中华医学会
地址： 中国北京东四西大街42号
邮编： 100710
摘要
目的
探讨吸入一氧化氮（inhaled nitric oxide，iNO）联合高频振荡通气（high frequency oscillation ventilation，HFOV）治疗胎龄≤34周新生儿持续性肺动脉高压（persistent pulmonary hypertension of newborn，PPHN）的疗效。
方法
选取2020年3月至2024年7月洛阳市妇幼保健院新生儿重症监护室收治的常规方法治疗无效的胎龄≤34周PPHN患儿，根据是否合并肺实质性病变分为肺实质病变组和对照组，比较两组采用iNO联合HFOV治疗后各时间段的肺动脉压力、血气分析及呼吸功能结果。
结果
共纳入46例，肺实质病变组34例（73.9%），对照组12例（26.1%）。46例患儿经过iNO联合HFOV治疗肺动脉收缩压由（62.0±13.1）mmHg降至（31.8±6.6）mmHg，治疗1~4 h后肺部氧合迅速改善，平均气道压（mean airway pressure，MAP）由（14.1±2.1）cmH2O降至（12.5±1.8）cmH2O，氧合指数（oxygenation index，OI）从25.7±7.3降至14.2±3.3，治疗24~48 h及治疗后PaO2/FiO2、pH逐渐升高，MAP、OI值、PaCO2逐渐下降，差异均有统计学意义（P<0.001）。肺实质病变组治疗有效率高于对照组（85.3%比50.0%），有创呼吸机使用时间短于对照组［（307.7±52.8）h比（494.9±91.2）h］，差异有统计学意义（P<0.05）；肺实质病变组治疗1~4 h和治疗后MAP低于对照组，治疗1~4 h、治疗24~48 h和治疗后OI值低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；两组治疗前后肺动脉收缩压差异无统计学意义（P>0.05）。
结论
iNO联合HFOV对常规治疗方法无效的早产儿PPHN治疗效果良好，尤其对合并肺实质病变的患儿可以较好地纠正通气/血流比值失调，改善临床症状及氧合情况。
新生儿出生后血液循环从胎儿型过渡至成人型，期间多种疾病可引起此过程障碍或逆转，致使肺血管阻力持续增高，肺动脉压超过体循环动脉压，动脉导管和（或）卵圆孔水平的右向左分流持续存在，称为新生儿持续性肺动脉高压（persistent pulmonary hypertension of newborn，PPHN），表现为机体持续缺氧、发绀，最终导致危及生命的循环、呼吸衰竭［1］。PPHN患病率约占活产新生儿的0.2%，病死率达5%~10%，尽管近年来围产期病理生理学和新生儿管理策略不断进展，治疗方式从高氧-高通气-碱中毒转变为优化肺容量和血管扩张剂的应用，但PPHN仍是新生儿重症监护病房的危重疾病之一［2］。如何安全有效地降低PPHN患儿的肺动脉压力，改善氧合、减少并发症和降低病死率是临床关注的重点。高频振荡通气（high frequency oscillation ventilation，HFOV）可有效恢复肺功能，相较于传统的常频通气模式能减少呼吸机相关肺损伤及人机对抗等问题［3］，吸入一氧化氮（inhaled nitric oxide，iNO）已成为治疗PPHN的一线肺血管扩张方法［4］ ，但iNO是否适用于胎龄34周以下早产儿的PPHN治疗在国内外尚有较大争议。既往关于二者联合治疗早产儿PPHN效果评价的研究较少，且研究对象胎龄及出生体重偏大。本研究旨在探讨iNO联合HFOV治疗在常规治疗方法无效的胎龄≤34周PPHN早产儿中的应用价值及效果。
对象和方法 一、研究对象
