早产儿支气管肺发育不良相关肺动脉高压治疗进展中华医学会围产医学分会

摘要

肺动脉高压(pulmonary hypertension，PH)在支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)的早产儿中并不少见，并且与病死率显著相关，其病理生理基础为肺血管发育异常、结构重塑以及气道反应性过高。目前对于BPD-PH，综合支持治疗是基础，靶向治疗药物是关键，即应用各种不同作用机制的肺血管扩张剂，如磷酸二酯酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂和前列腺素。尽管专家共识建议使用靶向药物降低肺动脉压力，但关于这些药物安全性和有效性的高质量临床研究数量有限，肺血管重塑抑制剂及干细胞治疗具备一定的潜力，尚需进一步的研究及数据支持。

Treatment progress of pulmonary hypertension associated with bronchopulmonary dysplasia in preterm infants

Pulmonary hypertension(PH)is commonly seen in preterm infants with bronchopulmonary dysplasia(BPD)and is significantly associated with increased mortality.The pathophysiological basis of PH is pulmonary vascular dysplasia or remodeling, and airways hyperresponsiveness.At present, management of BPD-PH should be comprehensive supportive therapy and focus on targeted pharmacotherapies, including various pulmonary vasodilators with different vasoactive mechanisms, such as phosphodiesterase inhibitors, endothelin receptor antagonists and prostaglandins analogs.However, although expert consensus recommends targeted pulmonary arterial hypertension therapy, high-quality clinical studies on the safety and efficacy of these drugs are few.Pulmonary vascular remodeling inhibitors and stem cell therapy have enormous potential to reduce pulmonary hypertension and further research and more data are needed.

随着新生儿医学的发展和监护措施的进步，极早产儿的存活率显著提高。通常极早产儿的肺发育尚未达到肺泡阶段，处于小管期或囊泡期，胎龄越小气体交换能力越弱。为了促进气体交换，临床医生常需要使用高浓度吸氧及呼吸机来维持肺容量、保证充足的通气和动脉氧合，但同时也会激活肺部炎症通路、扰乱肺血管的发生，从而破坏肺组织，影响肺功能，造成支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)。过去的几十年中，在治疗BPD及降低其发生率方面取得的进展相对有限，而在患有BPD的早产儿中，尤其是中重度BPD患儿，容易出现肺动脉高压(pulmonary hypertension，PH)，且病死率高^[1,2]。BPD-PH的发生机制多考虑是在BPD的异常肺血管病理基础上(肺泡结构简单化、肺微血管密度降低、肺毛细血管异常扩张等)，肺血管异常肌化及肺血管张力异常增高导致的^[3,4]。定期对高危患儿进行心脏超声筛查可尽早发现PH并进行处理，以便在不可逆的损害之前预防致病性级联反应。美国心脏协会/美国胸科学会(American Heart Association/American Thoracic Society，AHA/ATS)、欧洲儿童肺血管疾病网络(European Pediatric Pulmonary Vascular Disease Network，EPPVDN)和儿童肺动脉高压网络都先后发布过有关BPD-PH的管理指南，强调心脏超声监测及筛查的重要性^[5,6,7]。BPD-PH的治疗重点是最大程度地阻断或延缓肺血管重塑，同时优化呼吸状态，以保证相对正常的右心室功能^[7]。目前靶向降低肺动脉压药物是研究热点，但其种类较多，疗效及安全性仍存在争议。现对BPD-PH的治疗进展进行综述，以期为该病的临床治疗提供一定的帮助。

BPD-PH的治疗前评估

慢性或间歇性缺氧是BPD患儿晚期发生PH或PH难以解决的常见原因。所以患儿确诊BPD-PH后、开始PH靶向治疗之前，应对其他可能影响肺部疾病的合并症进一步评估和治疗，包括误吸、胃食管反流、气道结构异常(如声带麻痹、声门下狭窄、气管软化等病变)、肺动脉和静脉狭窄、左心室舒张功能障碍和主动脉肺动脉间侧支循环^[8,9]。另外还应评估气道高反应性，减少肺水肿，清除黏液，优化呼吸机管理^[10]。重度BPD与其早产程度不一致的患儿应进行基因检查、肺部CT扫描甚至肺活检，以评估发育性肺部疾病(如肺泡毛细血管发育不良、表面活性蛋白缺乏、肺淋巴管扩张和肺间质糖原增多)^[11]。

