先天性甲状腺功能减退症是一种甲状腺激素缺乏的疾病，继发于甲状腺发育不良或甲状腺激素分泌不足 ^{［ 1 ］} 。先天性甲状腺功能减退的患儿在新生儿时期的典型表现为面部黏液水肿、舌大、脐疝、肌张力减退、囟门大、腹胀、活动减少、睡眠增加、便秘、进食困难和黄疸延长等，后期主要表现为智力及生长发育障碍 ^{［ 2 ］} ，该病诊断及治疗延迟会导致不可逆的神经认知功能受损，因此早期诊治非常重要 ^{［ 3 ］} 。早产儿甲状腺功能受母体、疾病、用药等多种因素的影响，同时早产儿下丘脑-垂体-甲状腺轴发育不成熟，这使早产儿更易出现甲状腺功能异常，随着早产儿救治水平的不断提高，甲状腺功能异常的发病率也逐渐升高，但早产儿甲状腺功能异常的诊治目前仍不明确 ^{［ 4 , 5 , 6 ］} 。本文对近年来相关研究进行综述，为早产儿甲状腺功能异常的诊治提供一些借鉴。

1.TSH升高：目前没有充分的研究表明TSH升高是否有害及是否需要甲状腺激素治疗 ^{［ 9 ］} 。Yoon等 ^{［ 18 ］} 的研究将初始TSH升高定义为在生后2周内进行初始甲状腺功能筛查时TSH水平>20.0 mIU/L；延迟TSH升高定义为在同一筛查期间TSH水平≤20.0 mIU/L，无论T ₄水平如何，随后TSH水平升高>20.0 mIU/L。该研究共回顾了584例胎龄≥23周超低出生体重儿（出生体重<1 000 g）的病例资料，其中初始和延迟TSH升高的发生率分别为0.9%和7.2%。在47例TSH升高的早产儿中（5例初始，42例延迟），25例（1例初始，24例延迟）接受甲状腺激素补充，其余22例（4例初始，18例延迟）未接受治疗。短期结局显示，支气管肺发育不良（≥中度）、脑室内出血（≥3级）或脑室周围白质软化等发病率没有显著差异；长期结局方面，2年的生长发育及神经发育随访结果也没有显著差异。该研究结果表明TSH升高并不影响早产儿预后。但Chung等 ^{［ 19 ］} 的研究将持续性TSH升高定义为随访3个月后TSH水平>5 mIU/L，共纳入177例胎龄<34周、出生体重<1 500 g的早产儿进行甲状腺功能的评估，并在校正年龄18~20月龄时进行贝利婴幼儿发展量表评估，其中持续性TSH升高共27例，14例接受甲状腺激素治疗，结果显示持续性高TSH血症且未接受治疗的早产儿贝利婴幼儿发展量表评估异常占84.6%，而接受甲状腺激素治疗者量表评估异常仅占21.4%，这表明持续性TSH升高可能影响神经系统发育，且可能需要甲状腺激素治疗。

2.THOP：对于THOP是否需要治疗目前也存在争议 ^{［ 20 ］} 。Ke等 ^{［ 21 ］} 认为THOP会增加发育缺陷的风险，特别是中枢神经系统发育缺陷，鉴于神经系统发育的重要性，有必要进行合理的治疗。但也有不少研究表示THOP对早产儿神经发育没有任何影响。Yoon等 ^{［ 22 ］} 的研究回顾了335例胎龄23~28周且出生体重<1 000 g、被诊断为THOP的早产儿病例资料，其中甲状腺激素治疗组73例，未治疗组262例，结果显示两组支气管肺发育不良、脑室内出血、脑室周围白质软化等发生率（85%比75%）及短期死亡率（18%比14%）无显著差异；同时在后续2年的随访中，两组的生长发育以及神经发育也没有显著差异。这表明甲状腺激素治疗不会改善THOP患儿的短期及长期结局。但随着围产期和新生儿重症监护医学的持续改进，包括增加产前糖皮质激素的使用、更好的产房复苏及呼吸机管理政策等，THOP的患病率显著降低，临床结果也更好。这表明，THOP可能是由于非甲状腺疾病引起的，代表了非甲状腺疾病的严重程度。甲状腺激素分泌下降，可以使蛋白质分解代谢和氧气消耗减少，这是对疾病有益的适应性反应。因此应该通过更好的临床管理来减轻非甲状腺疾病，从而减少THOP的患病率及其可能产生的不良后果，而不是补充甲状腺激素 ^{［ 23 , 24 ］} 。Tan等 ^{［ 25 ］} 的研究也未发现THOP与不良神经发育结局之间存在关联。但也有观点认为虽然THOP是自限性疾病，但确定FT ₄的阈值是非常重要的，Coquelet等 ^{［ 26 ］} 的研究表明FT ₄≤10 pmol/L与不良预后的风险增加相关。该研究共纳入460例平均出生胎龄27周、出生体重900 g早产儿的数据，并根据出生年份将其分为2个队列，在第一个队列中FT ₄≤10 pmol/L的早产儿中86%出现了临床损害，而FT ₄>10 pmol/L者仅41%；这一结果也在第二个队列中得到了验证，该阈值的敏感度为87%，特异度为62%。就长期结局而言，FT ₄≤10 pmol/L的早产儿3岁时死亡率（31%比5%）、残疾率（38%比28%）较高，神经发育也较差（65%比34%）。

