胎儿动脉导管狭窄/早闭的管理：3例分析中华医学会围产医学分会

本文引用格式：张慧婧, 范丽欣, 苗婷婷, 等. 胎儿动脉导管狭窄/早闭的管理：3例分析[J]. 中华围产医学杂志, 2023, 26(1): 48-52. DOI: 10.3760/cma.j.cn113903-20220324-00283.

摘要

目的　探讨胎儿动脉导管狭窄/早闭的围产期管理思路。

方法　回顾性分析2022年1月至6月北京大学第一医院收治的3例胎儿动脉导管狭窄/早闭病例的临床特点，总结胎儿动脉导管狭窄/早闭的围产期管理思路。

结果　3例孕母均在产前常规超声检查时（孕24、30和23周）发现胎儿心脏异常（右心增大和三尖瓣反流），进一步行胎儿超声心动图检查诊断动脉导管狭窄/早闭，但未发现其他结构异常。母体在孕期未服用非甾体类抗炎药。病例1和病例2因可疑胎儿心功能不全（心血管整体评分分别为6分和5分）行急诊剖宫产，新生儿转新生儿重症监护病房，分别治疗56和42 d后好转出院（心功能正常）。病例3在动态观察中动脉导管狭窄程度好转，于孕38周因剖宫产史行择期剖宫产娩一活婴。

结论　中晚孕期产科超声检查时应注意对胎儿动脉导管的检查，尤其是在发现右心增大或三尖瓣反流时；对于动脉导管狭窄的胎儿应密切监测动脉导管以及继发右心功能不全的超声表现，可将心血管整体评分纳入评估内容。一旦诊断胎儿动脉导管早闭，应立即分娩，生后新生儿心功能可恢复，预后好。

【关键词】超声心动描记术；动脉导管早闭；动脉导管狭窄；超声检查，产前

动脉导管是胎儿循环系统必不可少的组成结构，将胎儿肺动脉与主动脉相连，使得右心室80%~85%的输出量直接流入降主动脉，剩余少部分进入阻力较高的肺循环^［1］。胎儿动脉导管的持续开放是局部及血液中释放的前列腺素、一氧化氮及胎儿低血氧共同作用的结果^［2］。胎儿期动脉导管狭窄/早闭导致右心室血流只能进入阻力更高的肺循环^［3］，从而增加右心后负荷，最终导致右心增大、右心功能不全、胎儿水肿，甚至围产期死亡^［4-5］，同时还会增加肺循环血流负荷，导致持续性肺动脉高压^［6］。胎儿动脉导管狭窄相对少见，发生风险随孕周增加而增加，多发生在晚孕期^［7］，尤其是孕32周以后^［8］。一项回顾性研究发现，胎儿动脉导管早闭的发生率为1.3%（8/602）^［9］。因此，本文总结3例胎儿动脉导管狭窄/早闭病例的临床特点，探讨动脉导管狭窄/早闭的围产期管理思路。

一、资料与方法

1.病例：回顾性纳入北京大学第一医院2022年1月至6月诊治的3例胎儿动脉导管狭窄/早闭病例。本研究经北京大学第一医院伦理委员会批准（2013［572］）。

2.胎儿动脉导管狭窄/早闭的诊断及超声评估：正常动脉导管血流是右向左分流的双相血流，收缩期峰值流速为50~140 cm/s，舒张末期流速为6~30 cm/s，整个孕期的搏动指数（pulse index，PI）为1.9~3^［10-11］。如动脉导管收缩期峰值流速>200 cm/s，且PI<1.9，则考虑胎儿动脉导管狭窄；如未探及动脉导管血流信号，则考虑胎儿动脉导管早闭^［11-13］。发现胎儿动脉导管狭窄/早闭后按照国际妇产科超声协会（International Society of Ultrasound Obstetrics and Gynecology， ISUOG）制定的胎儿系统超声检查对胎儿进行全面评估^［14］，并进行心血管整体评分（cardiovascular profile score，CVPS）。CVPS包括5个方面，即胎儿水肿、静脉多普勒、心脏大小、心脏功能和脐动脉搏动。

3.临床资料：查阅病历，记录孕妇年龄、孕产史、并发症、孕期首次发现“胎儿动脉导管狭窄/早闭”的孕周、有无服用非甾体类抗炎药（nonsteroidal anti-inflammation drugs， NSAIDs）、胎儿超声表现变化、有无合并其他结构异常、分娩结局及生后随访等。生后随访最长为56 d，随访内容包括生后一般情况及进一步处理等；随访形式为查阅病历及电话随访。

