产前诊断胎儿ZTTK综合征1例中华医学会围产医学分会

摘要

本文报道了1例产前诊断的ZTTK综合征胎儿。孕妇因配偶染色体平衡易位，行胚胎植入前遗传学诊断。孕18周⁺取羊水细胞行染色体核型分析及基因组拷贝数变异测序均未发现异常。孕23周⁺⁵及孕26周⁺³超声检查显示严重胎儿生长受限、小脑发育异常、骶骨及尾骨显示欠清、脊柱裂，孕23周⁺⁶胎儿颅脑MRI显示胎儿双侧小脑半球体积小，大枕大池。对胎儿及其父母行全外显子组测序，结果显示胎儿SON 基因3号外显子存在1个杂合变异c.2092delG（p.Glu698fs*4），父母不存在该变异，为新发变异；该位点为致病性，关联疾病为ZTTK综合征。经遗传咨询，孕妇及家属选择终止妊娠。

【关键词】发育障碍；智力障碍；畸形，多发性；DNA结合蛋白质类；次要组织相容性抗原；产前诊断；植入前诊断

孕妇，33岁，孕3产0，前2次妊娠均在孕6周左右胚胎停止发育流产，经检查发现配偶染色体核型为46,XY,t(5;14)(q31;q11.2)，故此次行胚胎植入前遗传学诊断。孕早期超声检查胎儿颈项透明层（nuchal translucency，NT）厚度正常，孕18周⁺时行血清学筛查21-三体综合征高风险（1/239）。经遗传咨询并签署知情同意书后行羊膜腔穿刺抽取羊水，同时行染色体核型分析及基于下一代测序技术的基因组拷贝数变异测序（copy number variation sequencing，CNV-seq）均未发现异常。孕23周⁺⁵系统超声检查显示严重胎儿生长受限（双顶径5.3 cm，头围19.7 cm，腹围15.0 cm，股骨3.5 cm，肱骨3.2 cm），小脑蚓部显示欠清，似可见“磨牙征”，颈后皱褶厚度为0.67 cm。孕23周⁺⁶行胎儿颅脑MRI显示胎儿双侧小脑半球体积小，大枕大池（图1）。孕妇否认有毒有害物质接触史。再次遗传咨询，征求孕妇及家属同意采用剩余羊水样本及夫妻外周血进一步行全外显子组测序，标本送往北京智因东方进行检测。孕26周⁺³超声显示重度胎儿生长受限（双顶径5.7 cm，头围22.5 cm，腹围17.1 cm，股骨3.9 cm，肱骨3.6 cm），小脑小，小脑延髓池增宽，骶骨及尾骨显示欠清，脊柱裂（图2）。全外显子组测序结果显示胎儿SON 基因3号外显子存在c.2092delG（p.Glu698fs*4）杂合变异，并经Sanger测序验证（图3）。该变异为移码变异，导致从第698号谷氨酸开始的氨基酸合成发生改变，并在改变后的第 4个氨基酸终止，导致所编码的蛋白质发生截短，从而影响其功能。根据美国医学遗传学与基因组学学会指南，该位点为致病性，关联疾病为ZTTK综合征（在线人类孟德尔遗传数据库编号617140）。孕妇选择终止妊娠，但拒绝胎儿尸体解剖。

