生后早期碳氧血红蛋白对早产儿机械通气时长和中重度支气管肺发育不良的预测价值中华医学会围产医学分会

摘要

目的探讨生后第1周碳氧血红蛋白（carboxyhemoglobin，COHb）水平对胎龄<32周早产儿生后有创机械通气时长及中重度支气管肺发育不良（broncho-pulmonary dysplalsia，BPD）的早期预测价值。

方法选择2021年1月至2024年6月徐州医科大学附属医院新生儿重症监护室收治的胎龄<32周早产儿进行回顾性研究，根据初次有创通气时长分为有创通气≥7 d组和<7 d组，根据BPD严重程度分为无/轻度BPD组和中重度BPD组，比较各组临床特征，采用logistic回归分析有创通气时长≥7 d和发生中重度BPD的危险因素，采用受试者工作特征曲线判断生后第1周COHb水平对中重度BPD的预测价值。

结果共纳入150例早产儿，有创通气<7 d组45例，≥7 d组105例；无/轻度BPD组72例，中重度BPD组78例。有创通气≥7 d组的胎龄、5 min Apgar评分低于有创通气<7 d组，肺表面活性物质（pulmonary surfactant，PS）使用次数、有创通气时间、总用氧时间、血浆及红细胞输注次数、生后第1周COHb水平、动脉导管未闭、早产儿视网膜病、早发败血症发生率高于有创通气<7 d组，差异有统计学意义（P<0.05），多因素回归分析显示PS使用次数多（OR=4.499，95% CI 2.180~9.284，P<0.001）、第3天COHb水平高（OR=16.951，95% CI 1.672~171.847，P=0.017）、第7天COHb水平高（OR=11.774，95% CI 1.905~72.778，P=0.008）是有创通气≥7 d的独立危险因素。中重度BPD组的胎龄、出生体重、1 min和5 min Apgar评分低于无/轻度BPD组，PS使用次数、有创通气≥7 d比例、有创通气时间、红细胞输注次数、生后第1周COHb水平、动脉导管未闭、早产儿视网膜病发生率高于无/轻度BPD组，差异有统计学意义（P<0.05），多因素回归分析显示出生胎龄大（OR=0.996，95% CI 0.994~0.998，P<0.001）是发生中重度BPD的独立保护因素，PS使用次数多（OR=1.759，95% CI 1.079~2.878，P=0.024）、第7天COHb水平高（OR=13.041，95% CI 3.114~54.609，P<0.001）是发生中重度BPD的独立危险因素。第7天COHb水平预测中重度BPD发生的最佳截断值为1.65%，敏感度为64.1%，特异度为76.4%。

结论胎龄<32周早产儿生后第3天和第7天COHb水平高是有创通气≥7 d的独立危险因素，生后第7天COHb水平高是发生中重度BPD的独立危险因素，并对中重度BPD具有一定的早期预测价值。

随着新生儿重症医学的发展，早产儿存活率逐年提高，尽管积极应用肺表面活性物质（pulmonary surfactant，PS）、咖啡因、糖皮质激素和肺保护性通气策略等措施，支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplalsia，BPD）发病率仍呈升高趋势^［1,2］，严重影响早产儿预后^［3］。BPD早产儿在儿童期甚至成年后，呼吸系统异常导致的再入院率、肺动脉高压及哮喘等发生率均高于非BPD早产儿^［4,5］。因此BPD的早期预防和预测尤为重要。BPD影响因素众多、发病机制复杂，氧化应激是BPD发生发展的重要因素之一^［6,7］，碳氧血红蛋白（carboxyhemoglobin，COHb）作为氧化应激的潜在标志物，其重要性日益受到关注。Tokuriki等^［8］研究发现，COHb在预测中重度BPD方面具有一定价值，但既往研究大多样本量较小。本研究通过对我院收治的胎龄<32周早产儿的临床资料进行分析，纳入更多样本，探讨生后第1周COHb水平与有创通气时长及中重度BPD之间的关系，为更好地防治BPD提供一定依据。

对象和方法

一、研究对象

选择2021年1月至2024年6月在徐州医科大学附属医院产科出生后转入新生儿重症监护室的新生儿进行回顾性分析。入选标准：（1）胎龄<32周；（2）生后24 h内予有创机械通气；（3）至少存活至校正胎龄36周；（4）生后第1周每日均有血气分析结果。排除标准：（1）严重先天畸形；（2）复杂型先天性心脏病；（3）遗传代谢性疾病；（4）病例资料不完整；（5）新生儿溶血病；（6）家长放弃治疗、自动出院。根据生后首次有创通气时长分为有创通气≥7 d组和<7 d组，根据BPD严重程度分为无/轻度BPD组和中重度BPD。本研究通过本院医学伦理委员会批准（XYFY2024-KL393-01）。

