肝细胞核因子1β（hepatocyte nuclear factor 1β， HNF1B），又称转录因子2（transcription factor 2， TCF2），是含有同源结构域的转录因子超家族成员，由位于染色体17q12区域的HNF1B基因编码。该基因在胚胎期具有调节肾脏、胰腺、肝脏、泌尿生殖道、大脑及甲状旁腺等多器官特化上皮发育的功能^［1］。HNF1B基因变异相关疾病在1997年被首次报道，在青少年起病的成人型糖尿病（maturity-onset diabetes of the young，MODY）日本家系中被发现，后于2001年被命名为肾囊肿-糖尿病综合征（renal cysts and diabetes syndrome，RCAD），主要累及肾脏和胰腺，部分患者还有神经精神、面部、颅脑及生殖系统异常等表现^［2］。临床上HNF1B基因变异类型多为整个基因缺失，近年来多个研究证实该变异类型发生在17q12微缺失的背景下，目前认为只要检出HNF1B全基因缺失即可确诊17q12微缺失^［3-5］，缺失片段大小一般为1.06~2.46 Mb^［6］。近年来，因产前超声异常或扩展性无创产前检测结果异常等原因行介入性产前诊断发现17q12微缺失胎儿逐渐增多。但关于其妊娠结局及随访研究相对缺乏，预后不明，产前决策困难。因此，本研究对HNF1B基因变异胎儿的临床特征及妊娠结局进行分析，为预后及产前决策提供依据。

1.研究对象：本研究为回顾性研究。选择2018年1月至2024年6月在郑州大学第一附属医院产前诊断为HNF1B基因变异胎儿52例。本研究获得了父母的知情同意，并通过本院伦理委员会的批准（KS-2018-KY-36）。

2.拷贝数变异测序（copy number variation sequencing，CNV-seq）：采集羊水标本和/或父母外周血，提取DNA后，应用拷贝数变异文库构建试剂盒和测序试剂盒（北京贝瑞和康生物技术有限公司）进行文库构建，之后使用二代测序NextSeq CN500平台（美国Illumina公司）进行全基因组测序，将测序结果与人类基因组hg19序列进行比对分析，参考人类基因组hg19版本和基因组变异数据库包括参考基因组变异数据库（Database of Genomic Variants， DGV；http：//dgv.tcag.ca/dgv/app/home）、人类染色体不平衡与表型数据库（Database of Chromosomal Imbalance and Phenotype in Humans using Ensemble Resources， DECIPHER；https：//www.deciphergenomics.org）、在线人类孟德尔遗传数据库（Online Mendelian Inheritance in Man， OMIM；https：//www.omim.org）、临床基因组资源（Clinical Genome Resource， ClinGen；https：//www.clinicalgenome.org/）及PubMed（https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed）等数据库，根据最新的美国医学遗传学与基因组学学会（American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）变异评级指南进行致病性分级^［7］。

3.全外显子组测序（whole exome sequencing， WES）：采用美国Illumina公司生产的文库制备和富集试剂盒，按照标准操作方法对200 ng片段化酶切处理的DNA进行测序文库构建。采用 NovaSeq 6000平台P150测序模式进行测序。疑似致病性变异经聚合酶链反应及Sanger测序验证，并根据ACMG指南对变异进行致病性分析^［8］。

4.超声检查：采用GE Voluson E10超声诊断仪，经腹凸阵探头，频率4~9 MHz。对胎儿及附属物进行系统超声筛查以及生物学测量，确认孕周并评估胎儿发育情况。对于常规超声筛查发现泌尿系统异常或经遗传学检测确诊携带HNF1B基因变异的胎儿，进一步评估其泌尿系统发育情况。