讨论

ZTTK综合征是由于SON基因杂合变异导致的一种多系统异常疾病^［1］。本文报道了1例产前诊断的ZTTK综合征胎儿，以严重胎儿生长受限为临床特征。由于目前报道较少，ZTTK综合征在人群中发病率未知。在中国知网、万方数据库和PubMed数据库中以“SON”“ZTTK综合征”为检索词，截至2022年2月26日共检索到病例54例，就诊年龄1岁9个月至32岁^［1-13］。临床表现为多系统异常，包括：（1）神经发育异常：多数有程度不等的智力障碍（21%轻度、29%中度、50%重度）^［14］、精神运动发育迟缓等，影像学检查有大脑皮层发育不良、胼胝体发育异常、大脑白质异常、多小脑回、侧脑室增宽、颅缝早闭和脑室周围结节性异位等；（2）心脏缺陷：左心发育不良综合征、房间隔缺损和室间隔缺损等；（3）肺发育异常：肺发育不全和先天性肺叶气肿；（4）肌肉骨骼异常：肌张力减低、下肢痉挛、脊柱弯曲和马蹄内翻足等；（5）胃肠道异常：生后喂养困难、胃轻瘫、十二指肠闭锁和肠旋转不良等；（6）泌尿生殖系统异常：膀胱输尿管反流、复发性尿路感染、肾盂扩张、马蹄肾、肾囊肿和隐睾等；（7）眼睛和/或视力异常：睑裂小及下斜、视力障碍、斜视、远视和散光等；（8）特有的面部特征：面部不对称、面中部后缩、耳位低、内眦赘皮、鼻梁低或扁平、短人中和小牙畸形等；（9）皮肤黏膜异常：趾甲营养不良和皮肤角化过度等；（10）其他：免疫功能低下、反复呼吸道和耳部感染、IgA和IgG水平低及甲状腺功能减低等^［2-14］。其中有16例^{［1，6-13］}介绍了围产期临床特征及SON基因变异等情况。16例中，剖宫产9例（以胎儿窘迫为指征5例）；分娩孕周32~41周，6例37周前分娩；出生体重1 500~2 560 g，11例胎儿生长受限或低出生体重儿；3例羊水过少，其中2例产前肾脏发育异常（多囊性肾发育不良1例，融合肾1例），1例生后发现有肾囊肿、马蹄肾，1例孤立肾；2例产前心脏发育异常（1例室间隔缺损，1例左心发育不全综合征）；其他包括产前或生后有肺发育异常、胆囊发育异常等^{［1，6-13］}。可见ZTTK综合征患者出生前多数有胎儿生长受限，早产、剖宫产占比较高，可能同时合并有其他1个或多个系统异常。

ZTTK综合征呈常染色体显性遗传模式，SON基因（在线孟德尔遗传数据库编号182465）是其致病基因。该基因位于21q22.11区域，由12个外显子组成，编码2 426个氨基酸，包含与RNA加工相关的多种结构，包括1个富含精氨酸/丝氨酸结构域，1个富含甘氨酸结构域和双链RNA结合域，广泛存在于人体各种组织，高度保守。基因结构的显著特征是3号外显子的大小占整个编码区的82%，所编码氨基酸序列从81到2 053^{［7-8，15-18］}。ZTTK综合征患者中SON基因变异多位于该区域^［2，8］。SON是一种核斑点定位蛋白^{［16，19］}，它可以剪接DNA和RNA，具有RNA剪接和基因转录、调节细胞周期和维持胚胎干细胞的功能。当SON基因单倍剂量不足时，涉及胚胎发育、神经元细胞转化、代谢和线粒体功能的基因表达显著降低^{［1，17，20］}。Ueda等^［21］将小鼠的神经祖细胞的Son基因敲低，结果导致皮质生成过程中的迁移缺陷，并降低成熟皮质神经元的树突棘密度，可能是SON基因变异导致神经精神运动障碍等的原因。Kim等^［3］报道SON基因单倍剂量不足导致CAKUT基因的pre-mRNA剪接受损，出现马蹄肾、单侧肾发育不全和肾囊肿多种肾脏表型。ZTTK综合征临床表现为多系统异常，多数有智力障碍、精神运动发育迟缓、生长发育落后和肌张力减低等不同临床特征。产前多有胎儿生长受限，因胎儿窘迫致早产、剖宫产比例较高。

