随着连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）技术在新生儿重症监护病房（neonatal intensive care unit，NICU）的不断推广，使用的疾病谱也在显著增加^［1］。除传统的急性肾功能损伤（acute kidney injury，AKI），目前该技术还广泛应用于遗传代谢性疾病（inborn errors of metabolism，IEM）、多脏器功能衰竭综合征（multiply organs disorder syndrome，MODS）、重症溶血性自身免疫疾病、脓毒症或其他引起心肺功能紊乱的疾病^［2］。CRRT通过不同滤器的弥散、对流、吸附等功能，实现清除致病物质后再回输体内，从而达到脏器支撑功能^［3］，包括连续性静脉-静脉血液透析（continuous veno-venous hemofiltration，CVVHF）、连续性静脉-静脉血液滤过（continuous veno-venous hemodialysis，CVVHD）、连续性静脉-静脉血液透析滤过（continuous veno-venous hemodiafiltration，CVVHDF）、血浆置换（plasma exchange，PE）和血液灌流等基本技术。在新生儿期实施CRRT时，患儿上机时的临床状况如AKI导致的严重水肿和少尿、IEM引起的严重高氨血症和昏迷以及严重脓毒症导致的凝血功能异常等，均与CRRT较高的死亡率有关。此外，CRRT中使用的管路容积相对较大，导致新生儿在上机后出现血流动力学波动和循环功能不稳定，抗凝药物的选择存在显著的个体差异，以及CRRT相关并发症（如低血压、血小板计数减少、低体温和血流感染），这些因素均可能增加死亡风险^［4］。由于体重≤3 000 g新生儿的体温调控中枢不成熟、血管通道置管困难、易发生血流动力学不稳定，所以在早产儿或低出生体重儿实施CRRT死亡风险更高^［5］。目前，国内外文献对CRRT后患儿发生死亡的影响因素报道少见。因此本研究回顾分析本院校正日龄≤28 d新生儿CRRT治疗情况，评估其转归，分析死亡的影响因素，为临床应用提供一定的参考依据。

一、研究对象

本研究为回顾性研究。研究对象为2019年1月至2023年12月在中南大学湘雅医学院附属儿童医院（湖南省儿童医院）新生儿中心接受CRRT治疗且校正日龄≤28 d的新生儿。排除标准：入院后选择腹膜透析进行肾脏替代治疗；体外膜肺联合CRRT治疗；临床资料不完整。本研究已获得本院伦理委员会批准（HCHLL-2020-102）。

二、研究方法

（一）CRRT

1.CRRT指征^［6-8］：（1）AKI患儿出现有临床意义的液体过剩（fliud overload，FO），包括肺水肿和/或充血性心力衰竭导致通气支持的需求不断增加，且利尿剂治疗和限制液体入量无效，常见于FO>10%的患儿。CRRT启动前，FO=［24 h入量（L）-24 h出量（L）］/入院体重（kg）×100%。AKI是指肾功能在48 h内迅速减退，血肌酐升高绝对值≥26.5 μmol/L（0.3 mg/dl），或较基础值升高≥50%；或尿量<0.5 ml/（kg·h）超过6 h^［9］。（2）药物无效且危及生命的代谢紊乱：重度持续性高钾血症（血钾通常>6.5 mmol/L且药物治疗无效，或伴有心电图改变），药物无效的重度代谢性酸中毒（pH值<7.1）。（3）氨快速增加、急性高氨血症对初始药物治疗抵抗和/或氨持续>350~400 μmol/L。（4）脓毒症导致MODS常规治疗方法无法逆转，严重肝衰竭至凝血功能异常且输注血液制品无法控制。（5）Rh溶血经换血治疗无效合并严重肺动脉高压需要呼吸机支持。

2.CRRT相对禁忌证^［4］：出生胎龄<34周或体重<2 000 g，无法纠正的低血压、出血倾向和严重颅内出血，经内科保守治疗无效，家属拒绝行CRRT治疗者。CRRT无绝对禁忌证。

3.CRRT上机时机选择^［10］：（1）当肾功能与机体需求之间失衡，内科保守治疗失败或出现威胁生命的并发症；（2）严重高氨血症达到CRRT指征，甚至出现神经系统症状；（3）患儿家属充分了解病情并知情同意。