5.随访：通过电话随访妊娠结局及出生后的发育情况，引产者随访至妊娠终止，其他继续妊娠并分娩者随访至生后28 d至5年4个月。

1.一般情况：52例HNF1B基因变异胎儿中，50例为单胎，2例为双胎；51例孕妇年龄为（28.8±4.7）岁，范围17~40岁；产前诊断的指征分别为胎儿泌尿系统超声异常41例（78.8%）、羊水过多2例（3.8%）、无创产前检测结果异常2例（3.8%）、唐氏综合征筛查高危2例（3.8%）、胎儿颈项透明层（nuchal translucency， NT）增厚2例（3.8%）、胎儿侧脑室增宽1例（1.9%）和孕妇高龄2例（3.8%）。

2.产前超声特征：孕妇超声检查孕周为（24.2±4.5）周，范围11~34周。52例胎儿中，常见的超声特征包括43例（82.7%）肾实质回声增强（hyperechogenic kidney，HEK）、15例（28.8%）肾脏囊肿、14例（26.9%）肾脏体积增大、13例（25.0%）肾盂分离和8例（15.4%）羊水过多等，其他产前超声表现见表1。

3.产前诊断结果：52例胎儿中检出47例（90.4%）17q12微缺失和5例（9.6%）HNF1B点突变。行CNV-seq检测提示47例（90.4%）胎儿17q12微缺失，87.2%（41/47）位于［hg19］chr17： 34800000~36447507，片段大小为0.83~1.84 Mb，其中85.4%（35/41）为1.35~1.50 Mb，OMIM基因数量主要在15个左右，均包含HNF1B基因。另5例HEK胎儿经CNV-seq排除染色体异常后，加做WES提示HNF1B基因杂合变异，分别为c.809+1G>C、c.558_561del、c.443C>T、c.1610C>A及c.544+3_544+6del，均为致病性或可能致病性变异。

35例行父母验证，其中25例（71.4%）为新发，10例（28.6%）遗传自父母之一。

4.妊娠结局及随访：52例胎儿中，44例随访明确妊娠结局，包括17q12微缺失39例、HNF1B点突变5例；另8例均为17q12微缺失，妊娠结局不明，包括6例失访、2例拒绝随访。

完成随访44例中，30例（68.2%）选择引产终止妊娠，包括17q12微缺失27例、HNF1B点突变3例；14例（表2例1~14）选择继续妊娠并分娩，胎儿均活产，出生后随访至今。例1~12变异类型为17q12微缺失，例13和14为HNF1B基因杂合变异。14例活产儿产前超声均提示HEK（部分伴肾囊肿或肾盂分离），其中7例生后HEK消退、1例双侧肾囊肿缩小、1例肾盂分离减轻、2例HEK持续存在、2例HEK持续存在且出现双肾多发囊肿合并肾功能减退、1例未复查超声。截至2024年11月1日，所有活产儿均未见神经或心理异常。

本研究对52例HNF1B基因变异胎儿行全面详细的临床表型分析及出生后随访，结果提示17q12微缺失和HNF1B点突变胎儿常见的超声表现为HEK、肾囊性改变及肾盂分离，出生后上述表型可能较胎儿期好转。本研究有助于全面认识HNF1B基因变异胎儿的预后，对妊娠结局和生长发育中的指导具有重要的意义。

1.遗传学特征：HNF1B基因包含9个外显子，编码由577个氨基酸组成的转录因子HNF1B，该基因常见变异包括单核苷酸变异、小的缺失或插入及全基因缺失，前两者包括错义、无义、移码和剪接^［9］。全基因缺失和基因变异的比例在胎儿和出生后人群报道中不同，HNF1B基因变异在肾实质高回声胎儿中占29%，杂合缺失占其中的83%^［10］。本研究中17q12微缺失占90.4%（47/52），提示产前诊断的HNF1B基因变异病例中大多为17q12微缺失。产前诊断HNF1B基因变异的报道较少，而生后报道更多。17q12微缺失或HNF1B点突变出生后患者多因囊性肾病或MODY症状进一步行遗传学检测而被发现^［11-12］，文献报道出生后携带者中2种变异检出率各约50%^［9］。HNF1B基因变异多位于外显子1~4号，其中外显子2、4号和内含子2号剪接位点为热点变异^［9］，暂无证据表明基因变异类型与表型的关联。50%~75%的HNF1B基因变异为新发^{［9， 13］}。本研究中胎儿新发变异的检出率为71.4%（25/35），与既往报道一致。17q12区域的两侧重复片段增加了非等位基因同源重组风险，故杂合缺失患者多为新发变异。

