子痫前期的发病机制及亚型分类中华医学会围产医学分会

文章导读：

1、滋养层细胞功能失调可导致螺旋动脉重铸障碍，从而引发不良妊娠，深入了解滋养层细胞的分化调控，对阐明病理妊娠机制具有深远意义。

2、滋养层细胞浸润不足导致的胎盘浅着床是子痫前期发病的关键环节。目前激素、免疫以及代谢调控在妊娠过程中发挥的作用均得到了较深入的研究。

3、子痫前期的亚型分类对于针对不同特定人群进行预测和预防子痫前期很重要。未来应该更有针对性地对不同亚型的子痫前期进行研究。

4、子痫前期本身是一种复杂的综合征，其临床特征和实验数据具有多样性，从而具有多样化的远期影响。只有合理应用研究方法，才能将研究成果成功转化，用以预测、预防和治疗子痫前期。

本文引用格式： 李冠琳, 杨慧霞. 子痫前期的发病机制及亚型分类 [J] . 中华围产医学杂志,2017,20 (12): 899-903. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1007-9408.2017.12.012

子痫前期（preeclampsia，PE）是导致孕产妇死亡和早产的主要原因之一，严重威胁母儿健康。子痫前期是多系统的综合征，主要临床表现为妊娠20周以后出现高血压和蛋白尿，同时伴随全身多脏器的病变[1]。子痫前期是发生在妊娠中晚期的疾病，但导致其发病的分子变化在妊娠早期就已经开始发生，其发病机制仍未完全明确。

胎盘在母体的妊娠适应性调节过程中发挥关键作用。滋养层细胞是胎盘行使功能的基础。人类滋养层祖细胞沿2个途径进行分化，即绒毛滋养层途径和绒毛外滋养层途径。绒毛滋养层途径是由单核的细胞滋养层细胞（cytotrophoblasts，CTBs）融合形成具有多核的合体滋养层细胞（syncytiotrophoblasts，STBs）。STBs在妊娠过程中主要负责激素的分泌以及母胎间营养物质的交换和代谢。绒毛外滋养层途径是CTBs通过增殖形成锚定于子宫内壁的锚定绒毛[2]。锚定绒毛中的CTBs分化为绒毛外滋养层细胞（extravillous trophoblasts，EVTs），EVTs具有高度浸润性。可以分为2个亚群。其中，间质滋养层细胞（interstitial extravillous trophoblasts，iEVTs）向子宫内膜基质浸润，将胎儿锚定于母体子宫内；血管内滋养层细胞（endovascular extravillous trophoblasts，enEVTs）以逆行方式沿螺旋动脉内腔迁移，将子宫螺旋动脉改建成低阻抗、高容量的血管。胎盘发育过程中，滋养层细胞的分化受到精密调控。滋养层细胞功能失调可导致螺旋动脉重铸障碍，从而引发不良妊娠。因此，深入了解滋养层细胞的分化调控，对阐明病理妊娠机制具有深远意义。

Gormley等[3]利用激光捕获显微切割技术从胎盘中分离出STBs、iEVTs和enEVTs，并对这些不同亚型滋养层细胞的基因表达进行芯片分析。结果表明，在STBs中，与类固醇激素、促性腺激素合成相关的基因呈现高表达水平。同时，转铁蛋白受体以及与细胞融合相关的内源性逆转录病毒基因的表达也呈现上升趋势。iEVTs与enEVTs具有相似的基因表达谱，进一步说明二者沿同一途径进行分化，行使浸润功能。然而，重度子痫前期胎盘iEVTs与enEVTs中与免疫应答、细胞迁移和氧化应激相关的多种基因表达都发生显著变化。此外，重度子痫前期胎盘STBs中FOS、FOSB和JUNB等基因呈现高表达，FOS和JUN基因家族成员在胎盘发育过程中参与调控滋养层细胞的分化[4]；重度子痫前期胎盘组织中FSTL-3表达上调，也表明了妊娠中期FSTL-3高表达是子痫前期的高危因素[5]。在重度子痫前期胎盘STBs中低表达的基因包括SERPINl1、CPS1、IDO1和KMO等，参与调控细胞毒性、一氧化氮生成和免疫应答等过程[6-8]。Gormley团队[3]的工作在母胎界面上将不同种类的滋养层细胞mRNA表达进行分析，鉴定出大量具有差异表达的基因，并对蛋白表达进行进一步验证。这有助于发现更多预测子痫前期的生物标志分子。此外，多种非编码RNA参与对mRNA的修饰，进而对细胞功能进行调控。这些信息有助于加深对子痫前期发病机制的进一步认识。