4.统计学分析：采用描述性统计分析。

二、结果

1.病例1：31岁，孕0产0，自然受孕，早孕期及中孕期超声筛查未见明显异常。孕24周超声发现胎儿右心房、右心室增大，进一步行超声心动图检查提示胎儿动脉导管狭窄、三尖瓣大量反流。患者及家属要求继续妊娠。孕28周超声心动图提示胎儿动脉导管早闭，CVPS为6分（表1）。遂于孕28周因“胎儿动脉导管早闭”行剖宫产娩一活男婴，生后因“早产，心功能不全？”转入新生儿重症监护病房，治疗56 d后好转出院（表2）。

2.病例2：25岁，孕0产0，自然受孕，早孕期及中孕期超声筛查未见明显异常。孕30周超声发现胎儿右心偏大和三尖瓣反流；孕31周超声心动图检查提示胎儿动脉导管早闭可能、三尖瓣大量反流、肺动脉反流和心包积液；CVPS为5分（表1）。遂于孕31周因“胎儿动脉导管早闭”行剖宫产娩一活男婴，出生后因“早产，心功能不全？”转入新生儿重症监护病房，治疗42 d后好转出院（表2）。

3.病例3：31岁，孕2产1，孕23周超声发现胎儿动脉导管走行迂曲；孕24周超声心动图检查发现胎儿动脉导管宽2.65 mm，PI 1.75（考虑动脉导管狭窄，表1），主动脉峡部宽3.68 mm；继续动态观察，孕29周动脉导管宽3.17 mm，主动脉峡部宽3.67 mm；孕35周动脉导管宽4.1 mm，PI 2.3，主动脉峡部宽4.21 mm。孕38周因“剖宫产史”行子宫下段剖宫产术娩一活婴，未见异常（表2）。

三、讨论

1.动脉导管狭窄/早闭的产前超声评估：胎儿动脉导管的异常都是通过超声检查发现的。虽然动脉导管也可以通过普通产科超声进行观察，但胎儿超声心动图能更准确地评估动脉导管及心功能的情况^［13］。

本组病例1和病例2在常规产科超声（24周和30周）检查时发现右心偏大或三尖瓣反流，进一步行超声心动图检查才发现动脉导管早闭。因此在孕晚期的胎儿超声检查中，不应忽视对动脉导管的评估，尤其是在三血管平面发现动脉导管宽度与主动脉峡部宽度肉眼所见不一致时，应进一步行胎儿超声心动图检查，测量并评估心脏的结构和功能。此外，还要注意因动脉导管狭窄/早闭而出现的右心功能受损的超声表现，包括右心系统（右心房、右心室、肺动脉）增大增宽、三尖瓣及肺动脉瓣反流和心包积液等；心功能受损的严重程度与动脉导管的狭窄程度相关^{［9，13，15-16］}。

2.动脉导管狭窄/早闭的孕期高危因素：胎儿动脉导管狭窄/早闭可与其他先天性心脏结构异常同时存在，如法洛四联症和永存动脉干等^［17］。孤立性动脉导管狭窄/早闭一般与母体使用前列腺素合成酶抑制剂（如NSAIDs）有关，无明确病因的胎儿动脉导管狭窄/早闭归为特发性^［15］。另外有研究发现，食用富含多酚类的食物也可能引起胎儿动脉导管狭窄/早闭^［18-19］。

有研究表明，母体服用NSAIDs会导致动脉导管狭窄^［15］。一项回顾性研究分析了177例非NSAIDs相关的胎儿动脉导管狭窄病例，发现96例（54.2%）为特发性，另有58例（32.8%）与母亲食用富含多酚类的食物有关^［17］。如果发现存在以上药物、食物等高危因素，应立即停用，大多数情况下动脉导管的血流动力学可恢复^［10］。