BPD-PH的综合支持治疗

2.1　氧疗及呼吸机

氧疗通常是最基础的改善氧合措施，并且可能具有血管舒张作用，尤其有肺血管疾病时，血氧饱和度应维持在92%~95%^[8]。即使在特异性PH治疗停止后，部分患儿仍需继续进行氧疗^[12]。Hansmann等^[13]认为应尽可能使用无创呼吸支持，以避免机械通气加重肺损伤。Baker等^[14]建议使用机械通气时应尽量减少过度充气，因为高肺容量会增加肺血管阻力，也会减少肺泡复张。AHA/ATS对于儿童PH的通气策略建议尽量减少二氧化碳潴留并避免酸中毒：呼吸频率12~15次/min，潮气量10~12 ml/kg，呼气末正压<10 cmH₂O(1 cmH₂O＝0.098 kPa)^[5]。

2.2　营养支持

对于患有BPD-PH的早产儿营养支持是十分必要的，因为随着婴儿的成长，肺泡化伴随毛细血管发育成熟，体重增加和肺部发育通常会改善肺部疾病和PH^[7]；但与单纯BPD患儿一样，由于液体限制，BPD-PH患儿可能很难获得最佳营养，因此热量强化和体积浓缩等策略可能是提供高质量营养的合理选择^[10]。

降低肺动脉压力的靶向药物

3.1　吸入一氧化氮(inhaled nitric oxide，iNO)

NO可选择性地作用于肺循环，舒张血管平滑肌，降低肺动脉压和肺血管阻力^[15]。对于足月儿或近足月儿，iNO可以降低新生儿持续性肺动脉高压(persistent pulmonary hypertension of the newborn，PPHN)的病死率及体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)的使用率，改善患儿的结局，但由早产儿BPD引起的PH对于iNO的效果较差，虽然有研究认为iNO可以改善BPD患儿的氧合，但随后也有研究表明，iNO预防BPD的效果有限或没有效果^[16,17]。目前AHA/ATS不推荐iNO作为BPD-PH的常规治疗，但当出现急性PH危象或经心导管检查证实iNO能明显降低肺动脉压时可以应用，建议剂量10~20 ppm(百万分之一)，停用时通常以3~5 ppm递减^[8,18]；使用期间建议密切监测高铁血红蛋白值，有的学者应用更小的浓度(例如十亿分之一，ppb)^[12]。

3.2　磷酸二酯酶抑制剂

西地那非是磷酸二酯酶-5选择性抑制剂，通过增强NO-cGMP途径，升高cGMP水平，使血管及内脏平滑肌舒张，也有一定促进肺泡生长和血管生成作用^[7]。虽然在2013年美国食品和药物管理局(FDA)警告不要在PH患儿中使用西地那非(因为在接受高剂量治疗的儿童中观察到病死率增加)^[19]，但是在欧洲，西地那非的使用仍然十分广泛。2019年EPPVDN关于小儿PH诊断和治疗的最新共识推荐口服西地那非治疗BPD中的PPHN和PH，尤其是在没有iNO的情况下，静脉注射西地那非可用于不能口服和(或)对iNO反应不满意的重症PH患儿^[20]。西地那非的口服剂量1 mg/(kg·次)，每6~8小时一次，从低剂量0.3~0.5 mg/(kg·次)开始，逐渐增加到1 mg/(kg·次)或2 mg/(kg·d)，最多8 mg/(kg·d)^[8,21]。其不良反应有低血压、胃食管反流、头痛、支气管痉挛、鼻塞、发热，偶有阴茎异常勃起^[8]。值得注意的是，由于西地那非有促进血管生成的作用，曾有人提出会干扰早产儿视网膜发育及功能，但一项6个月的相关研究并没有证实这一点，有学者建议当存在视觉障碍、遗传性视网膜或听觉疾病时禁用西地那非^[22]。所以目前在国内将西地那非用于治疗早产儿BPD-PH仍需特别谨慎。他达拉非是一种长效磷酸二酯酶-5抑制剂，自2009年以来被批准用于PH，在儿童中具有相似或更好的疗效^[23]。一些小型研究表明，他达拉非可以安全地用于儿童^[24]。但在新生儿中的应用尚未发现相关研究。