一、子痫前期的病理生理学

子痫前期的胎盘病理学主要表现为滋养层细胞浸润能力下降，螺旋动脉重铸障碍，从而导致胎盘灌注减少。滋养层细胞浸润不足导致的胎盘浅着床是子痫前期发病的关键环节。Khodzhaeva等[9]发现子痫前期患者蜕膜中滋养层细胞数目与正常妊娠相比显著下降。重度子痫前期患者滋养层细胞仅浸润至子宫内膜处，尚未达到子宫肌层。此外，与正常妊娠相比，子痫前期患者子宫螺旋动脉处于未完全改建状态，平滑肌细胞不完全缺失。螺旋动脉重铸障碍造成胎盘绒毛间隙中高速的血流可增加合体滋养层细胞的脱落[10]。同时，滋养层细胞凋亡和坏死产生的细胞碎片则进一步促进了炎症反应，导致子痫前期患者妊娠中晚期发生全身性炎症反应[11]。子痫前期的发病机制一直是产科领域的热点问题。随着认识的不断深入，激素、免疫以及代谢调控在妊娠过程中发挥的作用均得到了较深入的研究。

1.激素调控：胎盘是重要的内分泌器官，在妊娠早期开始发挥功能，对宫内环境和母体生理状态进行调节，以利于胎儿生长。子痫前期患者雌、雄激素水平失调，表现为睾酮水平升高和雌二醇水平降低。17β-羟基类固醇脱氢酶3（17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3，17β-HSD3）和芳香化酶是睾酮和雌二醇合成过程中的关键酶。同样，子痫前期患者也表现出17β-HSD3表达升高和芳香化酶表达下降。Shao等[12]研究发现，微小RNA-22（microRNA-22，miR-22）在子痫前期胎盘中表达升高。在体外滋养层细胞系中已经证实睾酮对芳香化酶、雌激素受体α和雌二醇的表达具有抑制作用，而对miR-22的表达具有促进作用。miR-22通过与雌激素受体α结合，对其表达水平和信号通路进行抑制，导致芳香化酶以及雌二醇水平下降。此项研究揭示了miR-22在胎盘中调节雌、雄激素平衡的机制，并从生殖内分泌角度对子痫前期的发病机制提供了新的见解。

Apelin受体内源性配体（apelin receptor early endogenous ligand，APELA，文献多称为ELABELA）是一种由胎盘分泌的肽类激素，在妊娠早期对胚胎干细胞的自我更新进行调控。ELABELA通过PI3K/AKT/mTORC1信号通路促进细胞周期进程并抑制应激诱导的细胞凋亡[13]。Ho等[14]研究发现，APELA基因敲除可导致妊娠小鼠胎盘发育缺陷，并出现高血压和蛋白尿；胎鼠出现心血管发育不良及宫内生长受限。在小鼠妊娠过程中，滋养层细胞产生的ELABELA通过旁分泌的形式作用于胎儿内皮细胞，对内皮细胞的分化进行调控，使血管能够正常分支并形成母体血流灌注所需的血管网系统。另外，ELABELA随血液进入母体循环，对母体心脏和肾脏功能进行调节，保证母体对妊娠过程的适应。在人类胎盘中，ELABELA由胎盘绒毛表达。在滋养层细胞系中已经证实ELABELA对细胞浸润功能具有促进作用。随着研究的进一步深入，ELABELA有望成为预测子痫前期的生物标志分子。