4.仪器及治疗模式参数：君肯血液净化机（JUN55X，日本JMS株式会社），持续性一次性血液滤过器（UT-300S，日本尼普洛株式会社），模型血浆分离器（Plasmaflo OP-02W，日本旭化成医疗株式会社），管路选择一次性使用体外循环血路（CH-CHDF，日本JMS株式会社）。根据不同疾病，治疗模式选择PE、CVVHDF、PE+CVVHDF模式。CRRT的主要血液通路为右侧颈内静脉、双侧股静脉和脐静脉，透析导管选择4.0~6.0 F双腔中心静脉导管。

5. 治疗过程：（1）预充：肝素生理盐水预充滤过器后使用白蛋白，再根据患儿上机前的血常规和凝血指标选择性使用血液制品，血红蛋白低采用浓缩红细胞，凝血功能明显异常采用血浆，两者均异常采用浓缩红细胞+血浆混合液预充管路。（2）患儿准备：患儿家属知情同意后进行治疗，维持基础体温正常（36.5~37.0 ℃）和血压正常。（3）抗凝：活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）80~120 s，不进行肝素钠或者甲磺酸萘莫司他抗凝，APTT正常者采用肝素钠抗凝，下机后使用鱼精蛋白进行中和。（4）治疗参数：初始引血速度2 ml/（kg·min），根据不同疾病调整血流速度至3~5 ml/（kg·min），置换液20~30 ml/（kg·h），透析液为血流速度的0.5~2倍，血浆置换量=65×体重（kg）×（1－血细胞比容），1.5倍置换量可清除血浆大分子约75%^［8］，血浆置换时血浆流速控制在血流速度20%左右，置换结束前半小时停用抗凝药物，予以地塞米松0.2~0.4 mg/kg预防过敏，10%葡萄糖酸钙2 ml/kg预防低钙。（5）监测：治疗过程中维持APTT在正常值1.5～2.0倍，必要时完善凝血因子Ⅹa及血栓弹力图-肝素杯等检查，在使用甲磺酸萘莫司他期间要注意每日1次滤过膜后和外周血凝血功能监测，定期检查血气分析、电解质、肝肾功能等生化指标，维持生命体征稳定。（6）CRRT停止指征^［7］：临床情况显著改善，包括肾功能改善（每小时尿量2 ml/kg大于6 h，血肌酐和尿素氮水平下降50%）；弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）纠正；血流动力学稳定（减少或停止血管活性药物使用，血压维持正常）；液体负荷减轻，电解质、酸中毒纠正，胆红素、肝功能基本恢复正常。

（二）相关定义

新生儿危重疾病评分（neonatal critical illness score，NCIS）主要包括以下10项内容：呼吸、心率、收缩压、动脉血氧分压、血酸碱度值、血钾、血钠、血肌酐或尿素氮、红细胞积压及胃肠表现^［11］。总分值超过90分为非危重，70~90分为危重，<70分为极重。评分越低，提示患儿疾病越危重。

血管活性正性肌力药物评分（vasoactive inotropic score，VIS）^［12］=多巴胺［µg/（kg·min）］+多巴酚丁胺［µg/（kg·min）］+100×去甲肾上腺素［µg/（kg·min）］+100×肾上腺素［µg/（kg·min）］+ 10×米力农［µg/（kg·min）］+10 000×血管加压素［U/（kg·min）］。

（三）资料收集

一般资料包括患儿出生胎龄、性别，以及CRRT前基础体重、NCIS、原发疾病、体温、血压、VIS、FO和CRRT日龄等；CRRT治疗模式、参数、抗凝药物使用；治疗前实验室指标，包括血常规、血钾最高值、血氨最高值、血乳酸最高值、肝功能和肾功能最高值；CRRT持续时间等；CRRT相关并发症：管路堵塞、感染、低血压、低血钾等。

（四）分组及随访

根据CRRT过程中是否发生死亡，分为死亡组及存活组。存活组患儿随访至2024年3月1日，内容包括神经系统、生长发育情况等。

三、统计学分析

采用SPSS 22.0统计学软件对数据进行分析。符合正态分布的计量资料以±s表示，组间比较采用两独立样本t检验；非正态分布的计量资料采用M（P₂₅~P₇₅）表示，组间比较采用Wilcoxon符号秩和检验。计数资料以频数及率表示，组间比较采用χ²检验。CRRT死亡的危险因素筛选采用logistic逐步回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。

