肠道菌群是定植于宿主消化系统的微生物群体，其基因信息量远超人类基因组^[9]。同时，肠道内丰富的神经细胞构成的肠神经系统通过神经信号、免疫因子、代谢产物及激素等多种途径与中枢神经系统进行双向调节，形成MGBA^[10]。MGBA通过调节肠道及全身环境影响大脑的结构和功能。肠道菌群通过其代谢产物如短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）对早产儿脑发育产生积极影响^[11]。Lu等^[12]研究发现，认知障碍早产大鼠SCFAs和乙酸水平显著降低；Marungruang等^[13]的研究进一步证实，肠道菌群紊乱会诱发轻度全身炎症并改变SCFAs在大脑中的利用，从而在新生儿胃肠道屏障-血脑屏障功能障碍中发挥潜在作用。此外，肠道菌群还通过调节神经递质的合成与代谢参与对认知、情绪和行为的调控^[14]。

新生儿肠道微生物群的建立是一个有序的过程，胎龄对肠道菌群的发育及成熟度起重要作用。妊娠27周至生后3岁是脑发育的关键时期^[15]，在此期间大量突触形成并髓鞘化。研究显示，肠道菌群的初始定植和成熟与少突胶质细胞的发育及髓鞘形成的高峰期相吻合^[7]。早产儿错过了宫内大脑发育关键期，同时其肠道微生物群尚未完全成熟，易受外界环境和医疗干预的影响，导致MGBA功能紊乱^[16]，从而导致或加剧早产儿脑损伤。胎龄>32周的早产儿通常有较高的菌群丰富度和均匀度，而低于此胎龄的早产儿则相对较低，且在胎龄≤32周的早产儿中观察到了从葡萄球菌占优势到克雷伯菌占优势的特征性转变^[17]。

早产儿肠道菌群的建立受多因素动态调控，包括胎龄、分娩方式、喂养模式、抗生素暴露及NICU干预等。分娩方式和喂养模式是早产儿肠道菌群形成的关键因素。阴道分娩的早产儿通过母体产道获得以γ-变形菌纲为主的菌群特征，而剖宫产新生儿定植菌群则主要为母体皮肤源性厚壁菌门菌群^[18]。值得注意的是，剖宫产可能导致双歧杆菌等有益菌的定植延迟或不足，这种菌群失调可能导致早产儿感染风险升高^[19]。在喂养维度，母乳喂养显著促进菌群多样性提升及稳定性发展^[20]，而配方乳喂养者肠道则以肠杆菌科和葡萄球菌属为主，呈现双歧杆菌丰度降低及菌群成熟延迟的特征^[17]。此外，产时抗生素使用、医源性干预也可能影响肠道菌群的初始定植和成熟，加剧菌群失调^[21]。对上述因素进行综合调控有助于优化早产儿肠道微生态。

外部环境因素，如抗生素治疗和NICU环境暴露，会减少早产儿肠道中有益细菌的数量，并促使病原菌增殖。这种导致微生物组成和功能紊乱的现象被称为肠道菌群失调。该现象在神经系统发育和疾病过程中扮演重要角色^[22]。肠道菌群失调是早产儿WMI的特征之一。一项前瞻性队列研究纳入胎龄≤32周、体重≤1 500 g的早产儿，在出生后第1、14和28天收集粪便样本进行16sRNA测序，并根据校正胎龄37~40周时MRI检查结果将其分为WMI患儿和非WMI患儿，测序结果显示，与无WMI早产儿相比，早产WMI患儿肠道菌群的多样性、丰富度和均匀度均较低，有益菌的丰度明显下降，尤其是乳酸杆菌和双歧杆菌^[23]。而这两种有益菌在维持MGBA的双向调控功能中发挥着重要作用^[24]。

在早产儿微生物组成模式向足月儿模式的转变过程中，双歧杆菌发挥着重要作用。双歧杆菌在肠道中优势定植是健康足月儿的典型特征，而早产儿肠道中双歧杆菌较少，且在胎龄30周之前未检测到^[25]。一项纵向随访研究观察了27例胎龄≤32周或低出生体重的早产儿，收集出生后1、4、7和30 d的粪便样本进行16SrRNA测序，随访至校正24月龄并采用Griffiths智力发育量表评估其神经发育，结果显示，在校正24月龄时，21例神经发育正常，6例表现出神经发育障碍（其中3例为轻度，3例为中/重度）；分析发现，在生后第30天，神经发育障碍患儿的肠道微生物群中双歧杆菌的丰度低于同龄神经发育正常儿，此外，第30天时双歧杆菌的丰度与校正24月龄时Griffiths智力发育量表中的一般发育商呈正相关（P=0.01）；进一步分析发现，在神经发育障碍患儿的肠道微生物群中均未检测到长双歧杆菌和短双歧杆菌这两种菌株，提示生后第一个月缺乏双歧杆菌可能与后期神经发育障碍相关^[26]。