2.免疫调控：免疫细胞与炎症反应在胚胎植入、胎盘发育以及分娩过程中均发挥重要作用。蜕膜中的免疫细胞是母胎界面的重要组成部分。在妊娠早期，蜕膜免疫细胞占蜕膜总细胞的30%~40%，其中包括T细胞、蜕膜自然杀伤（decidual natural killer，dNK）细胞、巨噬细胞和树突状细胞。在妊娠过程中，免疫耐受处于动态平衡。一旦此平衡发生异常，则会导致不良妊娠。在正常妊娠过程中，辅助性T细胞（T helper，Th）1/Th2平衡向Th2偏移，主要为Th2型免疫反应，产生的细胞因子，如白细胞介素（interleukin，IL）-4和IL-10等可加强抗体介导的免疫反应，从而避免胎儿受到免疫攻击。子痫前期患者母胎界面免疫耐受发生异常，表现为Th1/Th2比值升高、Th17细胞增多，以及调节性T细胞（regulatory T cell，Treg）减少[15]。通过观察减少子宫灌注压构建的子痫前期大鼠模型发现，其胎盘局部缺血，全身处于慢性炎症反应状态，表现为CD4+T细胞增加、Treg减少，以及炎症因子、内皮素-1、活性氧和血管紧张素Ⅱ-1型受体自身抗体（angiotensin Ⅱ receptor subtype 1 autoantibody，AT1-AA）水平升高[16]。对此类大鼠额外补充IL-10，使IL-10水平恢复至正常妊娠状态，则外周循环中的CD4+T细胞数目减少，Treg细胞数目恢复至正常值。此外，额外补充IL-10还可降低大鼠外周循环中肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、IL-6、AT1-AA、活性氧和内皮素-1的水平，使其血压恢复正常。虽然此模型并不能进一步解释滋养层细胞浸润不足的机制，但是可以用于研究胎盘在缺血状态下的应激通路。

在妊娠早期，dNK细胞对滋养层细胞的浸润深度和螺旋动脉的重铸程度进行调控[16]。在胚胎植入位点附近，dNK细胞大量围绕于螺旋动脉周围，分泌多种趋化因子和血管生成因子，如血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、胎盘生长因子（placental growth factor，PlGF）和血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）等，参与滋养层细胞浸润和血管生成。dNK细胞表达的杀伤细胞免疫球蛋白样受体（killer-cell immunoglobulin-like receptor，KIR）与EVTs表达的人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）相互作用，对免疫反应进行调节。EVTs表达多种HLA，其中HLA-G与KIR结合可抑制dNK细胞的杀伤性，HLA-G表达下调则易导致子痫前期发生[17]。HLA-E通过与dNK细胞表达的CD94/NKG2相互作用，抑制dNK细胞的杀伤性[18]。HLA-C包括2种亚型，即HLA-C1和HLA-C2。HLA-C1可被dNK细胞表达的抑制型受体KIR2DL2和KIR2DL3识别；HLA-C2可被激活型受体KIR2DS1和抑制型受体KIR2DL1识别[19]。当KIR2DL1与滋养层细胞表达的HLA-C2结合后，dNK细胞功能受到抑制，不能释放足够的细胞因子用于滋养层细胞浸润和血管改建，导致胎盘发育不良。因此，KIR/HLA-C的结合可影响dNK细胞释放细胞因子、血管生成因子和趋化性因子的能力，最终影响滋养层细胞的浸润和胎盘的发育。

