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世界母乳喂养周
1991年，世界母乳喂养行动联盟（WABA）确定每年8月1--7日为“世界母乳喂养周”，旨在促进社会和公众对母乳喂养重要性的正确认识和支持母乳喂养。目前在全球已有120个国家参与此项活动。
2021年8月1—7日是第30个世界母乳喂养周，主题是：“保护母乳喂养，共同承担责任”，旨在强调保护母乳喂养的重要性，并指出保护母乳喂养是社会各界共同的责任，努力创造有利于保护、促进和支持母乳喂养的健康、经济、社会和文化环境，提高从出生到两年甚至更长时间的母乳喂养率，将有助于确保所有儿童及其家庭的生存、健康和福祉，这对于实现联合国2030年可持续发展目标至关重要。
为迎接“世界母乳喂养周”，网站将推送母乳喂养系列内容。
本文引用格式： 杨振宇, 周杨, 赖建强. 我国母乳成分研究的历史与现状[J] . 中华围产医学杂志, 2021, 24(7) : 490-496. DOI：10.3760/cma.j.cn113903-20210622-00568
杨振宇 周杨 赖建强
中国疾病预防控制中心营养与健康所，北京 100050
通信作者：赖建强，Email：laijq@ninh.chinacdc.cn，电话：010-66237007
【摘 要】
乳是婴儿最理想的食物。本文描述了我国母乳成分的研究历程，与国外比较，分析了两者之间的差距，并阐述了未来的研究方向。应将母乳作为复杂的生物系统进行研究，建立有全国代表性的健康母婴母乳组分参考值，研究影响母乳组分变异的因素和母乳组分对母婴健康的影响，最终实现最佳的母婴营养与健康状况。
【关键词】 乳， 人；蛋白质类；脂类；碳水化合物；维生素类；痕量元素
基金项目： 国家重点研发计划（2017YFD0400600）
母乳是婴儿最理想的食物，可以满足6月龄内婴儿几乎所有营养素和能量的需求［1］。6月龄后开始添加辅食的同时仍需继续母乳喂养，因为母乳依然是婴幼儿重要的能量和营养素来源［2］。母乳也是婴儿生存与发展的前提［3］。20世纪之前未接受母乳喂养（包括亲母或奶妈喂养）的婴儿存活率很低［4］，即使在现代社会，完全人工喂养婴儿的死亡率和感染性疾病的发生率也高于母乳喂养婴儿［5］。全球的母乳成分研究始于18世纪60年代的欧洲，并取得了诸多进展［6］，但我国直至20世纪80年代才开始相关研究［7］。母乳成分是制定婴儿多数膳食营养素适宜摄入量的直接依据，也是制定乳母膳食营养素推荐摄入量的重要依据。本文将描述我国母乳成分研究的历史与现状，并探索和阐明未来的研究方向。
一、我国母乳成分的研究历程
通过在中国知网和万方数据库检索国内公开发表的母乳成分的相关文献，我们共检索到中文文献10 417篇；在PubMed数据库检索中国研究者主导或在中国开展研究后公开发表的英文文献，共检索到英文文献14 566篇。其中原创、非重复发表的母乳喂养成分研究文献共793篇（包括中文571篇、英文222篇）。
我国第一篇母乳营养成分的研究论文发表于1981年［8］，2001年前的年平均发表文献为6篇，多数年份研究文献数量在10篇以下。2001年开始母乳成分研究数量快速增加，年平均发表文献数量增加至32篇，其中2020年的年研究文献数量达93篇（图1）。文献的课题标注显示，研究经费多来源于政府资金或企业资助，研究机构包括大学、研究所、医疗机构和企业，反映了近来母乳成分研究越来越受到了多方面的关注。
二、国内母乳成分研究的内容