2.产前超声特征：HNF1B基因变异胎儿产前超声最常见表现为HEK^［14-16］。本队列中82.7%（43/52）胎儿表现出HEK。HEK指肾实质回声强于肝脏或脾脏，由肾小管或肾小球的扩张或微囊肿等病理改变引起。胎儿HEK最早可在孕15周超声被识别^［17］，受胎儿系统超声筛查时间影响，常于孕22周以后发现^［18］。本研究中最早于孕16周发现肾脏高回声，诊断HEK的平均孕周为23周。HEK最常见的遗传学病因是17q12微缺失或HNF1B基因杂合变异^［19-20］，少数与各种单基因变异相关的囊性肾病相关。故建议对HEK胎儿行CNV-seq，如无异常，建议进一步行WES，以提高病因检出率。

肾囊肿是除HEK以外另一常见的HNF1B基因变异胎儿超声表现^{［17， 21］}。HNF1B基因参与输尿管芽、肾发生启动和肾单位分化过程，该基因变异可能通过下调囊性肾病基因表达（PKHD1、PKD2等）引起肾小管发育停滞形成肾小管囊肿或发育不良^［22］。本组资料中28.8%（15/52）的胎儿发现肾囊性发育不良，其中14例为多发肾囊肿。17q12微缺失及HNF1B点突变胎儿肾脏通常大小正常，而肾脏增大及缩小病例也均有报道。本研究发现26.9%（14/52）的胎儿肾脏增大，其中10例合并肾脏多发囊肿，与常染色体隐性多囊性肾病胎儿表现相似。本研究还发现3例胎儿肾脏体积缩小，提示肾脏生长速度减慢。

本研究发现13例胎儿有肾盂分离，其中12例合并肾囊肿或HEK，而输尿管扩张、肾缺如、马蹄肾和重复肾等其他泌尿系统异常少见。此外，HNF1B基因变异胎儿可见羊水量异常改变，本研究中15.4%（8/52）胎儿合并羊水过多，考虑与HNF1B基因变异导致肾脏浓缩功能障碍引起宫内多尿有关；而4例胎儿分别于16周、18周和23周超声出现羊水过少，提示胎儿较早出现肾功能减退。

3.妊娠结局：本研究完成随访的44例孕妇中，终止妊娠率为68.2%（30/44），余14例胎儿继续妊娠至分娩。14例活产儿中5例变异来源不明，4例新发突变，5例遗传自亲代（表2中病例1、5、6、7和13）。病例1遗传自表型正常的父亲，生后未见异常；病例5遗传自有双角子宫的母亲，生后随访发现心脏结构和功能异常及肺炎反复发作。病例6和7 为异卵双胎，遗传自有双肾囊肿、右肾结石、糖尿病及肝功能异常的母亲，生后随访发现双侧多囊肾及肾功能减退。病例13遗传自有肝脏单发囊肿的父亲，生后随访未见异常。产前确诊的此类病例建议追溯变异来源，有利于预测胎儿生后表型及评估家系再次妊娠风险。

本研究14例HNF1B基因变异活产儿中均有HEK（部分伴肾囊肿或肾盂分离），其中1例生后未复查超声；13例复查超声提示4例肾脏结构异常未好转，9例肾脏高回声消退、囊肿或肾盂分离程度缩小。Cleper等^［23］发现4例产前HEK合并17q12微缺失胎儿生后出现肾功能暂时减退，但肾脏结构和功能会在短时间内恢复正常，这与本研究发现相似，推测HNF1B基因变异胎儿出生后肾脏结构异常好转。