选择2020年3月至2024年7月洛阳市妇幼保健院新生儿重症监护室收治的常规方法治疗无效的胎龄≤34周PPHN患儿进行前瞻性研究。入选标准：（1）符合2017年中华医学会儿科学分会新生儿学组制定的PPHN临床诊断标准［5］；（2）出生胎龄≤34周；（3）病情危重，伴呼吸衰竭，有创呼吸机常频通气30 min后呼吸困难不能缓解，氧合指数（oxygenation index，OI）>15。排除标准：（1）复杂性先天性心脏病、中枢性呼吸暂停、严重出血及贫血性疾病、先天性发育畸形等所致的呼吸衰竭；（2）治疗过程中使用西地那非、米力农等特殊药物；（3）住院期间家长放弃治疗。根据是否合并肺实质性病变分为肺实质病变组及对照组。本研究通过我院伦理委员会批准（KY2022122208），诊疗方法及治疗经过均告知家长，家长均签署知情同意书。
二、研究方法
1. 相关仪器及材料：治疗用一氧化氮（nitric oxide，NO）气体，气体流量控制仪（NOD-200 NO，杭州利华科技有限公司）；HFOV呼吸机（SLE5000，英国SLE公司）；自动化血气分析仪（GEM Premie，美国Instrumentation Laboratoy公司）。
2. 监测指标：于iNO治疗前、治疗1~4 h、治疗24~48 h及治疗后动态监测患儿生命体征、血气分析、血生化指标及凝血功能，主要指标包括pH、动脉血二氧化碳分压（arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）、动脉血氧分压（partial pressure of oxygen in artery，PaO2）/吸入氧浓度（fraction of inspired oxygen，FiO2）、平均气道压（mean airway pressure，MAP）及OI值（OI=MAP×FiO2×100/PaO2）。分别于治疗前和准备撤离NO前行心脏彩超监测肺动脉压力。记录患儿一般情况、呼吸机参数及使用时间、iNO使用时间。
3. HFOV参数调节：HFOV初始MAP为常频机械通气时的MAP+2 cmH2O，振荡频率8~15 Hz，振幅由零点起逐渐上调至患儿胸廓有明显起伏，或胸部X线片示膈面位于第8~9后肋为宜，FiO 2参考原常频通气模式。
4. iNO调节及停用指征：iNO与HFOV同步启用，初始剂量20 ppm，在治疗12~24 h后每4 h下调5 ppm，至达到维持浓度5~6 ppm后继续治疗至少36~72 h，维持治疗期间应持续监测NO和二氧化氮浓度，间歇测定高铁血红蛋白浓度。在iNO剂量降至5 ppm以下、FiO2<50%、OI值<10、PaO2>60 mmHg时，可逐渐以每2~4 h减1 ppm的速度减至剂量为1 ppm，如此时患儿氧合状态仍稳定，可最终撤离。
5. 其他治疗：所有入组患儿均于日龄3 d内启动上述治疗方案，治疗开始前予肺表面活性物质200 mg/kg气管内注入1~2次改善氧合。
6. 疗效评价：以iNO启动后4 h内OI值较基线降低10%或PaO2较基线升高10%判定为有效，否则为无效，iNO最大剂量≤40 ppm。
三、统计学方法
应用SPSS 21.0统计软件进行数据分析。正态分布的计量资料以均值±标准差表示，组间比较及治疗前后指标比较采用 t检验，各时间点指标比较采用方差分析；非正态分布的计量资料以M（Q1，Q3）表示，两独立样本间比较选择Mann-Whitney U非参数检验，各时间点指标比较采用Friedman检验；计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ²检验。P<0.05为差异有统计学意义。
