支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）作为早产儿的一种常见并发症，其诊断标准呈现动态演进特征。自1967年首次提出以来，该疾病的定义经历多次修订：早期诊断体系强调肺部X线影像学在严重程度评估中的核心地位，而2001年美国国家儿童健康和人类发育研究所（National Institute of Children's Health and Human Development，NICHD）提出的新标准则构建了基于出生胎龄（<32周）、纠正胎龄（postmenstrual age，PMA）后吸氧浓度及累计用氧时间的分级系统，标志着BPD评估从形态学向功能学的重要转变。尽管后续修订尝试不断，但2001年版标准仍因其临床可操作性保持着广泛适用性 ^{［ 1 ］} 。在病理生理层面，Dankhara等 ^{［ 2 ］} 系统性研究揭示，BPD的发生源于早产未成熟肺组织暴露于机械通气、高氧损伤、感染和遗传易感性等多因素交互作用的级联反应，这种多维度发病机制解释了其发病率与生存率反向发展。流行病学数据显示2010年至2019年间BPD患病率从20.8%攀升至40.7%，而传统支持性治疗对远期预后的改善效果仍存在局限 ^{［ 3 - 4 ］} 。值得注意的是，维生素D（vitamin D，Vit D）作为具有类固醇激素特性的生物活性分子，其通过调节肺泡化进程和血管重塑改善肺功能的潜在价值已在动物模型中获得验证，但临床转化研究仍处于探索阶段，系统梳理Vit D与BPD关系机制研究十分必要。

现有研究证据提示，Vit D补充对早产儿BPD具有多靶点干预潜力，其作用机制可能涉及肺的发育调控、炎症反应的负向调节、肺表面活性物质（pulmonary surfactant，PS）的正向促进、优化肺功能以及肺泡细胞凋亡抑制等病理生理环节。然而，BPD的发病机制仍未明确，亟待通过多维度研究进一步加以阐明。

Vit D经过多年的深入研究，现已被确立为肺发育过程中的重要旁分泌因子，其在胎肺成熟中发挥着不可或缺的作用。研究表明，Vit D能够有效促进早产儿肺部通气及换气功能的完善，进而推动肺部结构的成熟与发展 ^{［ 5 ］} 。胎盘作为胎儿与母体之间物质交换的主要器官，其重要性在于不仅确保了胎儿所需的各种营养物质和代谢物质的顺利交换，还能抵御外界环境对胎儿的侵害，在维持胎儿生存与生长发育方面发挥着至关重要的作用。据Cookson等 ^{［ 6 ］} 的研究，胎盘血管的发育进程得益于Vit D对内皮细胞增殖的促进作用，进而增强了血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表达水平，从而实现了血管网络的建立与拓展 ^{［ 7 ］} 。经过深入研究后发现，在胎儿肺泡上皮细胞中，VEGF的高亲和力受体呈现显著的表达特性，这表明VEGF及其受体在血管生成过程中起着重要的作用 ^{［ 8 ］} 。一些模拟BPD实验的研究结果进一步证实了Vit D在肺部发育中的重要性，其能够在肺部近端及远端气道和血管系统的发育过程中通过激活关键的促血管生成信号通路（如VEGF信号通路等）来发挥至关重要的作用 ^{［ 9 ］} 。

Vit D作为一种具有激素样效应的固醇类衍生物，和其他类固醇激素（如皮质类固醇、黄体酮、性激素等）一样，要发挥作用都需要与受体结合，活性形式的Vit D通过与Vit D受体（vitamin D receptor，VDR）上反应元件相互识别、结合后，以VDR作为媒介，对靶基因的表达进行精确调控。该受体作为位于靶细胞细胞核的调节因子，在细胞增殖和分化等生理过程中发挥着转录因子的核心作用 ^{［ 10 ］} 。研究显示，VDR在胎儿肺部的表达尤为显著 ^{［ 11 ］} 。有学者提出，高氧环境下引发的肺部损伤可能与该受体表达下调进而导致Vit D降低有关 ^{［ 9 ］} 。肺泡的发育过程正是在VDR对Vit D反应元件的作用调控下进行的 ^{［ 12 ］} 。此外，Vit D及VDR所构成的信号通路在维护肺泡上皮屏障的完整性方面也发挥着至关重要的作用，进而实现其防御功能的有效发挥 ^{［ 13 ］} 。在胎儿发育过程中，25-（OH）D ₃作为唯一能通过胎盘的Vit D活性代谢产物直接依赖于母体的跨胎盘供给，故在新生儿出生初期，其体内Vit D的水平在很大程度上依赖于母体在妊娠末期的储备情况 ^{［ 14 , 15 ］} 。这一关键过程主要发生在妊娠的最后阶段，故早产儿更容易出现Vit D储存不足的情况，因此早产儿易患BPD与Vit D缺乏可能有关 ^{［ 16 ］} 。