母乳成分的种类很多，本文将分蛋白质、脂类、碳水化合物、维生素、矿物质、微生物、生物活性成分和其他等8个部分，分别分析母乳成分的种类、含量、影响因素和功能等相关研究随年代的变化情况。
1.蛋白质：母乳蛋白质不仅提供婴幼儿生长发育所必需的氨基酸，同时各种蛋白质组分具有其独特的生物学功能，包括促进营养素的消化吸收、抗菌、抗病毒和免疫调节等。
2001年前的研究多为报告特定泌乳阶段、局部地区（如天津或北京）、比较不同地区或城乡母乳总蛋白质和母乳氨基酸的含量（如广州）［7-9］，同时也关注了乳母膳食中蛋白质和能量摄入对母乳中蛋白质和氨基酸水平的影响，以及不同母乳蛋白质摄入情况下，婴儿体格生长发育的状况［10］，进而逐步拓展到早产儿和/或足月儿在不同泌乳阶段，母乳中氨基酸（游离氨基酸或蛋白质来源氨基酸）的水平［11］。
图1 1981年至2021年5月我国母乳成分原创研究公开发表文献数量的变化
2001年开始，随着蛋白质组学技术在母乳研究中的应用，基于质谱技术的母乳蛋白质、肽定量分析方法的开发和母乳快速检测方法（如中红外吸收光谱法）的使用，使得近十几年母乳蛋白质的研究得以快速发展，蛋白质种类、含量、功能等方面的研究均显著增加［12-17］。（1）母乳蛋白质种类和含量：部分研究人群的样本量达到800例以上，研究涉及不同泌乳阶段或地区乃至国家之间母乳总蛋白质和蛋白质组分（如乳铁蛋白、乳白蛋白、β-酪蛋白等）、肽和氨基酸水平的比较［18-19］。（2）蛋白质种类和含量的影响因素：开始探索婴儿性别、分娩方式、早产儿或巨大儿、乳母体重指数、膳食摄入或疾病状态等因素与蛋白质组分、蛋白质或氨基酸的水平的关系［19］。（3）蛋白质消化吸收：包括pH、蛋白酶对母乳蛋白质体外消化的影响。（4）蛋白质功能：通过生物信息学的方法探索母乳蛋白质组分，包括但不限于α-乳白蛋白、乳铁蛋白、β-酪蛋白、乳脂肪球膜蛋白、糖蛋白、蛋白质磷酸化等的功能［20-21］。利用动物模型评价蛋白质的功效及母乳中肽的抗菌、能量调控等功能。（5）蛋白质的生物制造：重组人乳铁蛋白和人乳胆盐活化脂肪酶生物合成取得了一定进展［22］。
2.脂类：母乳中的脂类是婴儿能量的重要来源，为纯母乳喂养婴儿提供约50%的能量，为婴儿提供必需脂肪酸。脂类分子是细胞膜的重要组成部分。长链不饱和脂肪酸和类脂对婴儿正常生长发育、视觉功能至关重要。甘油三酯结构对于脂肪酸的吸收十分关键。
早期研究从局部地区母乳的总脂肪、脂肪酸和胆固醇水平开始，随后逐渐开展不同地区甚至不同国家、不同泌乳阶段、同一次哺乳的不同时段（前、中和后段）、早产儿/足月儿母乳脂肪或脂肪酸水平之间的比较研究［23-25］，以探讨乳母膳食脂肪摄入与母乳脂肪含量的关系、母乳脂肪酸与婴儿体格生长（体重、身长）和认知功能发育之间的关系。（1）脂类分析方法在过去的10年中不断发展，如液相色谱-串联质谱法、气相色谱-串联质谱法、超高效液相色谱-串联质谱法、人乳脂质组学技术等，能够了解甘油三酯sn-2位脂肪酸、甘油三酯、磷脂（磷脂酰胆碱、鞘磷脂、神经节苷脂等）、类固醇激素（雌二醇、睾酮等）的组成与含量，及乳脂肪球的结构［26-29］。（2）影响母乳中脂类含量的因素颇多，国内研究多有探究，诸如不同泌乳阶段，不同地区，不同乳母特征（体重指数、年龄、孕周、分娩方式、血型、脂肪酸代谢酶基因多态性、疾病），不同乳母膳食摄入、营养状况和处理方式（加热、巴氏消毒）与各类脂肪酸（长链不饱和脂肪酸、短链脂肪酸、支链脂肪酸、反式脂肪酸、神经酸）、胆固醇、磷脂或神经节苷脂的关系等［30-31］。（3）在脂类消化方面的研究包括利用体外消化模型和细胞模型评价脂肪在胃内和肠内的消化吸收状况，以及探讨脂肪消化过程中的结构变化特点等。