特定病原菌的过度增长是早产儿WMI肠道菌群失调的另一重要表现，其中变形菌门丰度增加是肠道菌群失调的标志^[27]。研究发现，在生后14 d内，WMI早产儿组的肠道内有异常葡萄球菌和不动杆菌定植，而非WMI早产儿组不动杆菌的丰度没有异常增加^[23]。临床试验结果显示，不动杆菌和克雷伯菌的丰度增加可诱导促炎反应，在生后4周龄时，严重脑损伤患儿粪便中克雷伯菌的丰度较出生时增加了1.7倍，并且其丰度与脑损伤的严重程度显著相关。这一结果提示，克雷伯菌的过度生长可能是早产儿脑损伤的重要预测指标^[16]。一项研究分析发现极低出生体重儿肠道真菌在不同时间点的丰富度、多样性及功能代谢活性方面较非极低出生体重儿均明显下降^[28]。

上述研究结果表明，有益共生菌的减少及特定病原菌的过度增殖是早产儿WMI肠道菌群失调的重要表现。

肠道菌群平衡在维持大脑正常功能，尤其是早产儿大脑发育中，起着关键作用。肠道菌群失调可能通过SCFAs、免疫系统、神经递质及迷走神经等多种途径促进早产儿WMI的发生与进展。

（一）SCFAs途径

SCFAs是肠道微生物产生的主要代谢产物，乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐占总量的95%以上^[29]。在早产儿WMI的发病过程中，其作为生物信号参与少突胶质细胞和小胶质细胞的病理变化，并影响血脑屏障的完整性^[30]及免疫反应的促炎和抗炎状态^[31，32]。研究显示，补充SCFAs能促进髓鞘再生^[33]、小胶质细胞成熟^[34]和少突胶质细胞分化^[31]，同时还能通过组蛋白脱乙酰酶效应将小胶质细胞转化为抗炎表型M2^[32]，从而减轻WMI。因此，提升SCFAs水平或可成为预防和治疗早产儿WMI的潜在策略。通过在饮食中添加菊粉，可提高创伤性脑损伤模型小鼠肠道中丁酸盐和丙酸盐的水平，并改变其肠道菌群的多样性[35]，从而调节肠道菌群并达到脑保护的目的。

（二）免疫途径

母源性微生物的传播在早产儿菌群演变和免疫系统成熟中至关重要，70%~80%的免疫细胞聚集于肠道相关淋巴组织，维持肠道稳态和免疫防御^[36]。神经炎症是早产儿WMI的关键机制之一，其中，Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）作为先天免疫系统中的重要受体，通过小胶质细胞、星形胶质细胞和神经元表达TLRs，介导神经炎症过程。在早产儿肠道菌群失调时，潜在的致病菌过度生长可能破坏肠道屏障，诱发脂多糖生成。脂多糖与TLR4结合激活核因子κB，进而促进白细胞介素6、白细胞介素1β和肿瘤坏死因子α的表达，进一步加重血脑屏障破坏和小胶质细胞活化，导致下丘脑神经元凋亡和突触微观结构改变，从而引发炎症性脑损伤^[37]。此外，未成熟早产儿肠道及循环中TLR4的高表达与坏死性小肠结肠炎的发病密切相关，坏死性小肠结肠炎可能会干扰早产儿大脑和神经系统的发育^[38]，其具体的发病机制尚不明确，现阶段通过粪菌移植即移植健康供体的粪菌重建患者的肠道菌群平衡，可显著改善炎症性肠病患者肠道菌群的物种丰富度^[39]。为优化早产儿的肠道微生物群、改善神经系统结局提供了潜在治疗方向。

（三）神经递质通路

肠道菌群中的特定菌种能够调节某些中枢神经递质的水平，并通过内分泌及旁分泌信号传导参与早产儿神经功能障碍的发生和发展。多项动物研究表明，神经递质参与早产儿MGBA的调节。例如，补充丁酸梭菌可提高5-羟色胺水平，从而改善学习和记忆障碍^[40]。鼠李糖乳杆菌通过调节大脑中γ-氨基丁酸受体的表达，减少焦虑和抑郁行为^[41]。早产儿肠道菌群失调可能通过影响中枢神经系统内神经递质的水平，参与早产儿WMI的不良结局。目前，补充双歧杆菌和乳酸杆菌等益生菌是恢复肠道微生态平衡的常用手段。研究显示，双歧杆菌和乳酸杆菌可改善肠道菌群结构，调节神经递质表达^[42]，改善突触超微结构，从而改善神经系统发育^[43]。

（四）迷走神经途径

迷走神经是早产儿肠道微生物群和大脑之间最直接的沟通途径之一，通过细胞因子及其他信使物质实现肠脑双向交流。多项动物实验显示，罗伊氏乳杆菌可通过迷走神经逆转多种小鼠模型中由遗传、环境及特发性背景引起的神经发育障碍^[44]。膈下迷走神经切断术可缓解由3，4-亚甲二氧基甲基苯丙胺引起的应激反应^[45]。迷走神经在MGBA中至关重要，由于早产儿的迷走神经功能发育不成熟，且易受肠道菌群失调影响，目前早产儿肠道菌群调节迷走神经传导的机制仍在探索中。

早产儿WMI病因和机制复杂，涉及多种因素的交互作用，包括肠道菌群失调、炎症和感染、低氧血症、自由基损伤、血流动力学不稳定以及遗传因素等。目前，补充益生菌、饮食干预和粪菌移植等策略作为可能的干预手段，已受到关注。然而，这些干预措施在临床应用上仍面临诸多挑战。因此，未来需要通过大量的动物实验和临床试验，进一步验证其安全性与有效性。