早产儿脑白质损伤（white matter damage，WMD）是早产儿较常见的脑损伤形式之一，可导致癫痫、智力或运动障碍等神经系统后遗症，给家庭及社会造成沉重的负担 ^［ 1 ］ 。目前对WMD尚无特殊治疗方法，因此识别WMD发生的危险因素、早期发现WMD的高危患儿是减少早产儿神经系统后遗症的关键。缺氧/缺血和感染/炎症是WMD的两种主要发病机制，早产儿WMD的许多危险因素可以通过这两种机制来解释 ^［ 2 ］ 。研究表明，脑室内出血（intraventricular hemorrhage，IVH）患儿常伴有WMD，尤其是高级别IVH，患WMD的风险更高 ^{［ 3 , 4 ］} 。然而，目前尚不清楚IVH是否是WMD的独立危险因素。

已有研究对早产儿WMD的危险因素进行分析，但未考虑与IVH严重程度的相关性 ^［ 5 ］ 。本研究旨在探究早产儿WMD的危险因素及其与IVH严重程度的相关性。

对2022年6月至2023年6月山西省儿童医院新生儿重症监护病房收治的所有早产儿的临床资料进行回顾性分析。研究对象入选标准：（1）出生胎龄<37周；（2）完善头颅核磁及头颅彩超检查；（3）具有相关诊疗记录。排除标准：（1）并发先天畸形；（2）并发严重的先天性遗传代谢病；（3）因放弃治疗或死亡未能完成影像学检查。

为了明确早产儿发生WMD的危险因素，收集以下临床资料：胎龄、出生体重、性别、IVH、宫内窘迫、剖宫产、生后窒息、1 min Apgar评分、脐动脉pH值、脐动脉乳酸、脐动脉碱剩余、母亲年龄、怀孕次数、试管婴儿、多胎妊娠、妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、胎膜早破、急性绒毛膜羊膜炎、产前使用糖皮质激素、新生儿贫血、低血糖、败血症、坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，NEC）、新生儿呼吸窘迫综合征（neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）、动脉导管未闭（patent ductus arteriosus，PDA）、气胸、低碳酸血症、最低PaCO ₂、最高PaCO ₂、有创通气。

急性绒毛膜羊膜炎诊断标准参考母婴同室早发感染高危新生儿临床管理专家共识 ^［ 6 ］ 。低碳酸血症定义为生后5 d内血气PaCO ₂小于35 mmHg（1 mmHg= 0.133 kPa） ^［ 7 ］ 。最低PaCO ₂和最高PaCO ₂分别为PaCO ₂的最低值和最高值。

WMD包括从严重局灶性损伤（脑室周围白质软化，periventricular leukomalacia，PVL），到弥漫性损伤（以点状病变和白质发育异常为特征）的一系列病变，诊断依赖于头颅MRI检查 ^［ 8 ］ 。WMD的头颅MRI表现为：侧脑室前后角、半卵圆中心白质有单个或多个局灶性损伤，伴或不伴有脑室旁深层白质和皮质下白质受累 ^［ 9 ］ 。根据患儿住院期间首次头颅MRI检查结果分为WMD组和正常对照组。

通过床边头颅超声诊断IVH，严重程度依据Papile分级系统：Ⅰ级为局限于室管膜下生发基质的出血；Ⅱ级为脑室内出血无脑室扩张；Ⅲ级为脑室内出血伴脑室扩张；Ⅳ级为脑室内出血伴脑实质出血性梗死 ^［ 10 ］ 。

采用SPSS 27.0统计软件进行数据分析。正态分布的计量资料以均值±标准差（ x±s）表示，组间比较采用独立样本 t检验。非正态分布的计量资料采用中位数（四分位数间距）［ M（ P 25， P 75）］表示，组间比较采用秩和检验。计数资料以百分比表示，组间比较采用 χ ² 检验。采用Bonferroni法对IVH分布进行组间比较。采用多元Logistic回归分析早产儿WMD 的危险因素。 P<0.05为差异有统计学意义。

在2022年6月至2023年6月，共收治741例胎龄<37周的早产儿。84例因放弃治疗或死亡未能完成影像学检查；18例可能合并先天异常或诊疗记录缺失，被排除在分析之外。最终共纳入639例，其中WMD组145例，对照组494例。两组患儿临床资料比较见表1 。WMD组平均胎龄为（30.87±2.96）周，男性84例（57.9%），平均出生体重为（1 571±611）g。对照组平均胎龄为（30.78±2.89）周，男性289例（58.5%），平均出生体重为（1 438±489）g。两组患儿出生体重比较差异有统计学意义（t=-2.393， P=0.018），性别（ χ ² =0.015， P=0.902）和胎龄（ t=-0.314， P=0.754）差异无统计学意义。