（4）在脂类的功能方面，研究母乳脂肪、脂肪酸（二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸等）与婴儿血浆脂肪酸、神经发育、过敏性疾病或新生儿黄疸的关系，sn-2位脂肪酸与肠道微生物之间的关系， 1，3-二油酸2-棕榈酸甘油三酯（1，3-dioleoyl-2-palmitoylglycerol，OPO）与钙盐吸收的关系。利用动物模型评价母乳来源的外泌体脂质组学特征及其与坏死性小肠结肠炎之间的关系［32］。（5）在结构油脂的生物合成领域，利用不同来源脂肪酶进行特定甘油三酯的合成［33-34］。
3.碳水化合物：母乳中碳水化合物包括乳糖和低聚糖，低聚糖又分为游离型和结合型。游离型低聚糖、N-聚糖、O-聚糖和糖胺聚糖是近年来母乳成分研究的热点。母乳中的碳水化合物是婴儿和肠道微生物的重要能量来源，能促进婴儿生长发育。低聚糖作为益生元，可以促进有益菌生长和婴儿肠道菌群建立，防止微生物黏附肠上皮细胞，具有免疫调节和促进神经发育的作用。随着母乳低聚糖分析方法的快速发展和糖组学的兴起，目前国内研究团队可以一次性定性分析几十种中性和酸性游离低聚糖，多家实验室可以定量分析含量较高的十几种中性低聚糖［35-39］。
有研究探讨了在不同泌乳阶段、地区、乳母特征（如基因表型为分泌型或非分泌型、年龄、产次、孕期增重、孕周、过敏史、婴儿性别、睡眠等）情况下，游离低聚糖、N-聚糖、O-聚糖和糖胺聚糖的水平［40］，亦有研究利用动物模型和临床病例分析妊娠期糖尿病乳母乳汁中的N-聚糖岩藻糖基化和低聚糖的变化［41］。
在低聚糖功能研究方面，学者们利用体外试验和动物模型评价岩藻糖基化母乳低聚糖、N-聚糖对微生物的定植（双歧杆菌和乳酸杆菌等）、生长（无乳链球菌）、抗菌或抑菌的影响，预防坏死性小肠结肠炎的可能机制（如免疫调节、细胞通路等），对神经退行性病变的影响及其可能机制［42］；利用流行病学研究，分析中性低聚糖水平与婴儿生长发育、肠道微生物差异、感染性疾病患病之间的关系。
2'-岩藻糖基乳糖是多数乳母乳汁中含量最丰富的低聚糖，是益生元的一种，可以降低感染性疾病的发生，具有免疫调节和促进神经发育的功能。岩藻糖基化低聚糖的生物合成也受到了越来越多研究团队的关注，研究显示，已经可以通过多个合成途径进行2'-岩藻糖基乳糖的合成［43］。
4.维生素：国内有关母乳中维生素的研究相对较少，但也涵盖了几乎所有的脂溶性维生素和水溶性维生素，分析了城乡、泌乳阶段、膳食摄入、分娩方式、早产或母亲体重指数与各种维生素的关系［44-48］。
5.矿物质：早期研究多为特定泌乳阶段和地区母乳中常量元素（钠、钾、钙、镁、磷）以及必需微量元素（铁、锌、铜、硒、锰）的水平研究［49-50］。随着电感耦合等离子体测定技术的使用，开始了针对母乳中更多的微量元素和痕量元素（碘、锰、钼、镍、铝、砷、钼、镉、铬、钒等）含量的研究［51-52］，同时探讨不同泌乳阶段、地区、乳母膳食、营养状况、体重指数、年龄、分娩方式、锌转运蛋白基因多态性等对矿物元素含量的影响［53］。在功能方面的研究主要包括母乳钙水平与婴儿佝偻病、乳母骨质疏松之间的关系，以及母乳中碘、硒水平与婴儿尿液碘、硒含量间的关系。
6.微生物：近年来，母乳中微生物受到越来越多的关注。研究内容包括不同地区、泌乳阶段、体重指数、分娩方式、乳腺炎、FUT2基因型等，以及母乳中微生物的种类和丰度［54-55］，还有研究探索了母乳乳酸杆菌或双歧杆菌等微生物与肠道免疫、sIgA、抗癌、肿瘤、耐药性等功能和相关的机制（如减轻炎性细胞因子分泌），并探索母乳微生物介导婴儿肠道微生物定植的机制［56］。对母乳乳酸杆菌和双歧杆菌不同菌株的筛选、分离和鉴定也是研究的内容，同时对其中一些细菌的基因组序列进行测定［57］。