最近发现，在妊娠过程中，STBs分泌的胞外膜泡（extracellular vesicles，EV）参与血管生成和免疫调控过程。体内和体外实验均证实STBs EV参与调控单核细胞功能，主要表现为对单核细胞分泌的细胞因子，如TNF-α和IL-1β等进行调控。随着妊娠的进展，STBs EV在外周血中的表达水平升高。与正常妊娠相比，子痫前期患者外周血的STBs EV中含有大量凝血酶、内皮素和fms相关酪氨酸激酶-1（fms-like tyrosine kinase-1，Flt-1）。对子痫前期胎盘进行外植体培养发现，其STBs EV可诱导单核细胞产生大量IL-1β、IL-6、IL-17和TNF-α，且这些因子的水平明显高于正常胎盘组织[20]。另一项研究发现，用子痫前期患者和正常孕妇血清对胎盘绒毛外植体进行处理，并收集2组不同处理外植体中的STBs EV。结果发现，子痫前期患者血清处理的外植体分泌的STBs EV中，高迁移率族蛋白B1表达显著升高。高迁移率族蛋白B1可对内皮细胞产生毒性，引起白细胞聚集，导致血管功能性损伤[21]。这些结果表明，STBs EV在母胎免疫耐受中发挥广泛的调控作用。因此，未来的研究应重点关注STBs EV在机体内的作用机制，这将为阐明子痫前期的发病机制提供更有力的理论基础。

3.代谢调控：1969年，Tracy和Miller[22]首次报道指出，肥胖是诱发子痫前期的高危因素。Baeten等[23]对96 801例未生育过的女性进行研究发现，与体重指数＜20.0的女性相比，体重指数为20.0~24.9的女性患子痫前期的风险增加30%。体重指数为25.0~29.9的女性患子痫前期的风险是体重指数＜20的女性的2倍；而体重指数≥30的女性患子痫前期的风险是体重指数＜20的女性的3.3倍。早发型和晚发型子痫前期具有不同的发病机制：早发型子痫前期的发病机制主要是胎盘浅着床，而晚发型子痫前期则主要与母体代谢异常相关[24]。脂肪组织不仅是能量的储存库，在代谢异常的情况下，脂肪组织可分泌包括激素和炎症因子在内的多种因子。体重指数与中性粒细胞浸润血管、血管炎症和血压呈正相关[25]。肥胖人群处于慢性炎症反应状态，其妊娠时就已经存在血管功能障碍，这使得血管对异常表达的代谢因子以及缺血性炎症因子具有更高的敏感性，从而引发母体产生更严重的内皮功能障碍和高血压。

尽管已有研究证实不良饮食诱导的肥胖可影响胎盘血流灌注和胎盘功能，但其分子机制仍未阐明。Notch信号通路对滋养层细胞功能具有重要调控作用。在重度肥胖患者脂肪组织中分离的干细胞中，发状分裂增强子蛋白Hey表达显著降低。发状分裂增强子蛋白Hey是Notch信号通路中关键的下游分子。此外，肥胖人群外周循环中δ样非典型Notch配体1水平显著升高，其对Notch2通路介导的细胞凋亡具有促进作用。这些结果说明肥胖对胎盘功能的影响可能是通过Notch信号通路发挥作用，在此基础上还需要更深入的研究来评估代谢因素对Notch信号通路的调控机制。

此外，肥胖人群的高脂血症、高胰岛素血症和高瘦素血症可能与子痫前期的发病相关。子痫前期患者外周低密度脂蛋白胆固醇及其转运体载脂蛋白B表达水平显著升高，而高密度脂蛋白胆固醇水平显著降低。低密度脂蛋白胆固醇可抑制EVTs的浸润，并促进其凋亡[26]。胆固醇氧化后形成的羟固醇可抑制妊娠早期滋养层细胞的功能，并降低神经胶质细胞缺失转录因子-1的表达。神经胶质细胞缺失转录因子-1对STBs的融合及母胎界面的形成发挥关键作用。高甘油三酯血症同样增加子痫前期的患病风险。敲除小鼠的载脂蛋白E可实现甘油三酯的高表达，使之在妊娠过程中出现高血压和蛋白尿[27]。小鼠胎盘滋养层细胞凋亡水平增加，凋亡标志分子BAX、bcl-1和caspase-3表达升高。肥胖人群和子痫前期患者外周游离脂肪酸水平升高，游离脂肪酸可激活过氧化物酶体增殖激活受体-γ（peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPAR-γ），使之对滋养层细胞的浸润功能进行抑制[28]。然而，在妊娠11~15 d用PPAR-γ拮抗剂处理正常妊娠大鼠，可使这些大鼠出现外周VEGF降低和sFlt-1水平升高，出现高血压、蛋白尿、内皮功能紊乱和胎鼠体重下降等表现[29]。相反，用PPAR-γ激活剂处理减少子宫灌注压大鼠，则可减轻其高血压和蛋白尿症状，并使内皮功能得到改善。因此，PPAR-γ在胎盘发育中发挥的作用还需进一步验证。