单因素分析显示，WMD 组与对照组比较，出生体重、脐动脉碱剩余、脐动脉乳酸、IVH、多胎妊娠、产前使用糖皮质激素、败血症、PDA、低碳酸血症、最低PaCO ₂及有创通气的差异有统计学意义（ P<0.05）。结果表明WMD组较对照组出生体重、脐动脉碱剩余及乳酸水平更高，败血症、PDA及低碳酸血症的发生率更高，有创通气的使用率更高，多胎妊娠和产前使用糖皮质激素的比例更低，最低PaCO ₂值更低（ P<0.05）。具体见 表1 。

WMD组中无IVH、Ⅰ级IVH、Ⅱ级IVH、Ⅲ-Ⅳ级IVH的比例分别为20.7%、5.5%、61.4%、12.4%，而对照组中无IVH、Ⅰ级IVH、Ⅱ级IVH、Ⅲ-Ⅳ级IVH的比例分别为26.9%、7.7%、64.2%、1.2%。单因素分析显示两组间IVH分布的差异有统计学意义（ χ ² =40.015， P<0.01）。通过Bonferroni法对两组患儿的各级别IVH的比例进行了多重比较，结果显示WMD组Ⅲ-Ⅳ级IVH的占比高于对照组，差异有统计学意义（ P<0.05），而两组间无IVH、Ⅰ级IVH、Ⅱ级IVH的占比差异无统计学意义（P>0.05）。见表2 。

把单因素分析中具有统计学意义的因素纳入多因素Logistic 回归分析，结果显示，出生体重（ OR=1.001，95% CI：1.000~1.001， P<0.01）、脐动脉乳酸（ OR=1.121，95% CI：1.023~1.228， P=0.014）、败血症（ OR=1.758，95%CI：1.064~2.904， P=0.028）、有创通气（ OR=1.640，95% CI：1.004~2.680， P=0.048）、Ⅲ-Ⅳ级IVH（OR=11.435，95% CI：3.925~33.314， P<0.01）为早产儿发生WMD的独立危险因素。多胎妊娠（ OR=0.587，95% CI：0.358~0.962， P=0.035）是早产儿发生WMD的保护因素。见表3 。

WMD是早产儿发生神经系统后遗症的重要原因，其发病机制复杂，本研究对其危险因素进行了分析，结果显示出生体重、Ⅲ-Ⅳ级IVH、脐动脉乳酸、败血症、有创通气、最低PaCO ₂和多胎妊娠均与早产儿WMD显著相关。

本研究将患儿住院期间首次头颅MRI检查结果作为分组依据，多数患儿于校正胎龄足月时完善头颅MRI，部分患儿由于病情原因（如Ⅲ-Ⅳ级IVH、惊厥持续状态等）于生后3 d内即完善头颅MRI。患儿完善头颅MRI的日龄与WMD是否被发现有关，虽然早产儿进行神经影像学检查的最佳时机尚未确定，但研究表明，胎龄30～34周和校正胎龄足月时的MRI均可提供有关白质损伤和相关后遗症风险的有价值信息 ^［ 11 ］ ；且多灶性白质损伤在生后第一周的MRI扫描中最容易观察到，因为当校正胎龄至足月时，具有异常信号强度的白质病变会随着时间的推移而消失 ^［ 12 ］ 。因此，我们认为早期和校正胎龄足月时完善头颅MRI均会漏诊部分WMD，造成分组不均。

早产儿WMD多发于脑室周围，与脑血管解剖及发育特点、脑血管自主调节功能及构成白质的少突胶质细胞前体对缺血、感染的易感性密切相关 ^［ 13 ］ 。

WMD与脑室周围血管发育特点有关，早产儿脑血管发育尚不完善，长穿支动脉侧支发育不完全，且短穿支动脉数量较少，导致这些血管的末端和边缘区域（脑室周围）供血不足，极易受到缺血损伤 ^［ 14 ］ 。因此，胎龄越小、出生体重越低，发育越不成熟，就越容易受到缺血性损伤。但本研究中，两组患儿胎龄无差异，WMD组出生体重大于对照组（ P=0.018），可能由于对混杂因素控制不佳所致。研究表明，脑室周围出血性梗死并发WMD的机制是IVH引起脑室扩张，脑室周围终末静脉及其属支受压，使脑室周围白质血液灌注减少，进而损伤白质 ^［ 4 ］ 。此外出血为脑白质提供了丰富的铁元素，使得羟自由基生成增多，加重了对少突胶质细胞前体的损伤 ^［ 3 ］ 。这些研究与本研究的结果相符，表明Ⅲ-Ⅳ级IVH与WMD的发生密切相关，是早产儿发生WMD的危险因素。研究发现在Ⅰ级IVH早产儿脑切片中除生发基质可见出血外，脑室周围及深部可见弥漫性白质损伤 ^［ 15 ］。而本研究结果显示Ⅰ-Ⅱ级IVH并不会增加WMD的发生风险，提示低级别IVH可能会造成轻微白质损伤，但并不会进展为WMD。