二、研究方法

1.资料收集：通过查阅电子病历系统收集。（1）一般资料：性别、胎龄、出生体重、Apgar评分、分娩方式、是否多胎；（2）临床资料：PS使用次数、生后首次有创通气时长、总用氧时间、血浆及红细胞输注次数，以及住院期间并发症，包括新生儿呼吸窘迫综合征、动脉导管未闭（patent ductus arteriosus，PDA）、早发败血症（early-onset sepsis，EOS）、3级以上脑室内出血（intraventricular hemorrhage，IVH）、早产儿视网膜病（retinopathy of prematurity，ROP）；（3）孕母情况：胎膜早破、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、产前激素使用；（4）实验室指标：生后第1周每日动脉/毛细血管血气分析结果中COHb水平（如每日有多次血气结果则取平均值）、胆红素、血红蛋白、红细胞比积、白细胞、C反应蛋白水平等。

2.相关定义和诊断标准：（1）BPD诊断标准与分度：根据2001年美国国立儿童健康与人类发育研究所（NICHD）标准^［9］：吸氧至少28 d，胎龄<32周的早产儿在校正胎龄36周或出院时进行评估，不需吸氧为轻度；需吸氧，吸入氧浓度（fraction of inspired oxygen，FiO₂）<30%为中度；FiO ₂≥30%或需正压通气及机械通气为重度。（2）有创通气指征^［10］：频繁呼吸暂停，经药物或持续性气道正压通气干预无效；FiO₂>60%~70%，动脉血氧分压<50~60 mmHg或脉搏氧饱和度<85%（紫绀型先天性心脏病除外）；动脉血二氧化碳分压>60~65 mmHg，伴有持续性酸中毒（pH<7.20）。（3）PDA、IVH、ROP等新生儿疾病的诊断参照第5版《实用新生儿学》^［11］。

三、统计学方法

应用SPSS 26.0统计软件进行数据分析。计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ²检验；符合正态分布的计量资料以均值±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料以 M（Q₁，Q₃）表示，组间比较采用 Mann-Whitney U检验。以单因素分析中差异有统计学意义的影响因素为自变量（不包括并发症），是否有创通气≥7 d或发生中重度BPD为因变量，构建二元logistic回归模型进行多因素分析。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线分析COHb水平预测中重度BPD的价值。P<0.05为差异有统计学意义。

结果

一、一般结果

2021年1月至2024年6月我院新生儿重症监护室共收治335例出生胎龄<32周早产儿，符合入选标准172例，排除严重先天畸形1例，复杂型先天性心脏病4例，遗传代谢病4例，自动出院或放弃治疗13例，最终纳入150例，所有患儿生后均诊断为呼吸窘迫综合征，其中有创通气<7 d组45例（30%），有创通气≥7 d组105例（70%）；无/轻度BPD组72例（48%），中重度BPD组78例（52%）。

二、胎龄<32周早产儿生后首次有创通气时长≥7 d的危险因素分析

1.有创通气<7 d组与≥7 d组临床资料比较：有创通气≥7 d组胎龄、5 min Apgar评分低于有创通气<7 d组，PS使用次数、有创通气时间、总用氧时间、血浆及红细胞输注次数、PDA、中重度BPD、ROP、EOS发生率高于有创通气<7 d组，差异有统计学意义（P<0.05）；两组性别、出生体重、1 min Apgar评分的差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.有创通气<7 d组与≥7 d组COHb水平比较：有创通气≥7 d组生后第1周每日的COHb水平均高于有创通气<7 d组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

3.多因素logistic回归分析：将两组除并发症外差异有统计学意义的指标纳入多因素logistic回归分析，结果显示PS使用次数多、第3天、第7天COHb水平高是胎龄<32周早产儿生后首次有创通气时长≥7 d的独立危险因素。见表3。

三、生后第1周COHb水平对胎龄<32周早产儿中重度BPD的预测价值

1.无/轻度BPD组与中重度BPD组临床资料比较：中重度BPD组胎龄、出生体重、生后1 min和5 min Apgar评分低于无/轻度BPD组，PS使用次数、有创通气≥7 d比例、有创通气时间、红细胞输注次数、生后第1周COHb水平、PDA、ROP、EOS发生率高于无/轻度BPD组，差异有统计学意义（P<0.05）；两组性别、分娩方式、母亲妊娠期糖尿病、产前使用激素、胎膜早破、IVH≥3级比例的差异无统计学意义（P>0.05）。见表4。

2.无/轻度BPD组与中重度BPD组COHb水平比较：中重度BPD组生后第1周每日COHb水平均高于无/轻度BPD组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表5 。