4.预后：文献报道出生后人群中17q12微缺失的外显率约34.4%^［24］。然而本研究发现随访的14例HNF1B基因变异活产儿中7例出现不同程度的异常表型，异常表型发生率高于文献报道。考虑既往研究可能缺乏深入的表型分析，因产前表现终止妊娠或出生后夭折而未能纳入统计，导致外显率被低估。Mitchel等^［13］认为17q12微缺失综合征接近完全外显。

国内外HNF1B基因变异胎儿出生后随访文献较少，且样本量较小。目前对于此类胎儿的预后情况仍缺乏系统阐述。检索中国知网、万方数据库、中华医学期刊全文数据库及PubMed等数据库2014年1月1日至2024年7月31日间报道的17q12微缺失或HNF1B点突变的产前诊断文献，共报道了50例活产胎儿的生后表现。50例活产儿中，17q12微缺失40例，HNF1B点突变10例。43例活产儿末次随访年龄为5 d至14岁，中位年龄为1岁5个月。96%（48/50）胎儿生后存活，仅2例分别因“喂养困难”和“羊水过少及生后多器官衰竭”夭折^［25-26］。50例活产儿中，14例未见异常（均为17q12微缺失）^{［20， 26-32］}；29例肾脏结构异常（主要为HEK或肾囊肿）^{［14-16， 18， 20-21， 26-27， 29， 32-41］}；5例肾功能减退^{［15-16， 36， 40， 42］}，5例合并发育或行为异常（如孤独症谱系疾病、运动发育迟缓及语言障碍）^{［26-27， 30］}，5例合并骨骼或肌肉异常（如膈疝、关节松弛及梅干腹综合征）^{［16， 36， 30-41］}。此外，文献还报道了更少见的其他系统表型，如心血管系统异常^{［36， 38， 40-41］}、消化系统异常^{［15， 36， 41］}、生长或内分泌异常^{［15， 38， 42］}、泌尿系统其他异常^{［36， 38］}及面部异常^{［32， 41］}等。但这些已报道的表现不能代表疾病的全部表型，期望未来能有更多携带者的长期随访研究，以便更深入地了解HNF1B基因变异对患者长期健康和预后的影响。

5. HNF1B基因变异类型与表型的关联：既往研究认为 HNF1B基因变异患者的类型与表型之间的关联不显著，但越来越多的证据显示17q12微缺失与HNF1B点突变预后可能不同。既往认为变异类型与患者肾功能损伤的程度无关^［43-44］，但也有研究表明HNF1B点突变患者的肾功能预后更差，其肾小球滤过率显著低于17q12微缺失患者^{［5，12，45］}。糖尿病是HNF1B基因变异患者最常见的肾脏外异常，与HNF1B点突变相比，17q12微缺失患者糖尿病表现更重且胰岛素使用比例更高^［12］。神经发育异常大部分发生在17q12微缺失患者中，既往报道发生率为30%~89%，而HNF1B点突变患者少见报道，发生率为11%^［38］。HNF1B基因变异患者表现可从完全正常至严重神经精神疾病。此外，继发于肾脏表现确诊的HNF1B基因变异患儿的神经发育表型大多数程度轻微，其中仅12.7%的17q12微缺失儿童和3.6%的HNF1B点突变儿童需要特殊教育^［46］。

6.不足与展望：本研究通过电话随访收集出生后资料而无法对新生儿进行面对面评估，可能导致部分临床表现未被记录。且研究中大多数病例选择引产，使得活产儿并随访的新生儿数量有限，导致研究结果代表性不足。此外，随访和文献报道中活产儿年龄均较小，未来仍可能出现糖尿病及神经发育障碍等异常。今后的研究中应加强对HNF1B基因变异相关疾病预后的长期随访，以帮助产前确诊HNF1B基因变异的家庭更好地了解预后情况。

综上，HNF1B基因变异胎儿多以肾脏超声异常为产前表现，但存在胎儿期症状不充分和出生后疾病表现差异较大等特点，关于预后的咨询较为困难，多数父母选择终止妊娠。但该类疾病为非严重致死、致残疾病，今后应对此类患者进行大样本前瞻性研究。

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