早产儿脑血管的肌层发育尚不完善，自主调节能力差，很容易受到不良因素影响而发生压力被动性脑循环。低氧血症、低碳酸血症、高碳酸血症等均可对脑血管自主调节功能产生不良影响。研究表明，PaCO ₂是脑血流重要的调节因子，高碳酸血症使脑血管扩张，脑血流增加；而低碳酸血症会引起脑血管收缩，脑血流减少，容易引起缺血性脑损伤 ^［ 7 ］ 。当前研究普遍认为低碳酸血症是早产儿WMD的危险因素。一项关于早产儿PVL危险因素的系统综述显示，低碳酸血症和有创通气是早产儿PVL的危险因素 ^［ 16 ］ 。本研究结果也显示，WMD组患儿有创通气使用率高，过度通气和低碳酸血症的发生率高于对照组，最低PaCO ₂较对照组更低，多因素Logistic 回归分析显示最低PaCO ₂和有创通气与WMD显著相关，最低PaCO ₂越低，发生WMD的风险越大。虽然近年来提倡允许性高碳酸血症（PaCO 2 45~55 mmHg）的通气策略，但目前证据表明允许性高碳酸血症并没有减少WMD等神经系统后遗症的发生 ^［ 7 ］ 。

感染/炎症是早产儿WMD的另一个重要原因，宫内及产后感染可引起炎症因子释放增加，诱导少突胶质细胞凋亡，并抑制少突胶质细胞前体成熟，导致WMD发生。此外炎症反应可导致小胶质细胞活性增加，进而减少髓鞘形成 ^［ 17 ］ 。研究显示小胶质细胞和星形胶质细胞介导的神经炎症（如NLRP3炎症小体）是导致脑内出血后继发性WMD的重要机制，表明炎症与WMD密切相关 ^［ 18 ］ 。研究表明新生儿期感染如败血症、颅内感染、NEC等均为WMD的危险因素 ^{［ 19 , 20 ］} 。本研究中败血症是WMD的危险因素，而NEC不是WMD的危险因素，可能与本研究样本量不足、纳入的NEC患儿数量过少有关。此外，一项发表于JAMA的研究显示，组织学绒毛膜羊膜炎与早产儿WMD的发生无关 ^［ 21 ］ 。本研究也得到了类似的结果，WMD组与对照组发生临床绒毛膜羊膜炎的比例差异无统计学意义，可能由于母亲确诊为临床绒毛膜羊膜炎后，会立即开始抗感染治疗，从而对结果产生影响。

产前使用糖皮质激素可能通过抗炎、刺激氧化系统成熟或减少自由基形成、增加局部葡萄糖利用率等起到神经保护作用，进而降低极早产儿神经系统发育障碍的风险 ^［ 22 ］ 。研究表明产前使用糖皮质激素可降低围生期死亡、NRDS和支气管肺发育不良的风险，并可能减少IVH 的发生 ^{［ 23 , 24 ］} 。但是产前使用糖皮质激素是否对WMD具有保护作用，仍有待进一步研究。一项关于产前使用糖皮质激素的系统综述表明，产前接受该治疗的早产儿IVH和PVL的发生率低于产前未接受该治疗的早产儿（纳入10项研究： RR=0.82， 95%CI：0.56~1.20） ^［ 25 ］ 。在本研究中，尽管WMD组产前糖皮质激素的使用率低于对照组，但多因素分析并未显示其影响。

另外，本研究表明多胎妊娠是WMD的保护因素（ OR=0.587， P=0.035）。一项关于早产儿PVL危险因素的系统综述也提到多胎妊娠与PVL有显著的相关性 ^［ 16 ］ 。但是多胎妊娠与WMD之间的潜在联系仍需要进一步探讨。

不足之处在于：（1）本研究为单中心病例对照研究，在研究对象选择上可能存在偏倚；（2）为回顾性研究，未对混杂因素加以控制；（3）分组不均；（4）样本量不足。尽管本研究结果受到回顾性研究的限制，但仍然是基于对病例的仔细评估。总之，通过多因素Logistic回归分析，本研究发现脐动脉乳酸、Ⅲ-Ⅳ级IVH、败血症、有创通气是早产儿WMD的危险因素，而多胎妊娠是早产儿WMD的保护因素。

参考文献（略）