一、一般资料

研究期间有47例接受CRRT治疗的新生儿，排除11例腹膜透析、2例体外膜肺联合CRRT治疗，本研究共纳入34例新生儿分析。34例患儿CRRT启动治疗中位日龄为17 d（2~33 d）；在CRRT过程中，存活18例（51.4%），死亡16例（48.6%）；存活组随访中位时间为2.3岁（1.5～3.8岁）。11例（32.3%）早产儿，胎龄最小为27周，CRRT开始前最低体重1 700 g。

死亡组在CRRT前6~12 h尿量、NICS评分均低于存活组，但CRRT前VIS、昏迷比例均高于存活组（P值均<0.05）。2组的胎龄、男婴比例、CRRT前基础体重、5 min Apgar评分、CRRT日龄，以及CRRT前FO、IEM、脓毒症休克和肾病综合征比例差异均无统计学意义（P值均>0.05），死亡组中无Rh重症溶血患者。见表1。

二、CRRT前实验室指标

死亡组患儿血钾、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、血氨、血乳酸和APTT均明显高于存活组（P值均<0.05），但2组血肌酐、血小板计数差异均无统计学意义（P值均>0.05）。见表2。

三、CRRT治疗参数及并发症

34例患儿CRRT模式分别为PE+CVVHDF 15例（44%），单纯CVVHDF 15例（44%），单纯PE 4例（12%）。

存活组18例患儿中有4例为Rh重症溶血换血失败，出现严重肺动脉高压，仅使用间断PE治疗，6例脓毒症均采用PE＋CVVHDF模式，6例IEM和2例肾病综合征均采用CVVHDF模式。

死亡组CRRT维持时间短于存活组，但治疗过程中电解质紊乱和出血或血栓发生率较高（P值均<0.05），2组CRRT血流速度、透析速度、血小板极低值及堵管发生率等差异均无统计学意义（P值均>0.05）。见表3。

考虑影响因素共性关联，最终将单因素分析后P<0.1变量纳入LASSO回归中进行变量筛选，共筛选出CRRT前VIS评分、尿量、NCIS评分、血氨以及昏迷等5个变量纳入多因素logistic回归，结果显示，CRRT前VIS评分及血氨高为独立危险因素［OR值（95%CI）分别为1.150（1.035~1.278）和1.004（1.002~1.009）］。见表4。

本研究显示新生儿CRRT总体死亡率为48.6%（16/34），与研究报道死亡率（50%）相似^［13-14］，但文献报道的死亡率波动范围较大，为37.3%~80%，可能由于研究纳入病例的危重程度、新生儿体重、管路循环所需血量、胎龄、凝血功能等不同相关^［15-17］。本研究通过单中心回顾性分析影响新生儿CRRT死亡相关因素，发现CRRT前VIS评分和血氨水平为其独立危险因素。

一、新生儿CRRT启动治疗时需要更关注短时间内尿量及血流动力学变化

本研究结果显示，死亡组CRRT前6~12 h尿量中位数为0.05 ml/（kg·h），较存活组减少10倍，NCIS评分较低，VIS评分明显升高，且治疗前VIS评分是CRRT患儿死亡的独立危险因素。虽然死亡组FO有所升高，但与存活组比较差异并无统计学意义。有研究显示，FO是预测新生儿AKI不良结局的重要指标，FO每升高6%，死亡率增加1%，当FO超过30%时患儿死亡率接近100%^{［14，18］}。临床上对肌酐、水肿的变化更加关注，而本研究提出CRRT前6~12 h尿量急剧下降或许更有参考意义，可能早期尿量变化对死亡风险更敏感^［19］。新生儿体表面积较大、热量消耗高和不显性失水增多，相对同体重需水量更大^［14］，因此疾病早期出现少尿或无尿后FO升高明显。研究显示，NCIS评分是CRRT死亡的影响因素^［17］。本研究中NCIS评分虽在单因素分析中差异有统计学意义，但多因素回归分析后未见统计学意义，这可能是NCIS具有一定局限性，如pH值和动脉血氧分压需在未吸氧下进行评估，若短时间病情进展恶化，相关指标改变可能不明显^［20］。本研究显示CRRT前VIS评分高是死亡的独立危险因素。考虑可能是VIS评分可密切反映血流动力学不稳定程度，进而提示严重AKI的发生风险增高，特别是在脓毒症儿童中，AKI导致的电解质紊乱与院内死亡高度相关^［21］。综上，本研究认为新生儿若出现短时间内尿量骤减，血管活性药物支持程度大，可给予CRRT支持，以降低死亡风险。

