孕妇，女，29岁，因"孕39+2周,阴道见红伴下腹痛1+小时。"入院。孕1产0。既往于2018年体检时查凝血四项：FIB:0.69g/L,PT：16.8s,APTT:39.1，TT:1.5s，因平素无异常出血未行进一步检查。家族史不详。该孕妇平素月经规律，经量正常。末次月经2020年7月16日，预产期2021年04月23日。孕期无阴道流血保胎，有规律产检，甲功、地贫筛查、肝肾功能、血常规、胎儿彩超均未见异常。孕期凝血功能：FIB：0.16-0.19g/L,TT：23.2-23.3s.血小板正常，无牙龈出血及皮肤淤斑，未行特殊处理。孕39+2周因阴道见红伴腹痛，拟"1.孕1产0宫内妊娠39+2周LOA先兆临产；2.妊娠合并纤维蛋白原减少症"收入院。孕期精神睡眠好，饮食及大小便正常。孕期体重增加约15kg。

T：36.6℃ P：93次/分 R：20次/分 BP：118/61mmHg， 体重56kg，身高155cm，发育正常，营养中等，皮肤巩膜无黄染，全身皮肤无淤斑。心肺听诊未闻及异常，肝脾未触及异常。腹隆起如孕足月，宫高34cm，腹围93cm，胎先露头,已入盆,胎方位LOA，胎心音142次/分，规则。可触及不规则宫缩，宫缩强度弱。预计胎儿体重3400g.阴道检查：宫颈管消50%，宫口可容1指，居中，质地软，S-2，胎膜存。骨盆测量正常。双下肢无水肿。

入院辅助检查：血常规：WBC:9.97*10^9/L，PLT:270.00*10^9/L，RBC:4.17*10^12/L，HCT:37.8%，HGB:118g/L。

FIb:0.13g/L，TT:43.40秒，D-D二聚体:2.45mg/L。ABO血型鉴定(微柱凝集法):A，RH血型鉴定(微柱凝集法):阳性(+) 肝肾功能、血糖均未见异常。

双顶径92mm，头围328mm，腹围331mm，股骨长72mm，超声估测胎儿体质量 3100±453克。胎头位于耻联上，胎心率145次/分。羊水指数145mm，透声好，清晰。胎盘厚35mm，位于子宫后壁中上段， 内可见斑片状强回声。CDFI:胎儿颈部皮肤可见“U”形压迹，CDFI呈彩环征， 脐动脉血流频谱 RI 0.49，PI 0.65，S/D 1.97。宫内晚孕，单活胎，ROA。胎盘II级，位置正常。羊水量正常。脐带绕颈1周。

右侧股总静脉至股浅静脉内血流缓慢，暂未见明显血栓。

肝胆脾彩超未见异常。

1、孕1产0宫内妊娠39+2周枕左前先兆临产 

2、妊娠合并先天性纤维蛋白原减少症 

3、脐带绕颈

因孕妇本人要求手术，入院第二天拟行剖宫产。术前予以输纤维蛋白原2.0g，并在气管插管全身麻醉下行子宫下段剖宫产术，术中羊水清，量约350ml，新生儿体重3370g。阿加普评分1分钟10分、5分钟10分，胎盘胎膜剥离完整。缩宫素、卡贝缩宫素促宫缩，术中出血500ml。术后予以促宫缩、补液对症支持治疗。术后24小时低分子肝素钠抗凝。术后24小时出血量620ml。术后第五天母婴愈期出院。

术后第一天凝血功能：：FIb:0.16g/L，TT:21.60秒，D-D二聚体:2.18mg/L

术后第二天凝血功能：：FIb:0.22g/L，TT:24.6秒，D-D二聚体:0.46mg/L，血小板正常。

因该疾病罕见，在处理和诊断上存在一定的困惑。孕妇纤维蛋白原严重缺乏，孕期是否发生出血、胎盘早剥、胎儿溶血等风险，何时输入FIB，血浆FIB水平达到多少合适？何种方式结束分娩？让我们一起来揭开它的神秘面纱。