一项前瞻性对照研究纳入143例胎儿正常的孕妇，其中102例摄入多酚类食物高于当地每日平均摄入多酚类含量的P₇₅（即1 089 mg）的孕妇为暴露组，另有41例多酚类摄入量低于当地平均摄入多酚类含量的P₂₅（即127 mg）的孕妇为对照组，结果发现暴露组胎儿动脉导管流速增加，说明多酚类食物会改变胎儿动脉导管的血流动力学^［18］。为验证上述临床发现，该团队进一步进行了动物实验，发现暴露组（母羊摄入绿茶）与对照组（母羊摄入水）相比，胎羊动脉导管内径变细，流速增高，搏动指数较低，进一步的病理解剖还发现暴露组胎羊的动脉导管内膜增厚，从而认为多酚类食物与胎儿动脉导管狭窄之间具有因果关系^［20］。随后的一项开放性临床研究证明，在晚孕期限制孕妇摄入多酚类食物（多酚类摄入量低于当地平均摄入多酚类含量的P₂₅，即127 mg）后，胎儿动脉导管血流动力学较未干预组有明显好转^［21］。因为多酚具有抗炎和抗氧化作用，因此能够干扰炎症通路抑制前列腺素的生成和一氧化氮的合成。多酚类主要包括水果尤其是橙子中的黄酮（flavonoids）和葡萄蓝莓中的白藜芦醇（resveratrol）、茶中的儿茶酚胺（catechins）以及咖啡中的绿原酸等^［22］。本组3例病例在超声发现胎儿动脉导管狭窄前均有每日食用橙子及蓝莓的习惯，基于文献学习，建议孕妇停止食用此类水果，然而病例1和病例2胎儿疾病进展过于迅速，最终行急诊剖宫产，无法观察病情是否存在逆转的可能；病例3在孕24周给予饮食指导后，胎儿动脉导管血流动力学较前有所好转。

3.影响胎儿动脉导管狭窄/早闭预后的因素：胎儿动脉管狭窄/早闭的预后与动脉导管的狭窄程度以及发生狭窄或早闭的孕周有关^［7］。有研究认为，如果孕期监测过程中发现胎儿右心功能进行性下降的证据，建议提前分娩，以避免对肺循环的损害^［9，13］。此外。一项关于胎儿动脉导管早闭预后影响因素的系统综述提到，胎儿动脉导管早闭的围产期病死率为10.3%（12/116），且胎儿水肿和动脉导管早闭都是围产期死亡和持续性肺动脉高压的危险因素^［7］。本组病例将CVPS纳入监测。CVPS于2001年提出^［23］，多项研究证实其可用来预测胎儿及新生儿不良结局^［24-25］，正常CVPS为10分，≤5分则提示预后不良^［25-26］。本组病例1产前胎儿CVPS为8/6分，生后新生儿首次超声心动图显示左心室射血分数为53%；病例2胎儿CVPS为5分，生后新生儿首次超声心动图提示左心室射血分数为42%。故CVPS能够提示新生儿的心功能情况。

4.胎儿动脉导管狭窄/早闭的临床处理：目前关于胎儿动脉导管狭窄/早闭的临床处理，还是以动态观察及时分娩为主^［27］。一项研究分析了4例胎儿动脉导管早闭病例，4例孕妇均因胎儿动脉导管早闭接受了急诊剖宫产手术，新生儿均在生后2周内恢复，无神经系统或循环系统并发症^［5］。国内报道了1例孕38周发现的胎儿动脉导管早闭，急诊剖宫产后2周新生儿心功能恢复正常^［28］。本组病例1在孕24周即发现动脉导管狭窄，但由于当时未出现其他提示右心功能不全的表现，于是密切监测胎儿的病情变化，至孕28周发现胎儿心胸比进行性增大，伴三尖瓣、肺动脉瓣大量反流，CVPS从最初的8分下降到6分，遂行急诊剖宫产术。病例2在孕31周发现动脉导管狭窄，病情迅速变化，进一步超声心动图检查提示早闭可能性大，CVPS 5分，于是立即行急诊剖宫产术。该2例新生儿均因早产、心功能不全转新生儿重症监护病房，对症治疗后心功能均逐渐好转并出院。除此之外，也有研究探讨胎儿期的药物治疗。病例报道显示，1例孕33周⁺⁵发现胎儿动脉导管狭窄，在密切监测母胎情况基础上，给予母亲地高辛和持续吸氧，治疗4 d后胎儿超声心动图提示虽然仍存在动脉导管狭窄，但与治疗前相比动脉导管流速明显下降（收缩期峰值流速3.34 m/s与2.34 m/s；舒张期流速1.71 m/s与2.43 m/s；PI 0.76与1.5），右心功能明显改善（Tei指数1与0.39）；最终，孕35周⁺⁴因胎膜早破阴道分娩一男活婴，1和5 min Apgar评分均为9分，生后超声心动图提示右心功能正常^［29］。故该研究认为给予母亲地高辛和吸氧旨在降低胎儿肺动脉血管阻力，从而降低动脉导管流速，进而改善右心功能和肺动脉高压^［29］。但该治疗的安全性及有效性还需进一步研究。

