编辑导读：《国际指南：静脉注射免疫球蛋白在治疗Rh和ABO新生儿溶血病中的作用》由血液学家、新生儿科医生和输血科专家共同组成的国际专家小组起草，2022年3月16日发表于《英国血液学杂志》。该指南就IVIG对于治疗HDN的安全性及有效性进行了推荐，并提供了循证证据。本文对该指南进行解读，指南解读参照我国《指南解读类文献报告规范的制订指南（RIGHT for INT）》进行，写作规范。拟为国内同行提供参考。DOI: 10.7499/j.issn.1008-8830.2205158四川大学华西第二医院儿科/出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室《国际指南：静脉注射免疫球蛋白在治疗Rh和ABO新生儿溶血病中的作用》由血液学家、新生儿科医生和输血科专家共同组成的国际专家小组起草，2022年3月16日发表于《英国血液学杂志》。该指南针对静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）用于Rh和ABO新生儿溶血病进行了循证证据总结并提出了推荐意见。该指南推荐IVIG不应常规应用于Rh和ABO新生儿溶血病以减少换血（exchange transfusion，ET）；在合并严重高胆红素血症（接近或超过ET阈值）或无法实施ET的情况下，IVIG的最佳使用时机尚不明确。该指南制定方法规范严谨，但现有的证据质量等级不高。关键词：静脉注射免疫球蛋白；新生儿溶血病；国际指南；新生儿新生儿溶血病（haemolytic disease of the newborn，HDN）系母婴血型不合引起的胎儿或新生儿同族免疫性溶血性疾病，以Rh和ABO血型不合引起的HDN（即Rh-HDN和ABO-HDN）最为常见［1］。随着抗D免疫球蛋白的应用，Rh-HDN中最常见的RhD型发病率由16%下降至约2%［2-4］，ABO-HDN发病率约为20%［5］。HDN临床主要表现为黄疸、贫血、水肿等，严重者可出现胆红素脑病，甚至死亡［6］。及时有效的强光疗（phototherapy，PT）或换血（exchange transfusion，ET）治疗可减少新生儿高胆红素血症神经功能障碍的发生，但仍存在部分患儿在治疗期间发生再溶血［7］。目前，全球多个新生儿高胆红素血症指南均提出静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）可作为延迟或避免HDN患儿ET的辅助疗法［8］。《国际指南：静脉注射免疫球蛋白在治疗Rh和ABO新生儿溶血病中的作用》［9］就IVIG对于治疗HDN的安全性及有效性进行了推荐，并提供了循证证据。本文对该指南进行解读，拟为国内同行提供参考。本指南解读由新生儿科医生、检验科输血科专家、统计学人员组成的研究团队完成，参与指南解读人员不存在任何与原指南的利益冲突。指南解读参照我国《指南解读类文献报告规范的制订指南（RIGHT for INT）》［10］进行。《国际指南：静脉注射免疫球蛋白在治疗Rh和ABO新生儿溶血病中的作用》通过提出问题，全面检索数据库、分析和评价研究证据，征求各方意见并充分讨论达成共识后形成，为指导临床儿科医生用IVIG治疗HDN提供循证依据，但临床医生应根据患儿具体情况做出最终决定。该指南于2022年3月16日发表于《英国血液学杂志》［9］。该指南的适用人群为诊断或有HDN风险的新生儿，目标人群为医务工作者，主要根据患儿使用IVIG的利弊风险进行相关推荐，适用于所有卫生医疗机构和社区。该指南声明，在制订过程中仅受到了加拿大血液协会资助，没有接受其他商业机构的资助，所有作者均无财务及知识利益冲突。该指南主要由国外血液学家、新生儿科医生和输血科专家组成的国际专家小组编写，包括4名主要参与设计研究、全文筛选、数据提取、评估偏倚风险和文本起草的专家和17名协同专家。