前言

检测和治疗妊娠期糖尿病（GDM）的最佳程序仍有争议，各国内部及国与国之间的做法差异很大。NEJM于2021年3月发表的由Hillier 等在美国进行的一项实用随机对照试验（RCT）引起了全世界对GDM 诊断的关注和讨论。该研究报告称，国际妊娠期糖尿病研究小组（IADPSG）2010 年提出的 "一步法 "诊断过程和诊断标准（初级诊断 75 克口服葡萄糖耐量试验[OGTT]）与目前美国主流标准 "两步法"（初始非空腹葡萄糖挑战试验[GCT]，如果 GCT 的葡萄糖值超过阈值，再进行全面 OGTT）相比，在人口层面上，大于孕龄儿（LGA）、妊娠高血压疾病、初次剖腹产的频率没有任何益处。应该注意的是，美国标准使用的OGTT 诊断阈值与 IADPSG 标准非常相似，但要求有两个数值升高才能诊断为GDM。历史悠久的两步法与大量证据相悖，最近基于美国数据的一项系统综述也证实了这一点，表明在诊断 性OGTT 上有一个异常值的孕妇发生 LGA 、剖宫产、妊娠高血压、Apgar 评分低于 7 分、新生儿重症监护室管理和呼吸窘迫综合征的风险大大增加。由于 IADPSG 标准将 16.5%的妇女归类为 GDM，而在 Hillier 等研究中，使用美国主流标准的频率为 8.5%，Casey在附带社论认为，IADPSG 方法 "总体上没有明显的产妇或围产期益处"。虽然我们赞赏 Hillier 等人在进行如此重要的研究时所作的努力，但我们认为对试验结果的解读需要详细分析。

Hillier 等的研究是作为一个 "务实的RCT "设计和进行的。这种方法的主要优点是，该研究被纳入了两个 Kaiser Permanente 卫生系统的标准护理中，并招募了大量妊娠妇女（23792名）。研究获得了患者放弃知情同意权利，认为两种 GDM 筛查方法都是美国各机构现行推荐的。然而，试验设计允许医疗机构选择使用他们自己的诊断策略，而不是遵守随机分配策略。此外，尽管试验调查员和研究人员保持双盲，但护理人员知道对个别病人使用的筛查策略。在实际使用的诊断策略中，护理人员似乎对 "常规 "有很大的偏见，因为只有 66%的妇女在一步法组中接受了他们所分配的检测策略，而在两步法组中则是 92%。作者试图用反概率加权法来调整这一差异，但残余偏倚仍然可能存在。

对于已公布的研究结果，我们注意到，总体而言，采用IADPSG一步法的妇女有16.5%被归为 GDM，而采用USA两步法的妇女有 8.5%。因此，在每组中，约有83.5%的人没有接受 GDM 治疗，8.5%的人接受GDM 治疗，与随机分组无关。实际上只有 8%的参与者接受了不同的治疗，这显然使得在人群层面上证明任何结果的差异都很困难。

每组中被确诊为 GDM 的患者管理方式类似。在相似的临床管理方案下，药物治疗的比率为 43%（一步法）和 46%（两步法）。这清楚地表明，用IADPSG一步法检测到的额外 GDM高血糖患者仍需要重视和治疗。绝大多数情况下，日常监测到的高血糖，而不仅是诊断性OGTT 检测到的葡萄糖水平，都与整个妊娠结局有关。因此，可以说，尽管更有包容性的一步法策略几乎使 GDM 检出率增加了一倍，但也可以识别出具有几乎同等风险的高血糖症及严重到需要药物治疗的GDM。在两步法策略下，这些妇女可能仍未得到治疗。尽管在人群层面上，各随机分组的结果并无差异，但从所提供的数据来看，在一步法下被认为是GDM 的额外 8%人群是否从其治疗中获益的问题无法确定。这是一个重要的问题，值得在其他RCT 明确考虑。

Hillier 等人发表的文章主要关注基于美国的 GDM 管理的临床实践，主要包括白人和亚裔妇女。然而，在全球范围内，尤其是在中低收入国家（LMICs），与 GDM 诊断相关的问题更为紧迫。

2013 年，妊娠期高血糖症影响了 2140 万活产婴儿，其中 90%以上的病例发生在中低收入国家。人口众多的中低收入国家（占全球 9000 万例妊娠）用于产前护理的资源和机会有限。有资料显示，这些国家在系统检测和治疗GDM 方面存在巨大挑战，普遍筛查的接受率--即使是推荐的—也在 10%和 90%以上波动。鉴于这些背景问题，可以认为，由于多种个人和卫生系统因素，包括日程安排问题、额外就诊时间和费用，GDM 诊断两步法的复杂性增加，将导致第二次就诊的接受率降低。即使在资源丰富的国家，如加拿大，也发现了此类问题。在 LMICs，可能的结果是大多数高危妊娠实际上没有进行 GDM 筛查。这将导致错失对妊娠期高血糖患者进行管理的机会，更不能减少直接的不良妊娠结局，并进一步关注和解决母亲和婴儿的长期并发症风险。在此基础上，不应该对如此庞大的人群重新进行两步检测，除了可及性和人力资源可用性问题外，还涉及到大量的成本问题。

两步法不能识别主要表现为空腹高血糖患者，因为这部分人群甚至没有资格做 OGTT。在HAPO 研究中，由空腹血糖值诊断的 GDM 频率从泰国和香港的 24%-26%到美国和加勒比地区的 73%-74%不等。因此，葡萄糖负荷后筛查的效率在不同地理区域和种族群体中存在很大差异。此外，有相当一部分妇女由于没有复诊做OGTT 而未能完成评估。因此，这种方法可能会漏掉许多患有妊娠高血糖患者。