遗传性纤维蛋白原缺乏是一种常染色体隐性遗传疾病,50%发生在近亲婚配家系,发病率约为1/100万,是一种罕见的出血性疾病,可以是数量异常(无和低纤维蛋白原血症),也可以是质量异常(异常纤维蛋白原血症)。根据其分型不同,临床表现也各不相同, 部分患者可无临床症状,但是一些患者会出现皮下出 血、鼻出血、血尿,女性可以表现为月经血过多,因此遗传性纤维蛋白原缺乏与患者复发性流产、胎盘早剥、产时及产后出血相关[1]。

分型及诊断 

分型：纤维蛋白原是肝脏产生的重要凝血物质，血浆浓度为200-400mg/dl,半衰期4天，由3条肽链构成，其编码基因位分别为FIB-α链（fibrinogen alpha chain, FGA）、FIB-β链 （fibrinogen beta chain, FGB）、FIB-γ 链（fibrinogen gamma chain, FGG），均位于4号染色体[2].纤维蛋白原缺乏分为获得性和遗传性。遗传性纤维蛋白原缺乏分为2 型:I 型为无或低纤维蛋白原血症,循环中FIB≤1.5g/L;患者大多数为纯合子者，临床出血症状明显，多见于近亲婚配的家系，男女均可罹患，男女比例为1∶1且代代相传，隔代遗传者少见。Ⅱ型为异常或低异常纤维蛋白原血症,循环中FIB水平正常或低水平,质量异常[3] 。由于FIB完全缺乏,患者临床表现以出血为主,常以脐带出血为首发症状,还可表现为关节血肿、黏膜及脏器出血。实验室检查以血浆FIB ≤0.1g/L,且功能性和抗原分析均不能检测到 FIB,活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT) 和 TT 同时延长,但均可被输注血浆或FIB纠正,血液始终不能凝固为特点。其他凝血因子正常,红细胞沉降率下降。

获得性纤维蛋白原缺乏主要原因：

1、肝脏疾病，妊娠期脂肪肝，肿瘤，严重感染；

2、纤维蛋白原消耗增多，多见于暴发性紫癜，巨大血管瘤综合征，DIC；

3、纤维蛋白原溶解过多，多见于肝素使用过量，蛇咬伤，水蛭咬伤和溶栓药物过量等。

诊断：

1、遗传性无FIB血症是由于编码FIB的FGA、FGB、FGG等基因出现无义突变、错义突变、大片段缺失突变及移码突变等造成，FIB基因的突变可以影响到基因转录、mRNA加工、翻译、肽链加工及装配、肝细胞分泌等各个阶段[4-6]。迄今已报道的导致遗传性无FIB血症的基因突变类型已有150多种，其中发生于FGA基因的突变类型最丰富，占40%以上，其次为FGG和FGB[7]。实验室检查以血浆FIB水平≤0.1 g/L，活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time, APTT）、凝 血 酶 原 时 间 （prothrombin time, PT）和凝血酶时间（thrombin time, TT）延 长，Clauss法检测以FIB活性明显降低为主要特点[8]。突变基因检测是诊断该疾病的“金标准”，但由于基因突变类型较多，尚没有明确的致病基因及突变类型，目前应用于临床受到较大限制。

2、遗传性低FIB血症：遗传性低FIB血症多为常染色体显性遗传，少数为常染色体隐性遗传，患者以杂合子多见。患者常无明显的出血症状或出血症状轻，偶在外伤、手术及分娩时大量出血而被发现，其血浆 FIB 水平为 0.1～1.5 g/L，APTT、PT 和 TT 延长时间与FIB缺乏程度相关，其中以TT最为敏感[9]。临床上诊断遗传性FIB缺乏需除外获得性FIB缺乏。

3、遗传性FIB功能障碍：遗传性FIB功能障碍于1958年 首次被报道[10]，同样是由于编码FIB的基因突变造成，继1968年首次报道引起遗传性FIB功能障碍的突变基因[11]，目前已报道的导致遗传性FIB功能障碍的基因突变类型已有 100多种（涉及400多个家族）。APTT、PT和TT可能出现延长，FIB血浆水平为正常甚至高水平，但通过放免法、热沉淀法或Clauss法检测FIB抗原水平表现为明显降低。