二、子痫前期亚型分类的重要性

目前检索到的大样本人群子痫前期治疗效果的研究还比较少，而大部分文献仅是关于小样本的特定人群的研究。目前对子痫前期尚缺乏有效的预测和预防措施。这可能与大多数研究还没有找到导致子痫前期发病各个因素之间的关键通路有关；也可能与没有在最佳时间对子痫前期进行预测和治疗，或药物用量并不是最佳剂量等因素有关。子痫前期的临床表现也具有明显差异。有些患者可能很快出现危及生命的临床表现，而有些患者的临床症状则比较稳定，处于缓慢进展的过程中。预测和预防子痫前期并不是仅针对一种疾病，而应对其亚型进行分类研究[30-31]。小样本研究针对的人群种类有限，而多中心的大样本研究的研究对象又具有异质性。因此，目前难以发现适于各类人群的预测和预防措施。最为可行的是对不同特定人群进行预测和预防，这都依赖于对子痫前期进行分型[32]。

未来应该更有针对性地对不同亚型的子痫前期进行研究。进行病理生理学研究时，对不同亚型区别分析很重要。然而，目前许多关于子痫前期的研究都将不同患者的数据汇总分析。将所有高危人群合并在一起作为高风险组是不合理的[33]。同理，多胎妊娠和妊娠期糖尿病都会导致滋养细胞负荷加重，这2类人群表现出不同的病理生理学改变，也需要不同的预防和治疗措施。对于诸如子痫前期等妊娠并发症也应如此。首次妊娠出现的子痫前期和复发性子痫前期，其长期影响并不相同。肥胖和体重正常孕妇的子痫前期也具有不同的发病机制[34]。对于妊娠期高血压来说，尤其合并其他症状时，与子痫前期具有相同的临床症状，但显然这些是不同类型的疾病。目前对子痫前期的分类和诊断标准更侧重于从临床表现出发。随着研究的逐步深入，基于病因和发病机制的诊断标准将更有针对性地对子痫前期的进展进行评估。并且，对子痫前期的并发症进行实时监控则更有助于对患者进行个体化治疗，单一的预测方法和一成不变的预防手段都不能对所有的子痫前期患者发挥作用[35-36]。

将高血压和蛋白尿作为子痫前期的诊断标准，远不足以体现子痫前期的病理生理学特征[37]。对基础研究的实验数据进行系统整理，有助于发现不同患者子痫前期发病的内在联系。患者体内的诸多变化都有可能是疾病不同亚型的内在关联，包括氧化应激、血管生成和炎症反应等[38]。目前比较公认的一些亚型分类主要包括早发型和晚发型、复发性和非复发性，以及具有不同高危因素的子痫前期。临床上主要分为早发型和晚发型子痫前期，轻度和重度子痫前期，以及子痫前期是否出现胎儿生长受限等[36,39]。此外，在不同情况下，子痫前期具有不同的受累器官，包括肝、肾、脑、心血管和胎盘。由此对子痫前期的不同亚型进行划分，以更有针对性地提出预测预防措施，从而对疾病的进程进行良好的控制[40]。在对大样本数据进行分析时，建议将肥胖、吸烟史和胎儿性别等因素考虑在内[39]。加拿大妇产科医师学会（Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada，SOGC）在2014年颁布的指南中，明确子痫前期是妊娠期高血压并发蛋白尿，或出现任意一项不良状况或严重并发症。当具有严重并发症时，则为重度子痫前期[41]。这样的分类体现了子痫前期的进展性特点，即按终末器官受累与损害的不同进度加以区分，对病程和管理进一步分层，可对实施临床干预措施进行指导[35,39]。此外，Leavey等[42]对7项已发表的关于子痫前期的基因芯片数据进行整理分析，发现与正常妊娠相比，子痫前期患者存在3类差异表达的基因，其中的一类与氧化应激相关，是经典的子痫前期相关基因。另外2类分别与线粒体内膜、蛋白转运和蛋白分解以及代谢、激素合成和免疫应答等相关。子痫前期相关基因有很大的异质性，这种大规模的数据处理方法有助于分析不同基因与疾病的内在关联。将组织病理学与基因表达数据联系起来有助于对子痫前期进行早期诊断，以及对患者进行分类。

