随着妊娠期甲状腺疾病发病率增加，以及相关指南的颁布，孕前及孕期甲状腺疾病规范化的筛查及处理越发受到重视。但因胎儿及新生儿甲状腺疾病相对少见，如何诊断及处理这些疾病，相关指南涉及较少。新生儿甲状腺功能异常往往是胎儿甲状腺疾病的延续，主要包括甲状腺功能减退症（简称甲减）和甲状腺功能亢进症（简称甲亢）。新生儿甲亢大多是暂时性的，由来自母体的刺激性促甲状腺激素受体抗体（thyroid stimulating hormone receptor antibody, TRAb）刺激胎儿甲状腺，导致胎儿甲状腺激素分泌过多；少部分新生儿甲亢与基因致病性变异相关。本病通常发生于妊娠中晚期，表现为胎儿甲亢，出生后表现为新生儿甲亢。妊娠期Graves病甲亢的患病率约为0.2%，只有2%的胎儿/新生儿发生甲亢。新生儿期甲亢相对少见但病情严重，最常见的临床表现是心动过速和高兴奋性，甚至心功能不全。严重受累者可能出现骨缝早闭、小头畸形和精神运动障碍。新生儿先天性甲减（congenital hypothyroidism, CH）的患病率为1/4 000~1/3 000，病因包括甲状腺发育不全（75%）、甲状腺激素合成障碍（10%）、中枢性甲减（5%）和新生儿一过性甲减（10%）等。新生儿一过性甲减是由来自母体的阻断性TRAb或抗甲状腺药物（antithyroid drug, ATD）抑制胎儿/新生儿甲状腺激素分泌导致。CH是引起儿童智力发育及体格发育落后的常见小儿内分泌疾病之一，也是可防、可治的疾病。我国自1981年开始进行新生儿CH的筛查。及时发现CH并治疗，可以明显改善患儿的预后。但是，仍有部分儿童存在一定程度的智力或体格发育障碍。Oerbeck等的长期随访结果显示，CH患儿虽经治疗，成年期认知和运动评分仍低于对照组。

新生儿甲亢或甲减在胎儿期大多表现为甲状腺肿。因此，可以通过妊娠期超声检查发现胎儿甲状腺形态学的异常，并进行诊断、甚至治疗，有可能进一步改善患儿的预后。现介绍胎儿及新生儿甲状腺疾病的产前诊断、管理及新生儿期的管理。

一、哪些人群需要关注胎儿甲状腺

1.血清TRAb滴度较高的孕妇是重点人群：TRAb是Graves病的特征性抗体，由甲状腺内的B 淋巴细胞产生，属于多克隆抗体，具有异质性的免疫球蛋白（IgG）。TRAb可分为刺激性、阻断性和中和性抗体。刺激性TRAb为Graves病甲亢的致病性抗体，阻断性抗体与萎缩性甲状腺炎甲减相关。20%的桥本甲状腺炎患者可检测到TRAb阳性。目前临床检验试剂盒大多不能区分刺激性或阻断性TRAb。因为免疫耐受，妊娠期甲状腺自身抗体的滴度逐渐下降，至妊娠20~30周下降至50%。IgG从妊娠15~16周开始通过胎盘，妊娠17~22周的胎盘通过率为10%，妊娠28~32周达到50%。此后胎儿体内TRAb的滴度逐渐升高，至足月时超过母体，部分孕妇在妊娠晚期TRAb滴度明显升高。目前报道最早发现胎儿甲状腺肿的时间是妊娠18周。

高滴度TRAb是Graves病活动的主要标志，95%的活动性Graves病患者的TRAb滴度升高。所以最需关注的是病情尚未控制而意外妊娠，或孕期新诊断的Graves病女性患者。母体高滴度的TRAb、抗甲状腺药物（antithyroid drug, ATD）和母体异常的甲状腺功能都可能不同程度地影响胎儿甚至新生儿的甲状腺功能。另有部分女性曾患Graves病，经131I治疗或手术后发生甲减，但TRAb滴度尚未降至正常，母体高滴度TRAb仍然可能导致胎儿及新生儿发生甲亢或甲减。此外，曾有1例患桥本甲状腺炎的孕妇因TRAb阳性导致胎儿甲亢的报道。

关于高滴度TRAb的定义，不同文献的建议不同。一项系统评价纳入20篇文献、共53例胎儿和（或）新生儿甲亢病例，结果发现导致新生儿甲亢的母体TRAb最低值为4.4  U/L，相当于正常值上限的3.7倍。2019版我国“妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南”提出高滴度的定义为“高于参考范围上限3倍以上”，并提出下列A级推荐意见：既往应用放射性碘治疗，或手术治疗，或正在应用ATD治疗的Graves病孕妇，在妊娠早期检测血清TRAb。如果妊娠早期血清TRAb升高，建议在妊娠18~22周再次检测。如果妊娠18~22周血清TRAb升高或开始应用ATD，在妊娠晚期需再次检测血清TRAb，以评估胎儿及新生儿监测的必要性。