该指南国际专家小组通过系统检索1946~2021年在MEDLINE、Embase、NHS经济评估数据库、卫生技术评估库和Cochrane临床试验、系统评价数据库发表的文献进行撰写。文献纳入标准为：（1）实施同行评审；（2）至少有5名新生儿已诊断HDN或有HDN风险；（3）比较以下2种干预措施：PT联合IVIG治疗或ET联合IVIG治疗；（4）报告以下结果之一：胆红素水平、贫血情况、红细胞输血频率、神经认知预后或病死率；（5）随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）或比较试验；（6）语言为英语。该指南采用的证据等级分为高、中、低和极低。推荐强度分为强或弱。通过小组讨论解决意见分歧，如果无法解决，超过一半人同意某项分歧时，即服从大多数。该指南将在出版后每2年进行一次修订。该指南共形成了2条推荐意见，现就该指南的推荐意见进行解读。推荐1：对于Rh-HDN患儿不推荐常规使用IVIG来减少对ET的需求（低等级证据，弱推荐）。推荐说明：该指南制订专家小组总结了符合纳入标准的系统评价和RCT结果，其中存在高偏倚风险的Cochrane系统评价（n=371）将PT治疗组、PT联合IVIG治疗组进行比较，显示IVIG治疗可以使ET频次减少、生后第1周及之后的输血需求减少，降低了胆红素峰值，缩短了PT的持续时间［11］。但低偏倚风险的3项RCT（n=190）认为在使用ET频次或其他次要结果方面（如红细胞输血需求、胆红素水平、贫血和住院时间），PT组和PT联合IVIG组间差异无统计学意义［12］。同时指南提出，现有研究中PT、ET适应证未详细说明，相关定义指标不明确，如贫血、输血阈值、出院标准等［13-14］，故该指南不推荐常规使用IVIG来减少Rh-HDN患儿对ET的需求，这一观点也适用于其他非ABO抗体（例如Rhc、K、Jka）相关的HDN。推荐2：对于ABO-HDN患儿不推荐常规使用IVIG来减少对ET的需求（极低等级证据，弱推荐）。推荐说明：基于母体与胎儿之间ABO抗体免疫性特点、ABO-HDN的低发病率及临床表现，以及现阶段缺乏IVIG用于ABO-HDN具体情况的高质量研究，指南小组纳入的5项RCT（n=350）提示IVIG可减少ET频次、血清胆红素峰值、PT持续时间和住院时间，但并未减少再次输血的需求，而且纳入的研究具有高偏倚风险，样本量小，且存在显著的异质性［12］。2项回顾性研究发现在试验组与对照组间胆红素、血红蛋白或PT持续时间差异无统计学意义［15-16］。故该指南不推荐常规使用IVIG来减少ABO-HDN患儿对ET的需求。该指南还提出了以下补充说明：在合并严重高胆红素血症急需ET，或ET不能立即实施的情况下使用IVIG的作用尚不清楚。指南中提到，在有能力获得ET前，高胆红素血症的一线治疗方案仍是强PT［17］。但针对强PT无效、严重高胆红素血症急需ET但不能立即实施ET的这一患儿群体，虽目前有各种治疗建议提出，但均无循证依据，故到目前为止并未达成共识。该指南尚无循证证据推荐在PT无效且急需ET的患儿中使用IVIG。优势：该指南为首次制定的关于IVIG在治疗Rh-HDN和ABO-HDN中的使用指南，为广大临床儿科医生使用IVIG治疗HDN提供循证参考。该指南有一些重要的优点，如系统检索、多学科合作、严谨的统计学方法及采用证据推荐分级评估、制定与评价（Grading of Recommendations，Assessment，Development and Evaluation，GRADE）方法［18］评价证据质量，证据等级定义见表1。推荐强度分为2类：（1）强推荐：指明确显示干预措施利大于弊或弊大于利；（2）弱推荐：指该干预措施利弊不确定或无论质量高低的证据均显示利弊相当。