妊娠期巨细胞病毒感染的诊断、处理和咨询策略中华医学会围产医学分会

【摘要】本文描述了妊娠期不同类型巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染的宫内感染发生率，如何鉴别活动性感染的类型以及如何诊断胎儿发生宫内感染的策略。明确指出妊娠期CMV活动性感染时，需结合胎儿是否感染和胎儿影像学检查结果为患者提供咨询，不能仅因为孕妇CMV IgM和IgG阳性而终止妊娠，还应鼓励母乳喂养。

【关键词】巨细胞病毒；活动性感染；宫内感染；诊断；处理；咨询

巨细胞病毒（cytomegalovirus, CMV）属于疱疹病毒科。与感染其他疱疹病毒类似，人体第1次感染CMV（即原发感染）后，能产生免疫应答，有效抑制病毒复制，经过急性期（1～3个月）后，血液中游离病毒被清除，但细胞内的病毒不能完全清除，形成病毒潜伏感染状态。

CMV潜伏感染对正常人几乎无不良后果，但孕妇免疫功能受到抑制，病毒复制可再度活跃（即再激活感染），也可感染新的病毒（即再感染）。妊娠期CMV原发感染、再激活感染或再感染，病毒都可通过胎盘感染胎儿，轻者不发生损害或轻微损害，重者可导致畸形等严重后遗症，甚至死胎。发达国家CMV宫内传播是胎儿畸形的重要原因，感染率10%～15%^［1-2］。我国目前终止妊娠的严重胎儿畸形中，CMV感染率＜2%^［3］。

一

·孕期CMV感染类型、发生率和宫内传播率·

孕妇CMV感染分为潜伏感染和活动感染两大类。

孕前CMV IgG阳性/ IgM阴性，即为潜伏感染。我国育龄妇女总体CMV IgG阳性率＞95%^［4-5］，北京市为91%^［6］，而欧美等发达国家育龄妇女CMV IgG阳性率为40%～70%^［2,7］。孕期CMV潜伏感染几乎不引起宫内感染，对胎儿无不良影响。见图1。

孕期CMV活动性感染指体内病毒复制活跃，分为原发感染、再激活感染和再感染3种，近年将再激活感染和再感染统称非原发感染^［8-9］。孕期原发CMV感染，仅25%左右孕妇有短暂的轻微非特异性临床表现，如低热、乏力等，孕期非原发感染无明显临床表现^［8］。母体不同感染类型的宫内传播率和对胎儿影响的严重程度差异很大^［8］。因此，明确孕期CMV感染类型，对预测宫内感染及对胎儿的影响，具有重要意义。见图1。

原发感染指孕前从未感染（CMV IgG阴性），而孕期CMV IgG阳性。我国育龄妇女CMV IgG阴性率<5%^［4-5］，因此孕期发生原发感染可能小，但缺乏大规模的前瞻性研究，实际原发感染率不明。欧美等发达国家育龄妇女CMV IgG阴性率高达30%～60%^［2,7］，孕期发生原发感染的可能性较大，实际发生率为1%～4%^［7］。

孕期CMV原发感染病毒水平较高，宫内传播率高达30%～50%，其中10%～15%新生儿出生时可出现各种表现，包括黄疸、肝脾肿大、死产等^［7-8］。即使出生时无临床表现，随访至2～5岁，10%～25%可发生后遗症，如感觉神经性听力障碍、智力低下、脉络膜视网膜炎、癫痫和死亡等^［10］。此外，妊娠前1～3个月内的原发感染，约10%可发生宫内感染。因此，孕期原发CMV感染引起宫内感染率高，对胎儿/新生儿的生长发育损害极大^［11］。

孕前CMV IgG阳性的孕妇，孕期可发生非原发感染。我国缺乏全国性孕期非原发感染的发生率，地区性研究显示其感染率为1%～2%^［4-5］。

孕期非原发感染，因母体已经存在CMV IgG和特异性细胞免疫，体内病毒水平较低，宫内传播率为1%～2%^［7-8］。因母胎抗体转运，胎儿体内也存在CMV IgG，即使发生宫内传播，其病毒也能被部分中和。因此，宫内传播对胎儿的影响小，在发生宫内感染的胎儿中，大约1%～2%出生时出现临床表现（图1）。

虽然孕期非原发感染引起的宫内感染少见，严重后遗症的比例小，但我国孕妇人群基数大，因CMV宫内感染造成严重后遗症的病例亦时有发生，仍需重视。

二·孕前CMV IgM和IgG筛查与妊娠指导·

我国的专家共识明确提出，不建议孕妇常规筛查CMV感染^［12］。其原因是常规筛查缺乏成本效益，同时可导致有害的过度干预，引起孕妇不必要的焦虑，且评估宫内CMV感染的胎儿是否发病与病情程度较为复杂，对感染胎儿缺乏有效干预措施。