3.多因素logistic回归分析及ROC曲线：将两组除并发症外差异有统计学意义的指标纳入多因素logistic回归分析，结果显示PS使用次数多、第7天COHb水平高是胎龄<32周早产儿发生中重度BPD的独立危险因素，胎龄大是独立保护因素，见表6。绘制ROC曲线评估第7天COHb水平对中重度BPD的预测价值，结果显示生后第7天COHb水平预测胎龄<32周早产儿发生中重度BPD的曲线下面积为0.771（95% CI 0.697~0.845），最佳截断值为1.65%，敏感度64.1%，特异度76.4%，见图1 。

讨论

BPD是极早产儿最常见的并发症之一^［^12,13］，其病因复杂，本质是在遗传易感性的基础上，有创通气、高氧暴露及氧化应激、感染与炎症、贫血及输血等多种不利因素对不成熟肺组织造成的损伤^［^{14,15,16,17］}，目前尚无有效治疗方法。进一步探明更多与BPD相关的生物标志物有助于早期识别高危患儿，对防治BPD、提升早产儿生存质量具有重大意义^［^18］。

早产和低出生体重是发生BPD的主要危险因素^［^19］，氧化应激也是BPD的重要危险因素之一，早产儿氧化与抗氧化系统之间不平衡，易受到氧化应激的影响，产生的自由基可诱导多器官和系统的氧化损伤，是BPD等疾病发展的主要因素^［^20］。COHb是一氧化碳（carbon monoxide，CO）与血红蛋白的结合产物，常用于诊断外源性CO中毒，也能反映CO的内源性产生，是氧化应激的潜在标志物之一，人体内水平相对稳定，且在临床应用中动脉和静脉COHb水平可认为是等效的^［^21］。当早产儿从宫内低氧环境过渡至宫外相对高氧环境时，在氧化应激的刺激下血红素氧合酶生成增多，酶催化血红素氧化产生CO，CO以高亲和力与血红蛋白结合形成COHb，降低了血红蛋白与氧气结合能力，导致组织器官缺氧。Kavakli等^［^22］对CO中毒患者与健康成人的研究发现，氧化应激参数增高组患者COHb显著增高，提示COHb水平与氧化应激存在一定关联。

陈晓飒等^［^23］研究证实COHb有早期预测新生儿溶血病的价值，焦立新等^［^24］研究发现COHb对协助诊断新生儿缺氧缺血性脑病有一定价值。Chawla等^［^25］研究显示，在儿科重症监护室中动脉血COHb水平对预测儿童有创通气时间和生存期有一定意义。Tokuriki等^［^8］一项针对25例胎龄<33周、出生体重<1 500 g早产儿的研究显示，与无/轻度BPD组相比，中重度BPD患儿第5~8天时的COHb水平更高^［^8］。Dani等^［^26］研究也显示胎龄<30周早产儿血液中较高的COHb水平与中重度BPD风险呈正相关。本研究也发现早产儿生后早期较高的COHb水平对其生后首次有创通气时长及中重度BPD的发生均有一定的预测价值，与文献报道结果一致。COHb水平升高与BPD风险之间的相关性也可以通过COHb与氧化应激之间的关联来解释。早产儿由于胎龄小、体重低、肺部发育尚未成熟，生后常需要多次补充PS，以及更长时间的有创通气，易引起氧化应激损伤，长时间氧疗也易引发气压伤和容量伤等肺部损伤，进而增加BPD的患病风险。本研究发现与有创通气时长<7 d组相比，有创通气≥7 d组患儿生后第1周COHb水平显著升高，提示早产儿生后COHb处于较高水平时拔除气管插管失败风险相对增高，对临床决策有一定的参考价值，可帮助临床医生选择合适的拔管时机以避免拔管失败、肺出血、再次插管损伤等不良事件发生。

综上所述，早产儿生后第3天、第7天COHb水平高是有创通气≥7 d的独立危险因素，生后第7天COHb水平高是发生中重度BPD的独立危险因素，关注COHb变化对极早产儿有创通气时长及中重度BPD的发生具有一定的早期预判作用。本研究也存在一定的局限性：（1）本研究为单中心回顾性研究，尽管进行了多因素分析，仍有偏倚和混杂因素难以控制，未来需行多中心、大样本研究进一步验证结果；（2）COHb水平预测中重度BPD的敏感度和特异度偏低，未来可结合其他指标联合预测以提高预测价值；（3）COHb水平与血红蛋白总量相关，血红蛋白水平的差异可能会影响COHb的实际含量和临床意义，未来的研究中应进一步计算COHb含量，探讨其与患儿临床结局之间的关系。