3.3　其他作用于cGMP通路的扩血管药

L-瓜氨酸可通过促进NO的生成而舒张血管，但用其治疗BPD-PH的报道较少。有研究表明对BPD新生鼠皮下注射L-瓜氨酸后，减少了肺血管的重构和肺泡生长停滞^[25]。Lauterbach等^[26]还报道了1例重度BPD早产儿通过口服L-瓜氨酸辅助治疗PH。另外，可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)激动剂，如西那西呱被提到可用于iNO抵抗的PPHN，在动物模型中被观察到可明显降低肺动脉压，可能会成为治疗PPHN以及过度使用高氧治疗的重度PPHN的新型药物，但还需要更深入的研究^[27]。

3.4　内皮素受体拮抗剂

内皮细胞缺氧后产生内皮素-1(endothelin-1，ET-1)，可引起血管收缩，除了引起炎症和纤维化外，还促进重塑和平滑肌增殖^[21]。波生坦是一种非选择性ETA和ETB受体拮抗剂，具有扩张血管的作用，可降低肺血管阻力^[18]。FDA批准波生坦用于治疗3岁及以上儿童的PH，但有一些机构使用波生坦作为BPD-PH的初始治疗^[8]。在一项评价波生坦治疗足月儿及晚期早产儿PPHN的系统综述中提到，其独立治疗或作为NO的补充治疗都表现出良好的耐受性和安全性^[28]。所以波生坦对于治疗BPD-PH是可行的。口服1 mg/(kg·次)，每12小时一次作为起始剂量，可在2~4周内增加到2 mg/(kg·次)，每12小时一次。其常见的不良反应是肝功能障碍，尤其是在病毒感染、低血压、贫血时更易出现^[8]。

3.5　前列环素类似物

前列环素(prostacyclin，PGI)是由血管内皮细胞产生的花生四烯酸代谢产物，与血管内皮细胞受体结合后，刺激腺苷酸化酶产生cAMP，降低细胞内钙浓度，从而舒张平滑肌，还能抑制血管平滑肌细胞增殖，并具有一定的抗炎作用^[13]。给药途径包括静脉注射、皮下注射、吸入和口服。

依前列醇是最早用于治疗PH的该类药物。它的半衰期短，给药途径包括静脉持续泵注、雾化吸入及气管内滴注，近几年在新生儿PPHN中有所应用^[29]。Berger-Caron等^[30]报道雾化吸入依前列醇治疗43例PPHN患儿，治疗结束后患儿FiO₂明显下降且无不良反应发生。Brown等^[31]报道了13例PH新生儿使用雾化吸入依前列醇持续1 h以上，雾化后患儿氧合得到迅速改善，使用剂量均为50 ng/kg。静脉给药儿童推荐剂量从1~2 ng/(kg·min)开始，每4~6小时缓慢增加滴定至20 ng/(kg·min)；可能出现低血压、胃肠道紊乱的不良反应，有PH反弹风险^[8]。

伊洛前列素是前列环素类似物，化学性质较稳定，半衰期为20~30 min，一般吸入给药可减少全身不良反应。据报道伊洛前列素可改善新生儿PPHN患儿的氧合^[32]。推荐剂量每2~4小时2.5~5 μg，起始剂量1 μg/4 h，可在机械通气期间持续吸入。可能的不良反应有支气管痉挛、低血压、肺出血、胃肠道紊乱、气管插管堵管，所以在应用时需要密切观察防止堵管，可能需要进一步稀释，或需要支气管扩张剂及吸入类固醇预处理^[8]。但也有国外研究显示，与其他未使用依前列醇与伊洛前列素的BPD-PH患儿相比，接受这两种药物治疗者的病死率更高^[33]。

