阻断乙型肝炎病毒母婴传播的相关研究进展中华医学会围产医学分会

本文引用格式： 顾桂芳, 秦刚, 俞冲,等. 阻断乙型肝炎病毒母婴传播的相关研究进展[J] . 中华围产医学杂志, 2021, 24(8) : 597-600. DOI：10.3760/cma.j.cn113903-20201209-01217

【摘要】

乙型肝炎（简称乙肝）病毒母婴传播是乙肝主要传播途径。母婴传播主要见于高病毒载量和乙肝e抗原阳性的孕妇。对这些孕妇孕晚期给予抗病毒治疗，联合新生儿和婴儿及时规范全程接种乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗，以尽最大可能阻断母婴传播。本文对孕期抗病毒药物用药、停药和产后乙肝发作处理、母乳喂养问题进行综述，以进一步优化联合免疫接种和抗病毒治疗策略，寻求阻断母婴传播的最佳方案。

【关键词】乙型肝炎病毒；母婴传播；免疫接种；抗病毒治疗；防治措施

慢性乙型肝炎（简称乙肝）病毒（hepatitisB virus， HBV）感染能引起肝硬化和肝癌等并发症，严重影响人类健康。我国现有慢性HBV感染者约6 600万人，人群总体乙肝表面抗原（hepatitis B surface antigen， HBsAg）阳性率为4.8%［1］，属于HBV中度流行区。江苏省南通市乙肝母婴传播阻断措施统计数据比较全面，以其下属的如皋市为例，2011年至2016年该市孕妇HBsAg总体阳性率为5.5%，且呈逐年下降趋势［2］。HBV感染的孕妇是婴幼儿HBV传播的主要传染源。为减轻HBV对我国新生儿的危害，一方面需要对孕妇做好HBV感染状况筛查，提高孕妇对乙肝的知晓率；另一方面需要采取措施，最大程度预防新生儿HBV感染。

一、我国乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白联合免疫的策略和效果

我国从1992年将乙肝疫苗纳入儿童计划免疫管理，2002年实行免费接种乙肝疫苗，2011年开始实行乙肝免疫球蛋白（hepatitisB immunoglolulin， HBIG）和乙肝疫苗全免费联合免疫接种，已经显著减少了HBV母婴传播。免疫预防后，乙型肝炎e抗原（hepatitis B e antigen， HBeAg）阴性母亲引起的HBV母婴传播率从疫苗接种前的10%~30%下降到0.1%以下，HBeAg阳性母亲的母婴传播率从70%~90%下降到4%~12%［2-3］。2016年至2017年，广东、浙江、陕西和河北联合免疫预防覆盖率均达99%，乙肝母婴传播率降为0.9%［4］，取得了良好的预防效果。

HBV感染孕妇的胎儿在娩出过程中不可避免地暴露于病毒。母体病毒载量越高，新生儿暴露风险越大。因此，理论上对于HBeAg阳性或高病毒水平母亲的新生儿，生后尽快进行免疫接种预防，可取得更好的保护效果。研究证明，HBeAg阳性产妇的新生儿在生后1 h内注射HBIG和乙肝疫苗，可将母婴传播率降至1.2%~2.4%［5-7］，明显低于既往报道的4%~12%［2-3］。因此，对HBeAg阳性或高病毒水平孕妇的新生儿出生后立即进行免疫预防，有利于进一步减少母婴传播。

二、HBV感染孕妇的孕晚期抗病毒治疗

尽管联合免疫预防对预防HBV母婴传播的效果显著，但在HBeAg阳性或高病毒水平母亲的子代中仍存在免疫预防失败的可能［8］。因此，如何进一步减少这一部分母婴传播，是重要的医学问题。理论上，高病毒水平孕妇服用抗病毒药物可使病毒水平下降，同时结合新生儿联合免疫预防则能进一步降低母婴传播率。近年来，我国开展了大量的孕晚期服用抗病毒药物预防HBV母婴传播的研究，取得了较多的研究成果。