本例胎儿SON 基因3号外显子存在1个杂合移码变异c.2092delG（p.Glu698 fs*4），导致所编码的蛋白质发生截短。该变异在既往文献中尚未见报道。本例早孕期检查胎儿NT厚度正常，因为行胚胎植入前遗传学诊断后妊娠，血清学筛查21-三体综合征高风险，孕18周⁺时行羊水染色体核型分析和CNV-seq均未发现异常，孕中期严重胎儿生长受限，孕23周⁺⁵时胎儿腹围及估测体重均在同孕龄胎儿第3百分位以下，并且超声及MRI均提示小脑发育小，孕26周⁺³复查超声显示，重度胎儿生长受限，同时发现脊柱发育异常，骶骨及尾骨显示欠清，骶尾部有脊柱裂。该例胎儿重度胎儿生长受限与文献报道一致，但小脑发育小及脊柱裂尚未检索到相关报道，是否与SON基因变异有关需要积累更多病例。

综上所述，ZTTK综合征临床表现为多系统异常，多有智力障碍、精神运动发育迟缓、肌张力减低等，胎儿期常有生长受限，并可有脑、肺、心脏或肾脏等发育异常。产前如有重度胎儿生长受限，合并有其他异常，而核型分析和CNV-seq未发现异常时，进行家系全外显子组测序可帮助快速有效诊断。本例为产前诊断病例，发现1个SON基因致病性变异位点，丰富了SON基因的变异谱。

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[1] Yang Y, Xu L, Yu Z, et al. Clinical and genetic analysis of ZTTK syndrome caused by SON heterozygous mutation c.394C>T[J]. Mol Genet Genomic Med, 2019,7(11):e953. DOI: 10.1002/mgg3.953.

[2] Kim JH, Shinde DN, Reijnders M, et al. De novo mutations in SON disrupt RNA splicing of genes essential for brain development and metabolism, causing an intellectual-disability syndrome[J]. Am J Hum Genet, 2016,99(3):711-719. DOI: 10.　1016/j.ajhg.2016.06.029.

[3] Kim JH, Park EY, Chitayat D, et al. SON haploinsufficiency causes impaired pre-mRNA splicing of CAKUT genes and heterogeneous renal phenotypes[J]. Kidney Int, 2019,95(6):1494-1504. DOI: 10.1016/j.kint.2019.01.025.

[4] Zhu X, Petrovski S, Xie P, et al. Whole-exome sequencing in undiagnosed genetic diseases: interpreting 119 trios[J]. Genet Med, 2015,17(10):774-781. DOI: 10.1038/gim.2014.191.

[5] Kushary ST, Revah-Politi A, Barua S, et al. ZTTK syndrome: Clinical and molecular findings of 15 cases and a review of the literature[J]. Am J Med Genet A, 2021,185(12):3740-3753. DOI: 10.1002/ajmg.a.62445.

[6] Takenouchi T, Miura K, Uehara T, et al. Establishing SON in 21q22.11 as a cause a new syndromic form of intellectual disability: Possible contribution to Braddock-Carey syndrome phenotype[J]. Am J Med Genet A, 2016,170(10):2587-2590. DOI: 10.1002/ajmg.a.37761.

[7] Tokita MJ, Braxton AA, Shao Y, et al. De novo truncating variants in SON cause intellectual disability, congenital malformations, and failure to thrive[J]. Am J Hum Genet, 2016,99(3):720-727. DOI: 10.1016/j.ajhg.2016.06.035.

[8] Slezak R, Smigiel R, Rydzanicz M, et al. Phenotypic expansion in Zhu-Tokita-Takenouchi-Kim syndrome caused by de novo variants in the SON gene[J]. Mol Genet Genomic Med, 2020,8(10):e1432. DOI: 10.1002/mgg3.1432.

[9] Quintana Castanedo L, Sánchez Orta A, Maseda Pedrero R, et al. Skin and nails abnormalities in a patient with ZTTK syndrome and a de novo mutation in SON[J]. Pediatr Dermatol, 2020,37(3):517-519. DOI: 10.1111/pde.14113.