遗传性FIB异常合并妊娠的管理

遗传性FIB异常患者在妊娠期最常见的并发症为反复自然流产、胎盘早剥及产后出血等。遗传性无FIB血症患者若在孕5～8周不进行FIB替代治疗，大多数患者会发生自然流产[12]。有报道显示，即使对遗传性无FIB血症患者进行FIB替代治疗，其早产及胎盘早剥的发生率仍较高[13-14]。

对遗传性FIB功能障碍合并妊娠的患者，应根据出血、血栓家族史及FIB水平进行个体化评定。Haverkate 和 Samama[15]的研究发现，53%的遗传性FIB功能障碍患者无症状，26%的患者表现为黏膜下自发出血、外伤及手术引起的 出血倾向，21%的患者表现为动静脉血栓形成。对于遗传性FIB功能障碍合并妊娠的患者，应进行全面的产科评估及替代治疗，以减少不良妊娠并发症的发生。

1、遗传性FIB缺乏患者孕前、孕期及分娩时的管理：遗传性FIB缺乏包括遗传性无FIB血症和遗传性低FIB血症；由于遗传性无FIB血症是常染色体隐性遗传病，遗传性低FIB血症是常染色体显性遗传病，所以该类患者应进行孕前咨询及评估下一代罹患该疾病的风险，并评估妊娠相关的风险。对于容易自发出血的患者，建议行基因、凝血功能、 FIB抗原水平检测等。遗传性FIB缺乏患者妊娠后，应严密观察患者有无出血倾向，有无流产及胎盘早剥的临床表现，定期监测凝血功能，注意FIB和其他凝血指标的变化，及早进行FIB替代治疗，在孕5周即开始进行替代治疗可明显减少妊娠丢失。

2、替代治疗方案：目前有三种替代物质（血浆、冷沉淀、纤维蛋白原）。对于遗传性FIB缺乏患者FIB替代治疗的剂量有不同推荐，有文献报道，FIB的有效剂量为0.018g·L-1·mg-1·kg-1，即1例体质量为70 kg的成人每日需要补充4～6g FIB，才能维持血浆FIB水平为 1.0～1.5 g/L[16]。对于严重FIB缺乏孕期反复伴有出血的患者，根据FIB的半衰期，替代治疗可每3～4天1次。如每2～4天补充FIB 50～100mg/kg，使FIB血浆水平维持定在1.0～1.5 g/L，可有效降低自然流产率及手术的出血风险。替代物冷沉淀的用法：1U冷沉淀物含有250～300mgFIB，对于1例血容量约 5 L的患者，每单位冷沉淀物提高血FIB水平0.05～0.06 g/L，给予1例70kg的遗传性无FIB血症患者补充10～20 U冷沉淀物也能维持FIB水平达到0.6～1.2 g/L。急性活动性出血、手术前是进行替代治疗的指征。一般认为，对于遗传性FIB缺乏的患者，在分娩前后血FIB应维持在1.5g/L，如>2.0 g/L可以有效预防胎盘早剥的发生。

3、遗传性FIB功能障碍患者孕前、孕期及分娩时的管理：同样应严密观察患者有无出血倾向，有无流产及胎盘早剥的临床表现，定期监测凝血功能，注意FIB和其他凝血指标的变化，仅在出现异常出血时输入FIB或冷沉淀物进行替代治疗。由于21%的遗传性FIB功能障碍患者表现为血栓形成的相关症状，因分娩及手术过程会引起部分患者形成血栓，有学者认为应在产后或术后常规进行抗凝治疗。阴道分娩前血浆FIB的水平维持在1.5g/L以上至少3 d；行剖宫产术前同样维持FIB水平在 1.5g/L 以上，行剖宫产术时同时需要输注FIB。既往有不良孕产史或血浆FIB水平<0.5g/l，每2～3周输注50～100mg/kg的FIB，使血浆FIB水平维持在1.0g/L以上，可减少不良妊娠结局的发生。

4、分娩方式：国外学者认为，可根据具体情况选择自然或手术分娩；国内学者认为，由于冷沉淀物或冻干FIB需提前申请，择期剖宫产术由于时间上的可控性，对于FIB缺乏的患者可以在术前输入冷沉淀物或冻干FIB，减少术中出血和产后出血的风险，所以，剖宫产术是该类患者更理想的分娩方式。