1.服用抗病毒药物的适应证：HBV DNA高水平是病毒复制活跃的直接标志。目前一般推荐以HBV DNA>2×10⁵IU/ml作为孕期服用抗病毒药物预防母婴传播的阈值［9-13］。因目前的抗病毒药物仅能抑制病毒复制，不能清除病毒，即使孕妇口服抗病毒药物，新生儿及时接受正规的免疫预防仍然是关键［13］。

定量检测HBV DNA的方法在一些资源缺乏地区难以广泛应用。研究证实HBeAg阳性与高水平HBV DNA有很好的相关性［14］，HBeAg阴性孕妇 HBV DNA中位水平为10^2.6～10^2.7 IU/ml，>10⁶ IU/ml的比例仅为0.5%～1.8%，而HBeAg阳性者HBV DNA中位水平为10^7.7～10^8.1 IU/ml。因此，HBeAg阳性可作为病毒复制活跃，即HBV DNA高水平的替代指标。

近期研究发现，当HBV DNA水平<2×10⁵ IU/ml时，发生母婴传播的风险很低；而HBV DNA水平>10⁷ IU/ml时，发生母婴传播的风险显著增加，应考虑使用抗病毒药物预防母婴传播。当HBV DNA水平介于上述界值时，需综合考虑所在地区的免疫预防策略，强调新生儿尽快接种HBIG和乙肝疫苗［15］。

2.服用抗病毒药物的时机：目前通常推荐从孕28～32周开始服用抗病毒药物［13］。妊娠中期开始使用抗病毒药物不能进一步提高保护效果［16］，因此“在孕24～28周开始抗病毒治疗”的建议［10］值得重新考虑。因HBsAg阳性母亲的新生儿抗-HBc IgM均阴性，即使新生儿出生时HBsAg或HBV DNA阳性，也仅表明新生儿暴露于病毒，并不能证明是宫内感染，目前没有足够的证据确定HBV宫内传播［17］。因此，抗病毒治疗预防HBV母婴传播的机制可能是通过抑制孕产妇的高病毒血症，减少分娩过程中新生儿的病毒暴露。

从经济和安全的角度出发，在不发生母婴传播的前提下，孕期使用抗病毒药物的时间应当是越短越好。研究发现，HBV DNA<10⁶ IU/ml的孕妇的新生儿经及时、正规的免疫预防后，几乎不发生母婴传播［2］。孕32周发现HBV DNA≥10⁶IU/ml时，理论上距离分娩尚有8周时间，服用抗病毒药物能使母体病毒载量在分娩前降至10⁶ IU/ml以下［18］。今后应研究孕33～34周开始服用抗病毒药物预防HBV母婴传播的效果，以进一步优化抗病毒治疗的策略。

3.抗病毒药物的选择：孕期服用替诺福韦酯、替比夫定或拉米夫定预防HBV母婴传播的效果相同，可完全预防或明显减少婴幼儿感染。目前唯一被多家学术组织认可的指南明确推荐，且有A级证据在孕期使用的药物是替诺福韦酯，其理由是几乎不产生耐药，亦不明显增加胎儿先天性异常的风险［19］。而替比夫定和拉米夫定均容易诱导病毒发生变异而产生耐药，因此不作为首选药物。建议已经服用替比夫定或拉米夫定的女性患者尽早改用替诺福韦酯，以免在孕期或产后发生耐药再调整药物。

其他如阿德福韦酯和恩替卡韦等抗病毒药物，动物实验证明都具有生殖毒性，因此孕期不建议使用［20］。干扰素能抑制胎儿生长发育，妊娠期间禁用，非孕期干扰素治疗期间需要避孕。