2.羊水过多或胎儿颈部呈过度仰伸状态的孕妇：甲状腺激素合成障碍导致的CH胎儿可表现为甲状腺肿，最多见的是甲状腺球蛋白（thyroglobulin, Tg）合成基因的致病性变异导致Tg合成障碍，体内低水平的甲状腺激素对垂体的反馈抑制作用减弱，垂体产生更多的促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone, TSH），刺激甲状腺组织增生。因此，对于无Graves病或高滴度TRAb的孕妇进行胎儿超声检查时，如果超声提示羊水过多或胎儿颈部呈过度仰伸状态时，需关注胎儿甲状腺的大小。

二、胎儿甲状腺肿的诊断及鉴别诊断

胎儿甲状腺肿通常有3种情况：甲亢、甲减和单纯甲状腺肿。

1.胎儿甲状腺的发育及成熟：甲状腺是胚胎发育的第一个内分泌腺，在受精后约24 d开始形成。胎儿甲状腺形成的大多数关键节点都在妊娠最初的60 d：4~6周可检测到甲状腺球蛋白，在胚胎6~8周可检测到促甲状腺激素释放激素（thyrotropin-releasing hormone, TRH），碘捕获发生在8~10周，12周可检测到TSH释放与甲状腺素（thyroxine, T4）。胎儿甲状腺体积也随着孕周的增加而逐渐增大，并与胎儿的体重密切相关。

2.胎儿甲状腺的测量：应用最多的是超声，也有用MRI辅助诊断的文献报道。早期发育的甲状腺体积极小，超声无法分辨探测，故多从妊娠19~22周开始超声测量胎儿甲状腺大小。超声检查时，孕妇取仰卧或侧卧位，将探头置于胎儿颈部，在胎儿头颈仰伸状态下，采用“局部放大”功能，滑动探头显示呈无回声的气管及两侧的颈总动脉，甲状腺两侧叶位于颈部前下方、气管两侧，外侧缘毗邻颈总动脉。滑动探头，观察甲状腺的轮廓、形态及内部回声。正常甲状腺呈稍强回声，内部回声均匀。然后用彩色多普勒超声观察内部的血流特点。冻结甲状腺横切面、矢状位及冠状位切面图像，测量甲状腺。已有多名学者分别测量了甲状腺的周径、左右径及前后径、面积及体积，得出不同孕周胎儿甲状腺的测量值。目前学术界应用相对较多的是横切面测量甲状腺周径。在评价胎儿甲状腺大小时，需要与所引用参考文献的测量方法保持一致。

3.超声评估胎儿甲状腺功能：超声检查不仅可以发现胎儿甲状腺肿，也可以评估胎儿甲状腺的功能状态，进行鉴别诊断。Luton等研究表明，胎儿甲状腺肿是胎儿甲状腺功能异常的直接信号。超声判断胎儿甲状腺功能主要依据胎心率、胎儿骨成熟度和胎儿甲状腺内血管生成情况，其中最重要的指标是胎心率。胎心率持续增快时，胎儿患甲亢的可能性较大。胎儿骨成熟度的评估通常依据胎儿长骨出现次级骨化中心的时间。胎儿长骨为软骨内成骨，不同部位的长骨出现次级骨化中心的时间不同，据此可判断胎儿骨成熟度。以股骨为例，股骨远端出现次级骨化中心的时间为妊娠32~33周，如果在妊娠32周前出现次级骨化中心，提示骨成熟度加速，甲亢的可能性大；如果在妊娠33周之后，甚至在分娩前仍未出现次级骨化中心，则提示骨成熟延迟，甲减的可能性大。胎儿甲状腺内血管生成范围可提示甲状腺功能。如果血管存在于甲状腺腺体周边，则甲减的可能性大；如果血管丰富，充满甲状腺内部，则甲亢的可能性大。

Huel等总结并提出了一个判断甲状腺功能的评分系统。该系统评分涉及血管生成（无或外周为0分，中央为1分）、胎儿心率（正常为0分，心动过速为1分）、骨成熟度（延迟为－1分，正常为0分，加速为1分）、胎儿运动（正常为1分，增加为0分）。总分≥2分考虑甲亢，＜2分则考虑甲减。2017美国甲状腺学会（American Thyroid Association, ATA）“妊娠及产后甲状腺疾病诊治指南”提出，超声检查可能发现潜在胎儿甲亢的迹象，包括胎儿心动过速（心率>170次/min，持续10 min以上）、生长受限、甲状腺肿（胎儿甲状腺功能异常的最早超声迹象）、骨成熟加速、充血性心力衰竭及胎儿水肿。孤立性胎儿心动过缓也可能为CH的首发临床表现。