对子痫前期患者的研究已经得到大量临床数据，许多变化明显或不明显的指标在理论上都应以亚型进行归类。同时也要与子痫前期相关的基础研究相结合。统计方法在某种程度上也掩盖了数据的多样性及其与子痫前期的内在联系。这种方法导致了所有子痫前期患者都具有特定的病理生理学变化，只是改变程度存在差异。而原始数据则呈现出另一番景象。因此，对某些数据进行统计学分析时，应首先以散点图的形式对存在异常的数据进行评估[33]。子痫前期本身是一种复杂的综合征，其临床特征和实验数据具有多样性，从而具有多样化的远期影响。只有合理应用研究方法，才能将研究成果成功转化，用以预测、预防和治疗子痫前期。

参考文献

[1]Amaral LM, Wallace K, Owens M, et al. Pathophysiology and Current Clinical Management of Preeclampsia[J]. Curr Hypertens Rep, 2017,19(8):61. DOI: 10.1007/s11906-017-0757-7.

[2]Knöfler M. Critical growth factors and signalling pathways controlling human trophoblast invasion[J]. Int J Dev Biol, 2010,54(2-3):269-280. DOI: 10.1387/ijdb.082769mk.

[3]Gormley M, Ona K, Kapidzic M, et al. Preeclampsia: novel insights from global RNA profiling of trophoblast subpopulations[J]. Am J Obstet Gynecol, 2017,217(2):200.e1-200.e17. DOI: 10.1016/j.ajog.2017.03.017.

[4]Renaud SJ, Kubota K, Rumi MA, et al. The FOS transcription factor family differentially controls trophoblast migration and invasion[J]. J Biol Chem, 2014,289(8):5025-5039. DOI: 10.1074/jbc.M113.523746.

[5]Founds SA, Ren D, Roberts JM, et al. Follistatin-like 3 across gestation in preeclampsia and uncomplicated pregnancies among lean and obese women[J]. Reprod Sci, 2015,22(4):402-409. DOI: 10.1177/1933719114529372.

[6]Lee TW, Tsang VW, Loef EJ, et al. Physiological and pathological functions of neuroserpin: Regulation of cellular responses through multiple mechanisms[J]. Semin Cell Dev Biol, 2017,62:152-159. DOI: 10.1016/j.semcdb.2016.09.007.

[7]Moonen RM, Cavallaro G, Huizing MJ, et al. Association between the p.Thr1406Asn polymorphism of the carbamoyl-phosphate synthetase 1 gene and necrotizing enterocolitis: A prospective multicenter study[J]. Sci Rep, 2016,6:36999. DOI: 10.1038/srep36999.

[8]Munn DH, Zhou M, Attwood JT, et al. Prevention of allogeneic fetal rejection by tryptophan catabolism[J]. Science, 1998,281(5380):1191-1193.

[9]Khodzhaeva ZS, Kogan YA, Shmakov RG, et al. Clinical and pathogenetic features of early- and late-onset pre-eclampsia[J]. J Matern Fetal Neonatal Med, 2016,29(18):2980-2986. DOI: 10.3109/14767058.2015.1111332.