局限性：（1）纳入的现有研究证据等级不高，样本量小且有异质性，研究实施中没有明确的临床定义，如强PT适应证、ET应用标准、贫血、输血前血红蛋白阈值等定义，且高偏倚风险与低偏倚风险研究结论有一定差异，现阶段缺乏高质量的研究；（2）指南制订专家主要来自欧美地区，缺乏发展中专家参与，使该指南在发展中国家的适用性有所欠缺；（3）缺少对指南计划书的公开与授权发布（本文作者未检索到），可能影响指南制订过程的透明性和结果的可信度。该指南可作为目前我国临床医师对Rh-HDN和ABO-HDN患儿使用IVIG临床决策时的参考依据，以及我国制订Rh-HDN和ABO-HDN患儿IVIG使用指南的基础。IVIG治疗HDN仍有许多问题，如适应证的选择、多中心大样本的追踪随访及远期疗效评价、并发症，特别是IVIG使用利弊风险等尚需总结、评价和进一步深入研究。为了推广对IVIG应用于Rh-HDN和ABO-HDN循证证据的了解，我们建议可通过学术期刊、微信公众号、手机应用程序等媒体及学术讲座等形式进行推广，并附上指南解读供大家参考。本研究团队采用RIGHT清单［19］对该指南进行快速评价，显示该指南报告比较规范和完善。详细清单情况见表2。本研究团队系统检索了目前国际上新生儿高胆红素血症指南中对于HDN患儿使用IVIG的推荐意见［8］：美国、英国、中国等8个国家指南均推荐使用IVIG［17，20-28］，澳大利亚、马来西亚的指南不推荐使用IVIG［27-28］（表3），挪威及瑞士的指南未涉及IVIG在HDN中的使用［29-30］。在上述8个推荐使用IVIG的指南中，大多数指南均推荐在一定条件下使用IVIG，如PT后血清总胆红素仍上升、总胆红素在ET阈值以下2~3 mg/dL或已达ET阈值等，而中国的指南认为确诊HDN即可使用。本文解读的《国际指南：静脉注射免疫球蛋白在治疗Rh和ABO新生儿溶血病中的作用》［9］提出，IVIG不应常规应用于Rh-HDN和ABO-HDN。这些指南推荐意见的不同可能与各指南当时纳入的原始研究、评价方式不同有关。因可能存在的风险，使用IVIG需权衡利弊。IVIG为分馏后血液制品，虽然分馏可以使病毒灭活，但病毒传播的风险并非可以完全忽略不计。儿童输注IVIG后可能出现即刻（10%）和延迟（41%）的不良事件［31］，包括恶心、呕吐、偏头痛、无菌性脑膜炎等［32］。对于新生儿这一群体，不良事件报告有限，包括呼吸暂停［33］、再溶血［34］和高发生率的坏死性小肠结肠炎［35］。所以，综合比较各国指南，虽然中国HDN指南对IVIG使用持较积极态度，但仍需密切监测使用过程中所存在的风险。《国际指南：静脉注射免疫球蛋白在治疗Rh和ABO新生儿溶血病中的作用》［9］的发布对HDN患儿IVIG的使用提供了新的循证参考，对规范HDN治疗具有重要意义。该指南依据严谨的制订方法，系统检索、多学科合作、采用严谨的统计学方法及GRADE方法评价证据质量，得出最终推荐意见：IVIG不应常规应用于Rh-HDN和ABO-HDN以减少ET，且在合并严重高胆红素血症（接近或超过ET阈值）或无法实施ET时，其最佳使用时机尚不明确。该指南报告完善规范。但由于目前证据有限，该指南纳入研究证据等级不高，推荐强度均为弱推荐，且缺乏发展中国家专家参与，虽目前多数国家相关指南对IVIG的使用持较积极态度，但仍存在分歧，在将来的研究中应进一步标准化PT、ET等相关指标，积极组织国内学者开展高质量临床多中心RCT。在临床实践中，我们应充分结合指南、临床实际情况，并考虑患儿家属意见，进行个体化处理，避免IVIG滥用。期待未来有更多高质量的循证证据以进一步推进我国相关指南的更新与发展。上下滑动查看 ↕
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