谢方面，所以对孕妇的宣教的侧重点更应该强调限制饱和脂肪酸及反式脂肪酸的摄入，增加蔬菜、全谷物、膳食纤维及鱼类等的摄入。也可以尝试使用远程电子设备干预对肥胖孕妇进行更精细化的饮食和运动管理，增加宣教力度，但对预防GDM的效果仍存在一定争议^［29］。对于严重高TG血症（>5.6 mmol/L）患者可考虑使用高纯度ω-3脂肪酸，严重高TG者可谨慎使用贝特类药物^［30］。

本研究的局限性在于重点研究孕早期血糖血脂及体重增加与肥胖孕妇GDM发生的关系，其实肥胖孕妇的管理应贯穿于整个妊娠期，值得强调的是肥胖孕妇管理的关口应该尽可能提前到妊娠前。

利益冲突 所有作者声明不存在利益冲突

志谢 感谢北京协和医学院基础医学研究所徐文彬博士对本研究统计学方面的指导