[10]Cartwright JE, Fraser R, Leslie K, et al. Remodelling at the maternal-fetal interface: relevance to human pregnancy disorders[J]. Reproduction, 2010,140(6):803-813. DOI: 10. 1530/REP-10-0294.

[11]Lockwood CJ, Huang SJ, Krikun G, et al. Decidual hemostasis, inflammation, and angiogenesis in pre-eclampsia[J]. Semin Thromb Hemost, 2011,37(2):158-164. DOI: 10.1055/s-0030-1270344.

[12]Shao X, Liu Y, Liu M, et al. Testosterone represses estrogen signaling by upregulating miR-22: a mechanism for imbalanced steroid hormone production in preeclampsia[J]. Hypertension, 2017,69(4):721-730. DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.116.08468.

[13]Ho L, Tan SY, Wee S, et al. ELABELA is an endogenous growth factor that sustains hESC self-renewal via the PI3K/AKT pathway[J]. Cell Stem Cell, 2015,17(4):435-447. DOI: 10.1016/j.stem.2015.08.010.

[14]Ho L, van Dijk M, STJ C, et al. ELABELA deficiency promotes preeclampsia and cardiovascular malformations in mice[J]. Science, 2017,357(6352):707-713. DOI: 10.1126/science.aam6607.

[15]Vargas-Rojas MI, Solleiro-Villavicencio H, Soto-Vega E. Th1, Th2, Th17 and Treg levels in umbilical cord blood in preeclampsia[J]. J Matern Fetal Neonatal Med, 2016, 29(10):1642-1645. DOI: 10.3109/14767058.2015.1057811.

[16]Cartwright JE, James-Allan L, Buckley RJ, et al. The role of decidual NK cells in pregnancies with impaired vascular remodelling[J]. J Reprod Immunol, 2017,119:81-84. DOI: 10.1016/j.jri.2016.09.002.

[17]Vianna P, Mondadori AG, Bauer ME, et al. HLA-G and CD8+ regulatory T cells in the inflammatory environment of pre-eclampsia[J]. Reproduction, 2016,152(6):741-751. DOI: 10. 1530/REP-15-0608.

[18]Moffett A, Colucci F. Co-evolution of NK receptors and HLA ligands in humans is driven by reproduction[J]. Immunol Rev, 2015,267(1):283-297. DOI: 10.1111/imr.12323.

[19]Moffett-King A. Natural killer cells and pregnancy[J]. Nat Rev Immunol, 2002,2(9):656-663. DOI: 10.1038/nri886.

[20]Göhner C, Plösch T, Faas MM. Immune-modulatory effects of syncytiotrophoblast extracellular vesicles in pregnancy and preeclampsia[J]. Placenta, 2017,7. DOI: 10.1016/j.placenta. 2017.06.004.

[21]Zhao M, Feng Y, Xiao J, et al. Sodium tanshinone IIA sulfonate prevents hypoxic trophoblast-induced endothelial cell dysfunction via targeting HMGB1 release[J]. J Biochem Mol Toxicol, 2017,31(7)DOI: 10.1002/jbt.21903.

[22]Tracy TA, Miller GL. Obstetric problems of the massively obese[J]. Obstet Gynecol, 1969,33(2):204-208.

[23]Baeten JM, Bukusi EA, Lambe M. Pregnancy complications and outcomes among overweight and obese nulliparous women[J]. Am J Public Health, 2001,91(3):436-440.

[24]Raymond D, Peterson E. A critical review of early-onset and late-onset preeclampsia[J]. Obstet Gynecol Surv, 2011, 66(8):497-506. DOI: 10.1097/OGX.0b013e3182331028.

[25]Shah TJ, Leik CE, Walsh SW. Neutrophil infiltration and systemic vascular inflammation in obese women[J]. Reprod Sci, 2010,17(2):116-124. DOI: 10.1177/1933719109348252.