结 果 一、一般结果 研究期间我院新生儿重症监护室共收治1 957例胎龄≤34周早产儿，符合入选标准57例，排除复杂性先天性心脏病、遗传代谢病及发育畸形导致的呼吸衰竭5例，使用西地那非、米力农等特殊药物4例，家长放弃治疗2例，最终纳入46例，其中肺实质病变组34例（23例合并新生儿呼吸窘迫综合征，9例合并新生儿肺炎，2例合并胎粪吸入综合征），对照组12例（特发性PPHN 4例，重度新生儿窒息3例，早发型败血症和气胸各2例，胸腔积液合并心包积液1例），两组早产儿性别、胎龄、出生体重、iNO使用时间比较，差异无统计学意义（P>0.05）；肺实质病变组的治疗有效率高于对照组，有创呼吸机使用时间短于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1 。 二、治疗前后临床资料比较 1. 肺动脉收缩压（systolic pulmonary artery pressure，sPAP）：46例患儿使用iNO联合HFOV治疗前sPAP（62.0±13.1）mmHg，治疗后sPAP降至（31.8±6.6）mmHg，差异有统计学意义（t=18.283，P<0.001）。 2. 血气分析及呼吸功能指标：46例患儿在治疗前、治疗1~4 h、治疗24~48 h及治疗后，血气分析中pH值及PaCO2逐渐改善，MAP及OI值逐渐下降，PaO2/FiO2值逐渐升高，治疗前后及各时间段之间的差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。 3. 两组早产儿治疗前后疗效比较：肺实质病变组和对照组在治疗后测量sPAP分别为（31.5±5.8）mmHg和（32.5±8.6）mmHg，差异无统计学意义（P>0.05）。肺实质病变组治疗1~4 h和治疗后MAP低于对照组，治疗1~4 h、治疗24~48 h和治疗后OI值低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；两组治疗前MAP和OI值、治疗24~48 h MAP的差异无统计学意义（P>0.05），见表3、4。 三、并发症及转归 46例患儿iNO联合HFOV治疗有效35例（76.1%），无效11例（23.9%），其中死亡8例（17.4%）。主要并发症为支气管肺发育不良7例（15.2%）、气漏综合征5例（10.9%）、Ⅲ度以上脑室内出血（intraventricular hemorrhage，IVH）4例（8.7%），无高铁血红蛋白显著升高患儿。 讨 论 血管收缩和舒张调节因子分泌失衡引发的肺动脉压力增高和肺血管阻力持续存在是PPHN发病的主要因素，患儿最终呈持续缺氧和发绀的病理状态［5,6］。自2002年发布“新生儿持续肺动脉高压诊疗常规（草案）”［7］以来，PPHN的诊疗已取得较大进展，主要治疗包括保障肺容量、优化心输出量和左心室功能以及应用肺血管扩张剂［2，5］。但早产儿由于气道和肺部血管功能、结构发育不成熟，在合并心肺系统疾病时，发病凶险且病情复杂，极易发展为重度PPHN，采用常规方案治疗效果不佳，且既往研究对象的胎龄及出生体重均偏大，亟待探寻针对早/中期早产儿安全有效的治疗方案。 患儿确诊为PPHN后大多需要机械通气呼吸支持以保障最佳肺容量，因常频通气模式高参数易导致气压伤和容量损伤，HFOV模式可作为常频通气模式的进阶方案［5］。HFOV模式可以募集和复张更多的肺泡，使机体肺容量和通气相关的内环境维持稳定，被视为肺保护性通气策略之一［8,9］。Cools等［10］纳入4 096例新生儿的荟萃分析结果显示，HFOV相较于常频通气模式可显著降低支气管肺发育不良及严重早产儿视网膜病的发生风险，而两组间死亡率和短期神经预后无显著差异。然而HFOV缺乏舒张肺血管的作用，且长期使用亦可导致肺损伤，故应考虑联合药物治疗［2，11］。