4.脐静脉穿刺采样检测可以明确胎儿甲状腺功能：判定胎儿甲状腺功能的最直接方法是经脐静脉穿刺抽取胎儿血测定甲状腺功能。Williams等检测了不同孕周脐带血的甲状腺功能，发现自孕中期开始，随着胎儿甲状腺在TSH的作用下开始合成甲状腺激素，胎儿血清中总甲状腺素浓度开始增加，通常至孕36周达到非孕期女性的水平，约为138 nmol/L（10 μg/dl）。孕12周胎儿血清总三碘甲腺原氨酸（total triiodothyronine, TT₃）浓度接近0.09 nmol/L（6 ng/dl），至孕36周达到0.68 nmol/L（5 ng/dl）关于胎儿甲状腺功能确诊方法的选择，目前尚无统一的意见。有学者认为脐静脉穿刺可增大胎儿流产和胎儿宫内死亡的风险，考虑到TSH不通过胎盘，建议采用羊膜腔穿刺术抽取羊水，测定TSH用以估测胎儿甲状腺功能。但是，大多数学者认为，羊水中甲状腺激素水平受母体影响较大，不能准确反映胎儿的甲状腺功能。也有学者认为，不论脐静脉穿刺，还是羊膜腔穿刺，均增大流产和胎儿死亡的风险，因此超声监测比多次脐静脉穿刺更合适，除非超声提示羊水过多，或甲状腺体积过大压迫气管，需要进行宫内治疗时，建议脐静脉穿刺。

三、胎儿甲状腺疾病的治疗

1.胎儿甲亢：胎儿甲亢易并发心功能不全、胎儿生长受限、早产、颅缝早闭、小头畸形和精神运动障碍等，死亡率较高。因此，如果诊断胎儿甲亢，建议及时给予治疗。胎儿甲亢的原因主要包括高滴度刺激性TRAb和母体甲亢未控制或控制不良。控制好母体的Graves病甲亢有助于改善胎儿的甲亢症状。鉴于ATD可以通过胎盘，可以考虑应用ATD或调整ATD剂量而达到抑制胎儿甲状腺的目的。对于正在服用ATD的孕妇，需加大ATD剂量，以期有更多的ATD通过胎盘到达胎儿体内，抑制胎儿甲状腺激素的合成和分泌。需要注意的是，在加大ATD剂量后，需监测母体甲状腺功能。如果母体出现甲减，则需加用左旋甲状腺素（levothyroxine, LT₄）以控制母体甲减。对于未服用ATD的孕妇，建议根据胎儿的甲状腺功能酌情应用ATD，此时，母体出现甲减的可能性较大，必要时可根据母体甲状腺功能的结果加用LT₄。

妊娠期常用的ATD包括甲巯咪唑（thiamazole, MMI）和丙基硫氧嘧啶（propylthiouracil, PTU）。2种药物的胎盘通过率相近。在文献报道中，因主要考虑PTU的肝毒性，选择MMI者偏多。胎儿甲亢基本上都发生于妊娠中晚期，此时应用ATD导致胎儿畸形的可能性已较小，故ATA及中国指南均建议在妊娠中晚期治疗甲亢时可以考虑首选MMI。

另外，胎儿甲亢的一个重要表现是心动过速。长时间心动过速易发生心功能不全，必要时需对母体给予β受体阻滞剂（如普萘洛尔），以减慢胎心率。但是，考虑到长期应用β受体阻滞剂与胎儿生长受限、胎儿心动过缓和新生儿低血糖相关，使用时应权衡利弊，且应避免长期使用。

2.胎儿甲减：胎儿甲减与远期智力、运动等发育密切相关，需及时治疗。治疗方法取决于孕妇是否服用ATD。如孕妇服用ATD，可减少ATD剂量，以减少ATD对胎儿甲状腺的抑制作用。对于未服用ATD的孕妇，可以考虑羊膜腔注射LT₄，使药物通过胎儿吞咽进入其体内，实现治疗的目的。目前，已有羊膜腔注射LT₄治疗胎儿甲减的报告。但是，目前国内尚无注射用的LT₄剂型，治疗较为困难。是否可以考虑母体适当应用或增加LT₄，保证母体甲状腺功能在正常范围，以减少对胎儿的影响，尚待更多研究支持。