[26]Lee H, Park H, Kim YJ, et al. Expression of lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor-1 (LOX-1) in human preeclamptic placenta: possible implications in the process of trophoblast apoptosis[J]. Placenta, 2005,26(2-3):226-233. DOI: 10.1016/j.placenta.2004.05.012.

[27]Mao L, Zhou Q, Zhou S, et al. Roles of apolipoprotein E (ApoE) and inducible nitric oxide synthase (iNOS) in inflammation and apoptosis in preeclampsia pathogenesis and progression[J]. PLoS One, 2013,8(3):e58168. DOI: 10.1371/journal.pone. 0058168.

[28]Tache V, Ciric A, Moretto-Zita M, et al. Hypoxia and trophoblast differentiation: a key role for PPARγ[J].Stem Cells Dev,2013,22(21):2815-2824. DOI: 10.1089/scd.2012.0596.

[29]McCarthy FP, Drewlo S, English FA, et al. Evidence implicating peroxisome proliferator-activated receptor-γ in the pathogenesis of preeclampsia[J].Hypertension, 2011,58(5):882-887. DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.111.179440.

[30]Roberts JM, Hubel CA. The two stage model of preeclampsia: variations on the theme[J]. Placenta, 2009,30 Suppl A:S32-37. DOI: 10.1016/j.placenta.2008.11.009.

[31]Ding X, Yang Z, Han Y, et al. Correlation of long-chain fatty acid oxidation with oxidative stress and inflammation in pre-eclampsia-like mouse models[J]. Placenta, 2015,36(12):1442-1449. DOI: 10.1016/j.placenta.2015.10.014.

[32]Al-Rubaie Z, Askie LM, Ray JG, et al. The performance of risk prediction models for pre-eclampsia using routinely collected maternal characteristics and comparison with models that include specialised tests and with clinical guideline decision rules: a systematic review[J]. BJOG, 2016,123(9):1441-1452. DOI: 10.1111/1471-0528.14029.

[33]Roberts JM, Bell MJ. If we know so much about preeclampsia, why haven't we cured the disease?[J]. J Reprod Immunol, 2013,99(1-2):1-9. DOI: 10.1016/j.jri.2013.05.003.

[34]Spradley FT. Metabolic abnormalities and obesity's impact on the risk for developing preeclampsia[J]. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol, 2017,312(1):R5-5R12. DOI: 10. 1152/ajpregu.00440.2016.

[35]Mol BWJ, Roberts CT, Thangaratinam S, et al. Pre-eclampsia[J]. Lancet, 2016,387(10022):999-1011. DOI: 10.1016/S0140-6736(15)00070-7.

[36]杨孜. 多因素、多通路、多机制致病解子痫前期综合征制胜真实世界临床实践[J].中国实用妇科与产科杂志,2017,33(1):45-51. DOI: 10.19538/j.fk2017010111.

[37]Roberts JM, Redman CW. Pre-eclampsia: more than pregnancy-induced hypertension[J]. Lancet, 1993,341(8858):1447-1451.

[38]Sibley CP. Treating the dysfunctional placenta[J]. J Endocrinol, 2017,234(2):R81-81R97. DOI: 10.1530/JOE-17-0185.

[39]Myatt L, Redman CW, Staff AC, et al. Strategy for standardization of preeclampsia research study design[J]. Hypertension, 2014,63(6):1293-1301. DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.113.02664.

[40]Phipps E, Prasanna D, Brima W, et al. Preeclampsia: Updates in pathogenesis, definitions, and guidelines[J]. Clin J Am Soc Nephrol, 2016,11(6):1102-1113. DOI: 10.2215/CJN.12081115.

[41]Magee LA, Audibert F, Bujold E, et al. Diagnosis, evaluation, and management of the hypertensive disorders of pregnancy: executive summary[J]. J Obstet Gynaecol Can, 2014,36(5):416-441.

[42]Leavey K, Bainbridge SA, Cox BJ. Large scale aggregate microarray analysis reveals three distinct molecular subclasses of human preeclampsia[J]. PLoS One, 2015,10(2):e0116508. DOI: 10.1371/journal.pone.0116508.