有条件者可孕前进行CMV筛查，筛查时需同时检测CMV IgM和IgG^［12］。如果孕前IgG阳性/IgM阴性，可正常妊娠；如果IgG阳性/IgM阳性，暂时避孕，间隔3～6个月复查IgM转阴，可正常妊娠；如果IgM仍然阳性，与第1次检测间隔＞6个月可正常妊娠，因为即使是原发感染，此时已经过了急性期而进入潜伏感染，IgM阳性属于假阳性或特殊例外情况，几乎不引起宫内感染。筛查结果判读见表1。

三·妊娠期CMV IgM和IgG筛查结果判读与感染类型确定·

我国专家共识明确提出，孕期筛查CMV感染的指征是胎儿影像学检查发现各种结构异常，或者孕前筛查CMV IgG阴性者^［12］。如果孕前CMV IgG阴性，孕期IgG阳性，确定为原发感染。

如果孕期CMV IgM和IgG同时阳性，基本可确定为活动性感染，但因IgM抗体以5聚体形式存在，检测中容易出现假阳性，尤其是当检测值刚刚超过阳性标准。IgM的半衰期为5～10 d，如果间隔3～4周后复查，IgM水平没有明显下降，提示假阳性可能性大。

确定孕期CMV活动性感染后，尽可能区分是原发感染还是非原发感染，这对判断宫内CMV感染及其对胎儿的影响具有重要指导意义（图1）。检测CMV IgG亲合力指数（avidity index, AI）有助于鉴别感染类型（表1）。新产生的IgG抗体成熟度差，与抗原的结合能力较弱，因此AI低；随着抗体产生时间的延长，IgG抗体趋向成熟，与抗原的结合能力增强，因此AI高。

总体上，CMV IgG AI＜30%提示原发感染，AI＞50%提示非原发感染，若AI 30%～50%则有待随访，间隔1～2个月复查，如果AI值无明显变化，提示非原发感染。但在实际应用中AI检测结果受多种因素影响，临床上难以推广。如果孕前CMV IgG AI＜30%持续超过6个月，提示检测结果不可靠，因为在无免疫抑制情况下，感染超过6个月，其抗体已经成熟，不可能仍然为低AI。

四·胎儿宫内CMV感染的诊断策略和结果判断·

符合下列条件之一者，需要诊断胎儿是否存在宫内CMV感染：

（1）明确或高度怀疑孕妇原发CMV感染；

（2）超声或磁共振成像检查提示胎儿异常，孕妇CMV IgM和IgG同时阳性；

（3）超声检查提示胎儿异常，虽然母体CMV IgM阴性，但因其他原因需要羊水穿刺者，可同时检测羊水CMV DNA。

无需确定胎儿是否存在宫内CMV感染的情况有：

（1）明确母体为非原发感染，胎儿影像学检查无结构异常；

（2）仅有胎儿影像学检查异常，母体CMV IgM阴性。

确定胎儿是否宫内感染，需要通过羊水穿刺检测CMV DNA^［13］。母体不同感染类型宫内感染诊断流程见图2。

用荧光定量聚合酶链反应(polymerase chain reaction，PCR)检测羊水内CMV DNA，阳性检出率最高。其原因是CMV在肾小管上皮复制最活跃，大量病毒随胎儿尿液排入羊水，而羊水中的各种脱落细胞也可能存在病毒。因此，检测羊水CMV DNA时，不是取羊水上清，而是取羊水2～3 ml离心，取羊水和沉淀的混悬液提取DNA再进行检测，以提高阳性率。

胎儿宫内感染一般需要6周以后才释放大量病毒，同时，孕龄>21周的胎儿释放的病毒量大。因此，在确定母体感染后6周，孕龄>21周进行羊水穿刺，CMV DNA阳性率高，如孕龄<21周可出现假阴性。

在符合上述检测要求的前提下，若羊水检测CMV DNA阴性，表明胎儿没有感染，阴性预测值约为95%，或仅有轻微感染，一般无明显或者仅轻微病损，几乎无严重后遗症；如果CMV DNA阳性，阳性预测值100%，证明存在胎儿宫内感染^［8］。CMV DNA水平的高低能反映感染程度，但不能完全反映胎儿病损的程度，病情严重程度还与孕期感染时机有关。

胎儿病损程度的重要决定因素是母体的感染状态，母体原发感染对胎儿影响大，非原发感染对胎儿影响小。另一个重要因素是孕期感染的时机，孕期越早感染，病损越重，后遗症几率高；孕晚期宫内感染，病损较轻，后遗症几率低，这与孕晚期胎儿脏器发育接近成熟有关。有报道提示，母体CMV原发感染后胎儿宫内感染的严重后遗症主要见于妊娠早期感染^［14］。