7.生物活性成分：在母乳中生物活性成分领域，国内开展了针对各类活性成分含量及其随泌乳阶段变化的研究。研究涵盖的活性成分种类繁多，包括免疫球蛋白sIgA、抗各类微生物（轮状病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、空肠弯曲菌、肠致病性大肠埃希菌和沙门氏菌）的特异sIgA、IgM、IgG、补体C3、糖聚肽、褪黑素、脂联素、胰岛素、胰高血糖素、防御素、胃动素、超氧化物歧化酶、肿瘤坏死因子、表皮生长因子、乳凝结素、S100B蛋白、脑源性神经营养因子、胶质细胞源性神经营养因子、CAMP211-225肽、新型冠状病毒抗体、T细胞、B细胞、自然杀伤（nature killer， NK）细胞、CD3+、CD4+、CD8+、CD14+、白细胞介素-1、白细胞介素-8、微小RNA、外泌体等［58-62］。同时，也探索了孕前或孕期（膳食摄入、体重指数、妊娠期糖尿病、子痫前期、过敏等）因素与这些活性成分之间的关系，如脂联素、胰岛素、微小RNA、CAMP211-225肽、白细胞介素-1、嗜酸性粒细胞趋化因子、表皮生长因子或转化生长因子α等［63］。
在生物活性成分功能方面的研究包括：饥饿素、脂联素、瘦素与儿童超重肥胖的关系；内源性肽段的抑菌功能；表皮生长因子与肠道Caco-2细胞生长、十二指肠溃疡、微血栓恢复的关系；母乳外泌体微小RNA、糖聚肽与新生儿黄疸、坏死性小肠结肠炎的治疗机制（如炎性反应、抗氧化能力）等［64］。
8.其他：除上述几种母乳成分的研究外，还有不少研究涉及母乳成分的研究方案、泌乳量、非营养素成分、母乳的储存和处理、疾病状态下母乳成分以及母乳中营养素之间的相互作用等。研究内容涵盖不同泌乳阶段、地区、针灸或中药等对母乳摄入量的影响［65］；母乳中尿酸、肉碱、免疫细胞（NK细胞、T细胞）、造血干细胞的水平［66］；不同泌乳阶段、巴氏消毒、不同冷冻温度、时长、泵奶管或储存容器下，母乳宏量营养素、维生素C、免疫活性因子（肿瘤坏死因子、白细胞介素-6、白细胞介素-1、乳铁蛋白）等的变化［67-68］。此外，有研究探讨妊娠期糖尿病与母乳宏量营养素、小分子代谢物的关系及与婴儿生长速率的关系；锌与脂肪酸代谢之间的关系［69-71］。
三、国外母乳成分的研究历程
在母乳成分研究方面，1760年法国科学家Jean Charles Des-Essartz首次发表了母乳与其他动物乳（牛乳、羊乳、马乳和驴乳）成分的比较的研究结果［6］。19世纪后半叶，欧美不同的实验室分析了母乳的宏量营养素的含量，包括总蛋白质、脂肪、碳水化合物、灰分等，部分研究确定了乳清蛋白与酪蛋白的含量及其比例，某些研究结果与现代分析结果很接近［4］。
20世纪后半叶开始，母乳研究数量持续增加，并发现母乳中存在一系列生物活性成分，包括核苷、多胺、长链多不饱和脂肪酸、百余种低聚糖、矿物质结合蛋白、维生素结合蛋白、免疫球蛋白、微生物等，且开始探索其功能［72］。在微生物领域，发现了母乳中的共生微生物，修正了母乳无菌的理论，研究了母乳中微生物可能的功能［73］。
国外较系统地研究了泌乳的生理机制，包括泌乳启动、泌乳调节、母乳成分分泌的方式等；分析泌乳阶段、母亲的特征（基因多态性、年龄、体重指数、健康状况等）、母亲膳食、婴儿特征、季节、昼夜时间和母乳样本的采集、储存和处理对母乳成分的影响［74］；利用随机对照研究，探讨了母乳组分与婴儿健康之间的关系；研究合成了人乳铁蛋白、骨桥蛋白、OPO、2'-岩藻糖基乳糖等，并完成了临床试验，部分成分已实现成果转化。利用精准营养的研究手段，包括系统生物学、人工智能和组学技术，将母乳作为生物系统进行深入研究将成为未来母乳研究的方向［75］。