3.研究的局限性：先天性甲状腺功能减退已被证明会影响智力及生长发育，因此，关于甲状腺激素治疗早产儿甲状腺功能异常的研究几乎均为回顾性研究，治疗组甲状腺功能异常的严重程度高于非治疗组，同时目前缺乏明确的早产儿甲状腺功能异常治疗标准，各研究甲状腺激素的治疗适应证存在差异，这些都导致了现有研究的局限性和争议。

1.新生儿筛查及血清学检查：早产儿易出现甲状腺功能异常，因此对于新生儿甲状腺功能筛查结果异常者，需要进行血清学检测获得TSH和FT ₄数据；对于新生儿筛查结果正常者，需在生后2~4周进行重复检验再次评估甲状腺功能 ^{［ 13 ， 27 , 28 ］} 。

2.影像学检查：甲状腺超声及核素显像可能有助于确定病因，因此可以选择进行，但并不是必需的。甲状腺超声检查在甲状腺位置未发现甲状腺组织者可诊断永久性甲状腺功能减退。核素检查如显示异位甲状腺，也可诊断永久性甲状腺功能减退 ^{［ 29 ］} 。

3.基因检查：目前不推荐进行常规基因检查，对于临床怀疑存在疾病综合征、遗传性疾病或明确永久性甲状腺功能减退者可进行基因检查，以评估疾病预后及改善治疗方案 ^{［ 29 ］} 。

早期补充甲状腺激素治疗先天性甲状腺功能减退症已被证实可以预防智力障碍，许多临床医生认为这一方法既安全又便宜，因此，许多暂时性甲状腺功能异常患儿会持续接受甲状腺激素治疗数年，对于父母和患儿来说，每天服药并定期采血随访甲状腺功能是一项艰巨的任务 ^{［ 30 ］} 。同时一些甲状腺激素补充的潜在风险已被报道 ^{［ 5 ］} 。有研究表明早产儿使用甲状腺激素与晚发性循环衰竭有关 ^{［ 31 , 32 ］} 。因此建立早产儿甲状腺功能参考区间非常重要。目前，对足月儿甲状腺功能的研究已经比较充分，并确定了相应的TSH和FT ₄参考范围，但对于早产儿仍没有一个标准的参考范围 ^{［ 33 ］} 。各个国家/地区制定的先天性甲状腺功能减退的诊疗指南对比见 表2 ，其中早产儿或低出生体重儿重复筛查的时机以及建议治疗的情况可为早产儿甲状腺功能提供一定的参考。

早产儿是新生儿中的特殊群体，与足月儿相比，早产儿各系统发育尚不成熟，易出现严重并发症，这些都会导致早产儿甲状腺功能异常，但随着下丘脑-垂体-甲状腺轴发育成熟及疾病得到充分治疗，短暂性的甲状腺功能异常会逐步恢复正常，并不需要甲状腺激素的治疗，因此推荐对所有早产儿在生后2~4周进行甲状腺功能的重复检验，对于重复检测后甲状腺功能仍存在明显异常的早产儿应进行治疗。目前各项研究仍没有给出一个早产儿甲状腺激素水平的参考范围，未来仍需要进行更多的研究，为早产儿甲状腺功能水平提供更准确的范围，促进治疗的个体化、精准化。