在多数情况下，新生儿OI值>25是应用血管扩张剂的适应证（成人参考值为20），但目前针对PPHN的血管收缩拮抗类药物在新生儿尤其是早产儿多数属于超说明书应用，仅限在严格诊断评估和积极治疗原发病基础上单用或联合应用iNO、西地那非、内皮素受体拮抗剂等，其中西地那非和米力农均为非选择性血管扩张剂，在急性期应用有引起体循环低血压的副作用［5，12］。 NO是由血管内皮细胞产生的血管活性物质，为选择性肺血管扩张剂，对体循环血压影响较小，吸入给药的方式可更好作用于患儿肺部病变，能减少体外膜肺氧合的使用［2，11］，故获得国内外指南推荐及美国食品药品监督管理局批准用于足月儿及晚期早产儿的PPHN治疗，但胎龄<34周PPHN患儿是否适用iNO治疗仍存在较大争议［4,5］。Rallis等［13］对55例胎龄<34周接受过iNO治疗的PPHN患儿进行回顾性分析，其中39例治疗有效（以iNO启动后3 h内FiO2降低≥20%为阳性反应），回归分析显示羊水过少和疾病早期应用iNO与阳性反应显著相关。Vieira等［14］认为早产儿在出生后1 h~3 d内应用iNO获益最多，治疗持续时间与治疗开始后缺氧改善情况有关，其中出生体重≥750 g且胎龄>27周的新生儿可能受益于iNO。但美国明尼苏达州的一项分层队列研究结果显示胎龄22~29周的PPHN早产儿生后早期应用iNO治疗对生存率无明显改善［15］。 PPHN早产儿对iNO的反应和足月儿及晚期早产儿相似，iNO可能是重度肺动脉高压早产儿的有效抢救手段［4］。本研究纳入病例为常规方法治疗无效的胎龄≤34周PPHN患儿，在应用iNO与HFOV联合治疗48 h内肺部氧合改善、MAP及OI值逐渐下降，与血流相关的sPAP在治疗后显著降低，提示iNO与HFOV联合治疗可较好地纠正通气/血流比值失调，减轻因血氧供应不足引发的临床症状，与Rallis等［13］及Vieira等［14］的报道一致。本研究同时通过对比早产儿PPHN是否合并肺实质病变，发现合并如新生儿呼吸窘迫综合征、肺炎等肺实质性疾病的患儿有创呼吸机使用时间更短，MAP及OI值在治疗早期及治疗后改善更为显著，提示iNO与HFOV联合治疗对合并肺实质病变的早产儿PPHN有效率及治疗价值更高。这可能是由于早产儿肺实质病变多为表面活性物质缺乏导致的异质性肺部疾病，病理表现为肺泡塌陷与过度扩张并存，应用HFOV和肺表面活性剂后肺泡均匀扩张及肺容量优化能使氧气和NO有效送达肺血管，降低肺血管阻力［2］。 本研究中主要并发症除支气管肺发育不良7例（15.2%）、气漏综合征5例（10.9%）外，还包括Ⅲ度及以上IVH 4例（8.7%）。在iNO期间外周血管阻力迅速降低，会增加肺静脉回流和器官灌注，特别是向脑组织的灌注，可能增加IVH发病风险，且NO通过抑制血小板凝集，延长出血时间，还可能增加出血性倾向，但需iNO治疗的早产儿多病情危重，伴脑血流动力学紊乱及凝血功能异常，需同时接受多种药物或血制品治疗［16］。近期有多项临床研究显示，考虑到高铁血红蛋白血症及IVH的风险，最适宜的iNO剂量为10~20 ppm（早期早产儿为5~10 ppm），接受低剂量iNO不会增加出血风险［4，13,14］。早期行超声心动图评估以明确诊断、确定iNO应用时机，在治疗中避免使用高剂量iNO，对获得更好的治疗结局至关重要。 综上所述，iNO联合HFOV治疗适用于常规治疗方法无效的胎龄≤34周PPHN患儿，尤其在合并肺实质病变时可以较好地纠正通气/血流比值失调，提高治疗有效率。但本研究样本数偏少，所得结论仍需大样本研究证实，关于该方案的远期预后，尤其对早产儿肺部和神经系统发育的影响仍需进一步明确。 引用本文: 郭佳琦,李晓鹏,闫艳,等. 吸入一氧化氮联合高频振荡通气治疗胎龄≤34周新生儿持续性肺动脉高压效果评价[J]. 中华新生儿科杂志（中英文）,2025,40(07)：407-412.DOI:10.3760/cma.j.cn101451-20241128-00405.