鉴于炎症是BPD病理生理过程中的核心机制，Vit D的抗炎作用或许为防治该疾病提供了新的思路。研究发现BPD患者体内的炎症因子（如IL-6、IL-8等）的表达水平显著上升，早期补充Vit D能有效降低这些血清炎症因子的浓度，进而预防新生儿BPD的发生 ^{［ 17 , 18 ］} 。Hu等 ^{［ 19 ］} 的动物实验亦进一步证实了这一观点，研究发现在BPD模型动物对比实验中，补充Vit D后的肺部组织中炎症因子的表达得到了明显的抑制。此外，在高氧环境下诱导的新生小鼠BPD模型中，Vit D具有显著的拮抗效应，能有效抑制Toll样受体4（toll-like receptor 4，TLR4）的激活过程，减少细胞外基质（extracellular matrix，ECM）的异常沉积现象，从而维护肺部结构的完整性与正常功能，起到保护作用 ^{［ 20 ］} 。魏真真等 ^{［ 21 ］} 研究发现，M1巨噬细胞及M2巨噬细胞分别具有炎性免疫和促进组织修复功能，Vit D在调节两种巨噬细胞之间的平衡中发挥了至关重要的作用，故证实了Vit D能在BPD中发挥双向免疫调节功能 ^{［ 22 ］} 。余紫薇等 ^{［ 23 ］} 研究发现，中性粒细胞可以利用其产生的中性粒细胞胞外陷阱（neutrophil extracellular trap，NET）来捕捉和杀死病原体，减轻炎症，但过量形成的NET易诱发炎症失衡，从而损伤正常细胞和组织。Chen等 ^{［ 24 ］} 发现小剂量的Vit D在调控NET生成及维护其功能方面发挥了重要作用，从而使胎鼠的存活率得到了提升。以上这些研究均为深入理解Vit D在BPD中的抗炎作用提供了重要的线索。

PS是一种磷脂和蛋白质的复合物，其合成和分泌主要来源于Ⅱ型肺泡上皮细胞，这种物质能够显著降低肺表面张力、维持肺部顺应性并有效抵御病原体入侵，对肺部发育有着极其重要的影响 ^{［ 25 ］} 。既往研究发现，Vit D能够有效刺激PS中磷脂成分的分泌过程 ^{［ 26 ］} 。有动物实验数据进一步证明，孕鼠体内Vit D的缺乏会显著抑制胎鼠肺泡Ⅱ型上皮细胞分化进程，进而对胎鼠的肺部发育造成不利影响 ^{［ 11 ］} 。Taylor等 ^{［ 27 ］} 进行了一项研究，给新生幼鼠通过雾化方式吸入不同剂量的Vit D，深入探讨了Vit D对肺表面活性蛋白（surfactant protein，SP）所包含的SP-B表达水平的影响，结果显示各剂量组均显著提升了SP-B的表达水平，进而促进了肺表面活性物质磷脂合成与分泌，故对肺形态发育起到了积极的推动作用。

Ganji等 ^{［ 28 ］} 的研究通过多因素回归分析，发现血清25-（OH）D ₃水平与用力肺活量（forced vital capacity，FVC）以及第1秒用力呼气容 积（forced expiratory volume in 1 second，FEV ₁）之间存在显著的直接相关性。Rafiq等 ^{［ 29 ］} 的队列研究也印证了这一观点，该研究发现血清25-（OH）D ₃与FVC和FEV ₁呈正相关关系，而与呼出气一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，FeNO）呈现负相关关系。但对这些混杂因素进行矫正后的研究却发现关联性已不再显著。此外，在一项针对出生时血清25-（OH）D ₃水平偏低的早产儿研究中发现，在纠正胎龄至预产期（40周）之后半年的随访中，BPD组患儿的呼吸频率出现明显上升趋势，与此同时，这些患儿的潮气量、吸呼比以及25%潮气呼气流速均呈现显著的下降趋势 ^{［ 30 ］} 。一项Meta分析中也回顾了有关Vit D与肺功能的关系，并指出Vit D的充足性与改善肺功能有关 ^{［ 31 ］} 。以上这些结果均强调了Vit D在肺功能中的重要作用，并揭示了进一步研究的必要性。

BPD 与细胞凋亡之间的相关性已经在既往研究中得到了证实 ^{［ 32 ］} 。在肺发育的关键阶段，Vit D对Ⅱ型肺泡上皮细胞具有积极作用，并能抑制细胞凋亡 ^{［ 33 ］} 。另一项研究揭示了丝裂原活化的细胞外信号调节激酶1/2（mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase 1/2，MEK1/2）-细胞外信号调节激酶1/2（extracellular signal-regulated kinase 1/2，ERK1/2）途径是与调控细胞凋亡的相关重要通路 ^{［ 19 ］} 。以上研究提示，Vit D参与抑制细胞凋亡过程，进而促进肺部发育过程的优化。

Vit D在早产儿中的保护作用，特别是在预防BPD方面已逐渐受到学术界的重视 ^{［ 34 ］} 。一项针对百余例早产儿的临床研究数据经过对比分析，发现患有BPD的婴儿在出生时，其血清Vit D水平普遍呈现出显著的偏低态势。并且，这些婴儿的氧气依赖时长与Vit D的含量之间存在着明显的负向关联关系 ^{［ 5 ］} 。在国外的一项研究中，早产儿Vit D的缺乏率达79.8%，严重缺乏率可达44.1%，提示早产儿Vit D缺乏（vitamin D deficiency，VDD）是普遍存在的问题 ^{［ 35 ］} 。Yu等 ^{［ 36 ］} 研究发现，VDD是极低和超低出生体重早产儿罹患BPD的独立危险因素。Aristizabal等 ^{［ 37 ］} 的研究则揭示了Vit D的积极作用，即其通过优化肺部功能来有效缓解BPD的临床症状，进而提升早产儿的存活率。对于早产儿而言，在生后48 h内按800 IU/d给予Vit D口服，连续补充28 d后能够提升动脉血氧分压，同时显著降低动脉血二氧化碳分压，从而优化其气体交换能力，并大幅减少机械通气和用氧所需时间 ^{［ 18 ］} 。一项动物实验研究发现，在妊娠期间接受过Vit D补充的孕鼠，新生小鼠出生后体内的单核细胞/巨噬细胞及转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）途径活化均较对照组减少，同时在肺损伤方面也表现出较少的ECM重塑，这一现象支持了Vit D的补充可以减轻新生儿肺损伤，改善随后的肺发育重塑来影响肺健康，从而预防和减少新生儿BPD的发病率 ^{［ 38 ］ 。}