5.小结：在晚孕期产科超声检查时，应注意对胎儿动脉导管的检查，尤其是在发现右心增大或三尖瓣反流时；对于动脉导管狭窄的胎儿应密切监测动脉导管以及继发右心功能不全的超声表现，可将CVPS纳入评估。如胎儿出现动脉导管早闭，应立即分娩，生后心功能可恢复。

参考文献

[1] Trevett TN Jr, Cotton J. Idiopathic constriction of the fetal ductus arteriosus[J]. Ultrasound Obstet Gynecol, 2004,23(5):517-519. DOI: 10.1002/uog.980.[2] Hermes-DeSantis ER, Clyman RI. Patent ductus arteriosus: pathophysiology and management[J]. J Perinatol, 2006,26 Suppl 1:S14-S18; discussion S22-S23. DOI: 10.1038/sj.jp.7211465.[3] Heymann MA, Rudolph AM. Control of the ductus arteriosus[J]. Physiol Rev, 1975,55(1):62-78. DOI: 10.1152/physrev.1975. 55.1.62.[4] Kondo T, Kitazawa R, Noda-Maeda N, et al. Fetal hydrops associated with spontaneous premature closure of ductus arteriosus[J]. Pathol Int, 2006,56(9):554-557. DOI: 10.1111/j. 1440-1827.2006.02005.x.[5] Ishida H, Inamura N, Kawazu Y, et al. Clinical features of the complete closure of the ductus arteriosus prenatally[J]. Congenit Heart Dis, 2011,6(1):51-56. DOI: 10.1111/j.1747-0803.2010. 00411.x.[6] Siu K, Lee W. Maternal diclofenac sodium ingestion and severe neonatal pulmonary hypertension[J]. J Paediatr Child Health,2004,40(3):152-153. DOI: 10.1111/j.1440-1754.2004.00319.x[7] Ishida H, Kawazu Y, Kayatani F, et al. Prognostic factors of premature closure of the ductus arteriosus in utero: a systematic literature review[J]. Cardiol Young, 2017,27(4):634-638. DOI: 10.1017/S1047951116000871.[8] Moise KJ Jr. Effect of advancing gestational age on the frequency of fetal ductal constriction in association with maternal indomethacin use[J]. Am J Obstet Gynecol, 1993,168(5):1350-1353. DOI: 10.1016/s0002-9378(11)90763-7.[9] Gewillig M, Brown SC, De Catte L, et al. Premature foetal closure of the arterial duct: clinical presentations and outcome[J]. Eur Heart J, 2009,30(12):1530-1536. DOI: 10.1093/eurheartj/ehp128.[10] Huhta JC, Moise KJ, Fisher DJ,et al. Detection and quantitation of constriction of the fetal ductus arteriosus by Doppler echocardiography[J]. Circulation,1987,75(2):406-412. DOI: 10. 1161/01.cir.75.2.406.[11] Mielke G, Benda N. Blood flow velocity waveforms of the fetal pulmonary artery and the ductus arteriosus: reference ranges from 13 weeks to term[J]. Ultrasound Obstet Gynecol, 2000,15(3):213-218. DOI: 10.1046/j.1469-0705.2000.00082.x.[12] Salomon LJ, Alfirevic Z, Berghella V, et al. Practice guidelines for performance of the routine mid-trimester fetal ultrasound scan[J]. Ultrasound Obstet Gynecol, 2011,37(1):116-126. DOI: 10.1002/uog.8831.[13] Enzensberger C, Wienhard J, Weichert J, et al. Idiopathic constriction of the fetal ductus arteriosus: three cases and review of the literature[J]. J Ultrasound Med, 2012,31(8):1285-1291. DOI: 10.7863/jum.2012.31.8.1285.[14] Tulzer G, Gudmundsson S, Sharkey AM, et al. Doppler echocardiography of fetal ductus arteriosus constriction versus increased right ventricular output[J]. J Am Coll Cardiol, 1991,18(2):532-536. DOI: 10.1016/0735-1097(91)90611-c.[15] Lopes LM, Carrilho MC, Francisco RP, et al. Fetal ductus arteriosus constriction and closure: analysis of the causes and perinatal outcome related to 45 consecutive cases[J]. J Matern Fetal Neonatal Med, 2016,29(4):638-645. DOI: 10.3109/14767058.2015.1015413.