需特别指出，不建议宫内脐血穿刺检测CMV DNA，原因是阳性率明显低于羊水检测，且脐带穿刺要求技术水平高，同时易出现并发症。

五·胎儿CMV感染的处理·

目前对胎儿CMV感染尚无有效的预防或治疗方法。系列病例报道显示，CMV原发感染孕妇使用高效价CMV免疫球蛋白能减少胎儿感染或减轻病情^［15-16］。但随机双盲对照研究显示，CMV免疫球蛋白对减少宫内感染无效^［17］。因此，不推荐孕妇使用CMV免疫球蛋白预防或治疗。

近年有报道显示，对CMV原发感染孕妇使用万乃洛韦（valaciclovir）抗病毒治疗，能减少宫内感染、减轻胎儿病情^{［2,9,18-19］}。但这些均为病例报道或系列病例研究，缺乏随机双盲对照研究，其确切效果不能定论。因此，目前不推荐对孕期CMV原发感染孕妇进行常规治疗。对非原发感染孕妇，孕妇抗病毒治疗对胎儿和孕妇均无利，反而可能产生副作用，故不建议使用^［9］。

目前对确定胎儿CMV感染的处理重点是向患者提供合理的医学咨询。

一方面，胎儿感染CMV仅引起部分胎儿发病，通过超声和（或）磁共振成像等影像学检查，基本可以明确有无胎儿结构异常，可提供明确的咨询意见。
另一方面，还可能存在发生感觉神经性耳聋、视网膜病变或智力发育损害等后遗症，无法在产前进行诊断。

尽管孕期原发感染和非原发感染胎儿CMV感染的总体发生率和致病率已经明确，但针对个体，很难精确评估，这也是处理胎儿CMV感染中最难应对的问题。

提供咨询时需结合胎儿影像学检查结果。若母体为原发感染，胎儿亦存在感染（羊水CMV DNA阳性），且同时存在胎儿结构异常，那么胎儿发生其他病变及严重后遗症的风险亦高。即使未发现明显胎儿结构异常，新生儿出生后仍有较高风险的后遗症，甚至死亡。

如果母体为非原发感染，胎儿存在宫内感染，但影像学检查未发现胎儿结构异常，那么胎儿发病的风险小，或者病情轻，严重后遗症罕见，至今尚无这类新生儿出生后死亡的报道。因此，鉴别孕期CMV感染是原发感染还是非原发感染，对提供合理的咨询意见，决定是否继续妊娠，具有重要意义。

无法确定胎儿结构是否异常时，需要连续动态胎儿超声监测，包括评估胎儿重要脏器（如脑室）的结构和生长发育情况，必要时进行胎儿磁共振检查。

六·避免对CMV IgM和IgG阳性孕妇过度干预·

在没有明确是否存在宫内感染、胎儿结构是否异常的情况下，不能仅根据孕期CMV IgM和IgG阳性就建议终止妊娠。图1显示，即使孕妇CMV IgM和IgG均阳性，绝大部分胎儿并不感染，发生严重后遗症主要见于原发感染。即使是原发感染，50%～70%的胎儿也可能不发生宫内感染。我国育龄妇女孕前CMV IgG阳性率>95%，孕期CMV IgM和IgG同时阳性，绝大部分为非原发感染，即使发生宫内感染，通常不引起严重疾患。

七·母乳喂养问题·

不管孕期或产后CMV IgM抗体是否阳性，95%以上CMV IgG阳性孕妇分娩后乳汁中可检测到CMV DNA，但这不是新生儿母乳喂养的禁忌证，也无需检测乳汁CMV DNA^［20］。母乳喂养可引起新生儿CMV感染，但不引起孕龄≥32周的新生儿发病，不影响生长发育^［21］，因此仍应鼓励母乳喂养。对孕龄＜32周或出生体重＜1500 g的早产儿，乳汁经巴氏消毒或冻融消毒后，也仍可以进行母乳喂养，待早产儿出生后相当于孕龄＞32周或体重＞1500 g，即可直接母乳喂养^［22］。

综上所述，妊娠期CMV活动性感染可导致胎儿宫内感染，其中原发感染导致宫内感染风险高，对胎儿影响严重，非原发感染引起宫内感染风险低，对胎儿影响轻。因此，区分CMV活动性感染类型，对临床咨询具有重要意义。高度怀疑宫内CMV感染时，需检测羊水CMV DNA，明确是否存在宫内感染，并结合胎儿影像学检查结果提供咨询意见。乳汁无需检测CMV DNA，应鼓励新生儿/婴儿母乳喂养。

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