四、国内母乳成分研究的热点和未来研究方向
虽然我国母乳研究较发达国家晚了200多年，近年来国内在母乳成分的定性和定量分析及生物合成等应用领域的研究迅速发展，与欧美等发达国家的差距在逐渐缩小。国内近些年来开始深入分析宏量营养素的各种组分［76］及母乳中“非营养素”类成分。此外，还探索了可能影响某些组分种类和含量的因素以及组分所具有的功能及其可能的作用机制。蛋白质组学、脂质组学、糖组学、代谢组学、微生物组学等多组学技术的应用使得人类在母乳中不断发现“新”成分并进行定量分析，同时利用生物信息技术探索各类组分的功能。部分营养成分的生物合成及益生菌的分离为研究其健康效应及推广应用提供了新的方向。但国内母乳研究理论、母乳成分参考值、影响因素和母乳成分与母婴健康方面研究同国际的差距依然较大。
美国国立卫生研究院在2017年召开了“母乳成分研究专家论坛”，论坛指出目前母乳研究中缺乏标准化的样本采集、储存和多种成分的分析方法，对影响母乳成分的因素研究有限［74］。结合国内研究现状，未来可以从以下几方面入手开展母乳研究，进而促进母婴的近期和远期健康。
1.虽然近年来我国母乳成分研究覆盖的地域有所扩展，涵盖的人群分布有所增加，样本代表性有所优化，母乳成分种类显著增加，但由于乳母和婴儿作为特殊人群，随机抽样实施的复杂性导致目前尚缺乏有全国代表性母乳成分的数据。多中心合作开展有全国代表性健康母婴的母乳成分参考值，甚至标准值研究，并动态观察母乳成分随时代变迁而发生的变化，是下一步的努力方向，是为我国制定婴儿和乳母营养素推荐摄入量的基石。
2.目前我们对于遗传因素、膳食因素、环境因素对母乳成分影响的认识远远不足［77］。深入理解可能的基因多态性，孕前、孕期和哺乳期妇女营养和健康状况以及环境暴露对母乳成分的影响，通过孕期和哺乳期妇女的营养与健康干预，最终使母乳成分最适其婴儿的需要，是最终目标。
3.研究能够使婴儿实现最佳体格生长、神经心理发育和健康状况的母乳成分。同时，也要研究母亲或婴儿在疾病状态下（如妊娠期糖尿病、子痫前期、早产等）的母乳成分。这将为确定母婴健康条件下的母乳组分和如何通过营养干预改善母乳组分进而促进母婴健康提供依据。
4.随着母乳“新”成分的不断发现，其功能研究需进一步加强，应从体外实验、动物实验、流行病学、临床研究等多角度探讨已知母乳成分的功能和“新”成分的功能。利用多组学技术和生物信息学分析，不仅关注单一成分的功能，而且需要更加关注母乳是一个系统，应对其进行整体的功能研究［75］；不仅关注母乳组分的近期健康效应，同时还需要关注其对母婴远期健康的影响。
5.从实施层面来看，为快速有效解决效应较小的研究问题，建设母乳研究协作平台和构建母乳数据仓库可能成为解决方案。不同研究之间整合的前提是研究方法的标准化，包括样本采集、样本储存和各组分分析的标准化。
五、小结
母乳是婴儿最理想的食物，人类对母乳的研究仍处于初级阶段，未来对母乳的深入研究将会为改善母婴健康提供巨大机会。母乳不是各种组分的简单混合，而是一个复杂的生物系统，我们需要利用系统生物学的方法研究母乳。我国目前尚缺乏有全国代表性的健康母婴母乳组分参考值，对疾病或异常生理状况下母乳组分的变化研究有限。未来需要加强人群干预实验和观察性研究，研究影响母乳组分变异的因素和母乳组分对母婴健康的影响，最终实现最佳的母婴营养与健康状况。
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