二、新生儿CRRT启动治疗时需综合评估各脏器功能

本研究结果显示，死亡组患儿肝功能、血氨和血乳酸明显较高，但2组血肌酐差异无统计学意义。这可能与本研究中患儿采用CRRT的疾病以IEM和脓毒症为主，易进展为MODS^［22］。血肌酐在生后1个月内，特别是生后48~72 h一过性升高，且个体差异较大^［23］，无法作为CRRT首选启动指征，这与Xu等^［17］研究结果相似。国际儿童高氨血症管理指南^［2］认为经积极治疗后血氨>400 μmol/L可考虑CRRT治疗，血氨>1 000 μmol/L则预后差、死亡率高。本院既往研究显示单纯IEM住院期间死亡率27%^［24］。Kim等^［25］研究报道12例IEM新生儿进行CRRT，其中2例死亡，死亡率与本研究相近。本研究发现CRRT前血氨高是新生儿CRRT死亡的独立危险因素，提示早期识别IEM和积极降低血氨值，对于改善高氨血症的结局意义重大。乳酸是反映组织低灌注和氧合障碍的灵敏指标，建议使用血乳酸水平指导脓毒性休克或其他脓毒症相关器官功能障碍患儿的复苏，且与休克病情严重程度和预后相关^［26］。本中心死亡组患儿CRRT前乳酸水平均值为11.17 mmol/L。有研究报道CRRT启动时乳酸值>10 mmol/L，死亡风险增大^{［14，17］}。因此，早期关注乳酸值变化，对把握CRRT治疗时机具有一定的参考价值。在启动CRRT治疗时，需要更多关注脏器功能、血氨和血乳酸的变化，而血肌酐由于存在胎龄和个体差异具有一定局限性。

三、新生儿CRRT治疗常用模式选择

在脓毒性休克伴有MODS且无尿新生儿中，使用PE+CVVHDF模式较单纯CVVHDF模式更有利于炎症因子的清除和感染控制^［27］。PE在没有血小板计数降低的MODS脓毒症中可降低死亡风险^［28］。本研究显示，2组治疗启动前血小板计数均降低，虽然死亡组降低更明显但差异无统计学意义；同时死亡组APTT延长较明显。结合新生儿本身凝血系统特点，给CRRT抗凝治疗带来了巨大的风险和挑战。Zhou等^［29］对CRRT抗凝进行meta分析发现，局部枸橼酸抗凝可延长滤器使用寿命，降低出血风险，但在全因死亡、CRRT持续时间、重症监护病房住院时间、不良事件等差异均无统计学意义。Köstekci等^［30］对11例新生儿进行了枸橼酸抗凝治疗，发现在治疗期间总钙/钙离子比值升高，且在血乳酸升高时容易引起聚集反应，安全性和有效性在新生儿期并不明确。本中心对于凝血功能明显异常且治疗前APTT>120 s时，采用甲磺酸萘莫司他抗凝，纠正凝血功能紊乱后恢复肝素钠抗凝。甲磺酸萘莫司他是一种合成的丝氨酸蛋白酶抑制剂，对凝血系统、纤溶系统、补体系统的多种酶产生抑制作用。出血高危患者接受CRRT时，能显著延长体外循环管路及滤器的寿命，不增加出血风险^［31］。CRRT时甲磺酸萘莫司他作为抗凝剂，推荐首剂量为0.1~0.5 mg/kg，维持剂量为0.1~0.5 mg/（kg·h），建议维持APTT延长至基础值的1.2~1.5倍或达到45~60 s。由于死亡组新生儿在治疗前APTT延长，血钾升高，可能增加CRRT治疗时出血和电解质紊乱发生风险。本研究中新生儿期CRRT例数偏少，尚缺乏大样本的随机对照试验，根据不同疾病选择合适的CRRT模式、抗凝方法及安全性评估则需要进一步多中心随机对照研究明确。

四、小结

新生儿CRRT死亡与治疗前VIS评分及血氨水平呈正相关，选择合适的治疗时机与救治的成功率有一定关系。本研究建议患儿出现MODS或AKI 3期时，应关注短时间尿量的急剧减少、血管活性药物支持力度和血氨、血乳酸、转氨酶、APTT增高情况，采用PE+CVVHDF模式，降低死亡风险。但本研究为单中心回顾性分析，样本量较小，存在一定局限性，可能对结果分析有一定影响。未来进一步开展多中心前瞻性研究，探讨新生儿CRRT治疗模式的有效性和安全性，为临床医生治疗决策提供依据。

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