[16] Ishida H, Inamura N, Kawazu Y, et al. Clinical features of the complete closure of the ductus arteriosus prenatally[J]. Congenit Heart Dis, 2011,6(1):51-56. DOI: 10.1111/j.1747-0803.2010. 00411.x.[17] Battistoni G, Montironi R, Di Giuseppe J, et al. Foetal ductus arteriosus constriction unrelated to non-steroidal anti- Inflammatory drugs: a case report and literature review[J]. Ann Med,2021,53(1):860-873. DOI:10.1080/07853890.2021. 1921253.[18] Zielinsky P, Piccoli AL Jr, Manica JL, et al. Maternal consumption of polyphenol-rich foods in late pregnancy and fetal ductus arteriosus flow dynamics[J]. J Perinatol, 2010,30(1):17-21. DOI: 10.1038/jp.2009.101.[19] Zielinsky P, Martignoni FV, Vian I. Deleterious effects of maternal ingestion of cocoa upon fetal ductus arteriosus in late pregnancy[J]. Front Pharmacol, 2014,5:281. DOI: 10.3389/fphar. 2014.00281.[20] Zielinsky P, Manica JL, Piccoli AL Jr, et al. Fetal ductal constriction caused by maternal ingestion of green tea in late pregnancy: an experimental study[J]. Prenat Diagn, 2012,32(10):921-926. DOI: 10.1002/pd.3933.[21] Zielinsky P, Piccoli AL Jr, Vian I, et al. Maternal restriction of polyphenols and fetal ductal dynamics in normal pregnancy: an open clinical trial[J]. Arq Bras Cardiol, 2013,101(3):217-225. DOI: 10.5935/abc.20130166.[22] Zielinsky P, Busato S. Prenatal effects of maternal consumption of polyphenol-rich foods in late pregnancy upon fetal ductus arteriosus[J]. Birth Defects Res C Embryo Today, 2013,99(4):256-274. DOI: 10.1002/bdrc.21051.[23] Huhta JC. Right ventricular function in the human fetus[J]. J Perinat Med, 2001,29(5):381-389. DOI: 10.1515/JPM.2001.054.[24] Falkensammer CB, Paul J, Huhta JC. Fetal congestive heart failure: correlation of Tei-index and Cardiovascular-score[J]. J Perinat Med, 2001,29(5):390-398. DOI: 10.1515/JPM. 2001.055.[25] Hofstaetter C, Hansmann M, Eik-Nes SH, et al. A cardiovascular profile score in the surveillance of fetal hydrops[J]. J Matern Fetal Neonatal Med, 2006,19(7):407-413. DOI: 10.1080/14767050600682446.[26] Mäkikallio K, Räsänen J, Mäkikallio T, et al. Human fetal cardiovascular profile score and neonatal outcome in intrauterine growth restriction[J]. Ultrasound Obstet Gynecol, 2008,31(1):48-54. DOI: 10.1002/uog.5210.[27] Genovese F, Marilli I, Benintende G, et al. Diagnosis and management of fetal ductus arteriosus constriction-closure[J]. J Neonatal Perinatal Med, 2015,Mar 10.DOI: 10.3233/NPM- 15814031. [Online ahead of print].[28] 张丽娟, 杜鹃, 蔡爱露. 胎儿动脉导管早闭一例[J]. 中华围产医学杂志, 2011,14(8):508-509. DOI:10.3760/cma.j.issn.1007- 9408.2011.08.015.Zhang LJ, Du J, Cai AL. One case of premature foetal closure of the arterial duct[J]. Chin J Perinat Med, 2011, 14(8): 508-509. DOI:10.3760/cma.j.issn.1007-9408.2011.08.015.[29] Naqvi AZ, Lanni SM, Rosenthal JB. Management of fetal ductus arteriosus constriction with Digoxin and oxygen therapy[J]. Cardiol Young, 2020, 30(8): 1183-1185. DOI: 10.1017/S1047951120001560.