[10] Yang L, Yang F. A de novo heterozygous variant in the SON gene is associated with Zhu-Tokita-Takenouchi-Kim syndrome[J]. Mol Genet Genomic Med, 2020,8(11):e1496. DOI: 10.1002/mgg3.1496.

[11] 贠国俊, 王景刚, 李庆云, 等. SON基因变异致ZTTK综合征1例报告[J].临床儿科杂志,2021,39(11): 825-828. DOI: 10.3969/j.issn.1000-3606.2021.11.007.

Yun GJ, Wang JG, Li QY, et al. ZTTK syndrome caused by a novel mutation of SON gene: a case report[J]. J Clin Pediatr,2021,39(11):825-828. DOI:10.3969/j.issn.1000-3606.2021. 11.007.

[12] Yi Z, Song Z, Li F, et al. A novel de novo frameshift variation in the SON gene causing severe global developmental delay and seizures in a Chinese female[J]. Int J Dev Neurosci, 2022,82(3):271-276. DOI: 10.1002/jdn.10170.

[13] Tan Y, Duan L, Yang K, et al. A novel frameshift variant in SON causes Zhu-Tokita-Takenouchi-Kim syndrome[J]. J Clin Lab Anal, 2020,34(8):e23326. DOI: 10.1002/jcla.23326.

[14] Dingemans A, Truijen K, Kim JH, et al. Establishing the phenotypic spectrum of ZTTK syndrome by analysis of 52 individuals with variants in SON[J]. Eur J Hum Genet, 2022,30(3):271-281. DOI: 10.1038/s41431-021-00960-4.

[15] Ahn EY, DeKelver RC, Lo MC, et al. SON controls cell-cycle progression by coordinated regulation of RNA splicing[J]. Mol Cell, 2011,42(2):185-198. DOI: 10.1016/j.molcel.2011.03.014.

[16] Hickey CJ, Kim JH, Ahn EY. New discoveries of old SON: a link between RNA splicing and cancer[J]. J Cell Biochem, 2014,115(2):224-231. DOI: 10.1002/jcb.24672.

[17] Sharma A, Takata H, Shibahara K, et al. Son is essential for nuclear speckle organization and cell cycle progression[J]. Mol Biol Cell, 2010,21(4):650-663. DOI: 10.1091/mbc.e09-02-0126.

[18] Khan IM, Fisher RA, Johnson KJ, et al. The SON gene encodes a conserved DNA binding protein mapping to human chromosome 21[J]. Ann Hum Genet, 1994,58(1):25-34. DOI: 10.1111/j.1469-1809.1994.tb00723.x.

[19] Wynn SL, Fisher RA, Pagel C, et al. Organization and conservation of the GART/SON/DONSON locus in mouse and human genomes[J]. Genomics, 2000,68(1):57-62. DOI: 10.1006/geno.2000.6254.

[20] Lu X, Göke J, Sachs F, et al. SON connects the splicing- regulatory network with pluripotency in human embryonic stem cells[J]. Nat Cell Biol, 2013,15(10):1141-1152. DOI: 10.1038/ncb2839.

[21] Ueda M, Matsuki T, Fukada M, et al. Knockdown of Son, a mouse homologue of the ZTTK syndrome gene, causes neuronal migration defects and dendritic spine abnormalities[J]. Mol Brain, 2020,13(1):80. DOI: 10.1186/s13041-020-00622-4.

本文引用格式：李平平, 李春敏. 产前诊断胎儿ZTTK综合征1例[J]. 中华围产医学杂志, 2023, 26(1): 65-67. DOI: 10.3760/cma.j.cn113903-20220506-00438.

来源：中华围产医学杂志

作者：李平平¹ 李春敏²

单位：¹山西省妇幼保健院妇产科；²山西省妇幼保健院超声科