曲前列尼尔是一种长效前列环素类似物，一般静脉给药，也可通过持续皮下注射给药，其生物利用度相当于静脉给药，并且比较安全^[34]。近年来国内外均有报道曲前列尼尔对新生儿持续性及难治性PH有一定的疗效^[35]，对BPD-PH患儿具有可接受的安全性和临床获益，但仅限于其他治疗效果较差时谨慎应用^[36,37]。一般应用剂量是从2 ng/(kg·min)开始，每4~6小时可根据耐受性缓慢增加剂量，直至20 ng/(kg·min)；如果是更换药物，剂量通常比等效的环氧前列醇剂量大1.5~2倍，不良反应与依前列醇类似^[8]。该类药物尤其是曲前列尼尔对治疗早产儿BPD-PH有一定的潜力及优势，但尚需多中心大样本随机对照试验进一步研究。

肺血管重塑抑制剂与干细胞治疗

近年来针对肺动脉重塑的药物研究逐渐增多，但多数仅限于动物实验或成人的临床应用。罗格列酮是过氧化物酶体增殖物激活受体γ激动剂，可以调节肺动脉平滑肌细胞的分化与增殖，减少肺血管重塑与炎症^[38]；他汀类药物用于降低血浆胆固醇，对促重构内皮素/ROCK(Rho相关蛋白激酶)有拮抗作用，有研究发现辛伐他汀在BPD的新生兔高氧模型中减轻了气道的肌化程度，部分恢复了血管内皮生长因子及其受体的表达并防止了动脉重塑^[39]；酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼，可通过抑制多种生长因子的有丝分裂信号抑制肺动脉平滑肌细胞的增殖，一项关于伊马替尼联合贝伐单抗治疗48例肺静脉狭窄的儿童(其中5例继发于慢性肺病)的非随机对照前瞻性试验显示，其结果得到改善且毒性较小^[40]；他克莫司是一种钙调神经磷酸酶抑制剂，在器官移植中作为免疫抑制剂，最近被确定为一种有效的骨成型蛋白受体-2激动剂，可逆转实验室培养的PH患者的内皮细胞功能障碍，在BPD的新生大鼠高氧模型中，同时使用骨成型蛋白-9进行治疗，可改善异常肺泡发育、炎症反应和纤维化^[41]。

肺内常驻干细胞是肺稳态的关键调节剂，在调节肺部免疫和修复中(如炎症、血管生成和纤维化)发挥重要作用；肺内干细胞的耗竭或功能障碍在BPD的发生中起关键作用。对动物研究的荟萃分析表明，间充质干细胞在BPD高氧大鼠模型中具有明显的功效，可改善肺泡形成和血管形成^[42]。另外，一项9例胎龄小于29周的早产儿人体Ⅰ期试验显示，早产儿在生后第二周均具有BPD的高风险，气管内予间充质干细胞后，最终显示出良好的耐受性，同时促炎生物标志物也有所减少^[43]。但是从目前来看，干细胞在新生儿中的应用仍存在诸多限制，制造药理学级的细胞和化合物需要对其组成和特征更深入的了解，对质量、效力、同质性和纯度严格的评估。其安全性、临床疗效、剂量和方案也需要进一步开展相应的临床试验。

小结与展望

BPD-PH是显著影响早产儿尤其是极早产儿预后的严重问题，目前国内的相关研究较少，缺乏相关的共识和指南；国外对治疗大龄儿童PH的降肺动脉压药物方面取得了一些进展，但这些药物在治疗BPD-PH时的疗效及安全性缺乏相应研究，其治疗时机、剂量、持续时间也存在一定的争议。因为极早产儿和胎龄稍大的早产儿具有导致PH的独特和多样化的病理生理学特点，所以在治疗方面仍有许多需要填补的空白，迫切需要临床和转化研究。未来肺血管重塑抑制剂及干细胞的使用对于BPD-PH的预防及治疗可能具有较大的潜力及应用前景。