近年来，丙酚替诺福韦已广泛用于抗HBV治疗，其特点是具有更强的血浆稳定性，能更有效地转运到肝细胞中发挥抗病毒作用。25 mg丙酚替诺福韦与300 mg替诺福韦酯的抗病毒效果相似，长期服用的不良反应相对较小。近期研究显示，从中孕期或晚孕期开始，甚至从孕32~35周开始服药，能完全阻断HBV母婴传播，未见对母亲或婴儿产生明显不良影响［21-22］。但目前孕期服用丙酚替诺福韦者的子代的远期结局尚需进一步研究。

尽管文献报道，孕期服用抗病毒药物对胎儿安全［23］，然而对已发表的文献总结发现，宫内暴露于抗病毒药物的胎儿或新生儿发生不良事件的概率似乎呈现增加的趋势［24］。可检索到服用替比夫定或替诺福韦酯孕妇发生胎儿宫内死亡或新生儿死亡的报告［6，25-27］。孕期服用抗病毒药物后，有发生罕见先天严重畸形（如先天性巨结肠、耳朵缺失、先天性胆道闭锁）［7，26，28-29］或脑性瘫痪等的报告［7，24］。因此，虽然目前的抗病毒药物对胎儿和婴儿的严重不良事件较少，但上述这些反复出现的少见不良事件，提示孕期服用抗病毒药物对胎儿和婴儿的安全性，需要进一步观察。

4.停药时间：各国指南对于孕妇服用抗病毒药物的停药时间的建议有所不同。因早期开展的多数研究停药时间为产后1~3个月，因此2017年的欧洲指南和2018年的美国指南都没有提出停止服用药物的具体时间，仅笼统地建议产后1~3个月停药［9-10］。而近期研究显示，产后立即停药对母亲及其子女均未产生明显不良影响［18，21-22，30］。因此，我国指南明确指出，为预防母婴传播而孕期口服抗病毒药物的孕妇，分娩当日停药即可［13］。

5.停药后肝功能异常的处理：停药后约有20%女性可能出现肝功能异常［7］，但是未接受抗病毒治疗的HBV感染孕妇，产后也有20%～25%出现肝功能异常［7，31］，因此认为肝功能异常与停药的关系并不密切。研究显示，肝功能轻度异常，可以在几周内恢复［7］。因此，一般先采取休息等保守治疗，而不是立即重新启动抗病毒治疗。抗病毒治疗应该遵循指南中建议的适应证［9］。

三、分娩方式与母乳喂养

研究结果显示，阴道分娩与剖宫产分娩的乙肝母婴传播率没有明显差异［32］。因此，分娩方式应根据产科指征决定，不应以减少HBV母婴传播为目的而进行剖宫产。

母乳喂养不引起HBV母婴传播［33］，其原因可能与母乳及其乳铁蛋白能与HBsAg结合有关［34-35］，因此，应建议母乳喂养。孕期服用抗病毒药物，产后立即停药者，可以母乳喂养。产后需要持续服药者，药物可以通过母乳排出，目前对通过母乳喂养而暴露抗病毒药物对婴儿的安全性研究较少。初步数据显示，接受抗病毒治疗的母亲的婴儿，经母乳喂养，并未出现明显的不良反应［7，18］。研究表明，乳汁中替诺福韦酯含量少、新生儿血浆中的浓度极低，仅为婴儿口服推荐剂量的0.03%，远低于宫内暴露的浓度［36］。同样，替比夫定和拉米夫定在乳汁中的浓度很低［33］，这提示母乳中的抗病毒药物不太可能引起新生儿和婴儿的不良反应。但无论如何，对此需要进一步研究，观察乳汁中药物对婴幼儿是否存在远期影响。

四、小结

HBV感染孕妇的新生儿都必须接受规范的联合免疫接种。首次使用乙肝疫苗和HBIG，必须在生后12 h内完成。为达到更好的预防效果，最好在生后1 h内完成注射。HBV DNA>2×10⁵ IU/ml或HBeAg阳性的孕妇，应在孕28～32周进行抗病毒治疗。抗病毒治疗对婴儿的安全性需要更多的研究进一步证实。

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