四、新生儿甲状腺疾病的管理

新生儿甲状腺疾病并非都与母体有关。因此，无论母体是否有甲状腺疾病，所有新生儿都应进行检测足跟血TSH，以明确是否存在先天性甲状腺疾病。

对于母体患Graves病或TRAb高滴度的人群，或胎儿期已经发现甲状腺异常的新生儿，需要给予更多的关注。具体的流程通常需要参考母体妊娠晚期的TRAb滴度、胎儿是否存在甲状腺肿及新生儿的临床表现等。如果母体妊娠晚期TRAb阴性（或脐带血检测阴性），新生儿可以出院，在生后72 h进行足跟血检测，如无异常则无需进一步随访。如果母体妊娠晚期TRAb高滴度阳性，产时需留脐带血检测胎儿甲状腺功能及TRAb。即使脐带血检测甲状腺功能正常，也应在出生后第1周（每2天）重复进行甲状腺功能检测。大多数新生儿自身免疫性甲亢的病例可在生后2周内诊断。因为来自母体的ATD和TRAb的清除率不同，PTU的半衰期为1~2 h，MMI的半衰期为3~6 h，TRAb的半衰期为3~4周。新生儿在生后的一段时间内会有不同的临床表现。

1.新生儿甲亢的管理：通常情况下，新生儿甲亢在生后第1周结束时才出现，此时母体ATD（而非TRAb）已从新生儿循环中清除，而TRAb尚未清除，且TRAb可能混合了刺激性抗体和阻断性抗体。因此，新生儿筛查的结果可能是“反常的”正常，持续的随访是必要的。随访过程需要密切关注新生儿的临床症状和甲状腺功能。新生儿甲亢最常见的临床特征是心动过速、心律失常；易激惹、多动、烦躁、睡眠差；多食但体重增加不良、排便频率增加；查体可表现为甲状腺肿、凝视和/或眼睑退缩和/或突眼、前囟小、骨龄加速、肝肿大和/或脾肿大。严重者可出现心功能不全、颅缝早闭、小头畸形和神经发育迟缓。如果在脐带血中可检测到高滴度TRAb（超过正常范围上限的3倍；通常＞5 U/L），且分娩后2~4 d FT₄水平高于正常上限（≥40 pmol/L），应高度怀疑新生儿自身免疫性甲亢，应尽快开始ATD治疗，避免病情进展。应在生后2 d检测新生儿甲状腺功能，重点关注FT₄、TSH和TT₃，并在生后5 d和10~14 d复查甲状腺功能。在这3次检查中，任何时间点出现甲亢生化表现（FT₄和TT₃升高、TSH降低）应给予治疗。治疗使用MMI。MMI剂量为0.2~1 mg/（kg·d），每12小时1次。治疗过程中，每1~2周监测FT₄、TT₃和TSH。β受体阻滞剂可作为控制神经肌肉和心血管功能亢进的辅助治疗。患儿病情明显改善后可逐渐减停药物治疗，在此过程中，可能需要相对频繁地（每1~2周1次）监测甲状腺功能，调整MMI剂量。随着母体TRAb在婴儿血液循环中的代谢消失，新生儿甲亢一般会在3~12周自发缓解。但少部分患儿的甲亢可能持续6个月甚至6个月以上。

2.新生儿甲减的管理：与新生儿甲亢不同，新生儿甲减可能是永久性的。临床表现的代谢障碍或生长发育迟缓经治疗虽可恢复，但婴儿早期神经系统发育有赖于甲状腺激素，甲状腺激素缺乏导致的神经系统损害，尤其是智力低下是不可逆转的，CH的诊断和治疗延迟会导致神经认知功能异常，需要积极治疗。甲减的总体治疗目标是确保生长和神经发育结局正常。通过口服LT₄，使血清FT₄和TSH尽快恢复至正常范围，其后调整剂量以确保临床和生化水平的甲状腺功能正常。

新生儿亦有一过性甲减，其持续时间可能取决于病因。例如，母体自身免疫性甲状腺疾病且母体TRAb为阻断性抗体时，可影响胎儿甲状腺，早产儿会出现暂时性甲减。对此类患儿可给予LT₄，监测甲状腺功能，在2~3岁以前尝试停用LT₄，以评估是否为一过性甲减。

综上所述，胎儿及新生儿甲状腺疾病病情复杂，甚至危重。管理孕妇、胎儿和新生儿需要经验丰富的多学科团队，包括内分泌科医生、产科医生、超声医生和儿科医生。胎儿甲状腺疾病治疗的关键是判断胎儿甲状腺的功能。新生儿甲状腺疾病的管理，关键是关注新生儿甲状腺功能的变化。