凯西的社论中明确指出，其他许多对 IADPSG 方法的批评中也隐含着这样的观点："几乎每五个孕妇中就有一个能发现妊娠期糖尿病 "，而这是不可能的。事实上，正如之前所指出的 ，情况恰恰相反。来自美国国家健康和营养调查（NHANES）的最新报告指出，在美国 20 至 44 岁的成年人中，有 4.5%的显性糖尿病和 29.3%的糖尿病前期。这个年龄组也显示出最高的未确诊糖尿病发病率。甚至更年轻的人口群体，例如美国的青少年女性，在 12-19 岁时显示出 0.6%的显性糖尿病和 13.2%的糖尿病前期患病率。因此，可以认为，如果有效地进行系统的孕前检查，妊娠并发高血糖率甚至会比Hillier 等报告的更高。  事实上，目前因妊娠期检测而被确定为 GDM 的许多病例很可能是那些孕前未被诊断的高血糖。其他基于美国的研究，如CARDIA 队列已经证明，在妇女最终通过系统的GDM 检测被诊断为糖代谢异常之前，血脂和血糖参数异常已经存在多年。与其关注 "过度 "诊断 GDM，不如采取一种协调的方法，旨在改善妇女整个生命周期各阶段的整体糖代谢健康。

Hiller 等指出的在人群中缺乏整体效应并不令人惊讶，因为在这项务实 RCT 中，每组 92%的妇女都以相似管理方式接受治疗。事实上，一步法（8.9%）与两步法（9.2%）相比，LGA 发生率的小幅下降与以往研究的预测完全一致，在人群水平上的数据分析允许出现治疗效果的小幅下降。

Hillier 等的研究只涉及短期妊娠结果，而 GDM 检测的大部分个人和健康"经济价值"在于有机会发现那些可能会发展为显性糖尿病、心血管疾病和过早死亡等长期风险的妇女。高血糖和不良妊娠结局随访研究（HAPO-FUS）的数据显示，未经治疗的IADPSG GDM 妇女在随访 11.4 年后有 41.5%的糖尿病前期风险和 10.7%的显性糖尿病风险。在 HAPO-FUS 中，仅使用 IADPSG 标准被诊断为 GDM 的妇女（被认为非GDM 的如 Hillier 等所述 Carpenter-Coustan 标准与两步法标准紧密结合），在 11.4 年时仍有39.4%的糖尿病前期和 7.9%的显性糖尿病。如果符合更严格的 Carpenter-Coustan标准，相关发病率为 48.4%的糖尿病前期和 20%的显性糖尿病。因此，尽管 "仅 IADPSG "组的长期风险较低，但仍然认为，11.4 年后 47.2%的母体糖代谢异常风险值得在妊娠期间进行检测和长期随访，以防止发展为显性糖尿病并允许早期干预。此外，Retnakaran 等研究表明，尽管 GDM 后心血管疾病的终生风险在那些发展为明显的 2 型糖尿病的妇女中最为明显（危险比[HR]2.82；95%CI，2.241-3.30），但即使那些没有出现这种进展的女性也存在风险增加（HR 1.41；95%CI，1.11-1.80）。这清楚地强调了 GDM 诊断在预测未来孕产妇健康结果方面的重要性。

除了报道的单纯风险外，很明显，有效的生活方式干预和使用二甲双胍都能降低GDM 诊断后发展为显性糖尿病的风险。因此，适当的 GDM 诊断可以确定长期可补救的孕产妇健康风险，我们认为无论是短期妊娠并发症还是长期孕产妇健康方面都值得关注。

从后代角度来看，母亲被诊断为 IADPSG GDM 也明显增加11.4 岁时子代脂肪和葡萄糖代谢受损风险。这也被 HAPO FUS 所证实。有趣的是，Hillier 等在其 2007 年发表的文献中也报告了类似发现。与最近的论文一样，这个队列包括来自美国 Kaiser Permanente卫生系统的妇女。2007 年的文献指出，妊娠期高血糖不太严重的妇女（由于当时KaiserPermanente 使用较高的 GDM 诊断标准而没有得到治疗）的后代在5-7 岁时比高血糖较严重的妇女（在妊娠期得到积极治疗）的后代更可能肥胖。Hillier 等在 2007 年得出结论："GDM 可能是儿童肥胖的一个可调节的风险因素"。遗憾的是，尽管有这篇论文发表，孕期 GDM 治疗对预防后代长期并发症的疗效仍未得到证实，Gillman 等的标志性 ACHOIS 研究和 Landon 等的美国 MFMNU 试验的 GDM 治疗 RCT 的随访结果为阴性。虽然这两个报告都有一些方法学上的局限性，但目前没有证据表明在妊娠期间按照目前方案进行的母体 GDM 治疗可以预防子代晚期发病。

尽管 Hillier 等试验的两个组都采用了对所有孕妇进行某种形式的葡萄糖检测的策略，但世界各地检测GDM 的方法有很大不同。FIGO、IADPSG和ACOG都赞成普遍检测，理由是 GDM 一般没有症状，而且高血糖与不良妊娠结局的关系与其他风险因素无关。然而，英国国家健康与护理卓越研究所（NICE）仍然提倡只对可识别的人群或临床风险因素妇女进行生化检测，这一论点主要基于健康经济方面的考虑，尽管另一份英国报告认为，如果人群 GDM发生率大于 4.2%，GDM 筛查是具有成本效益的。当进行选择性检测时，对基于风险因素方案的依从性通常很差，在瑞典估计为 31%，在英国为 61%。在糖尿病发病率较高的国家，如斯里兰卡，有报道称基于危险因素的检测只会漏掉13%的 GDM 病例，但已知危险因素的高发率意味着只有 20%的妇女不需要检测。因此，在实践层面上，我们仍然强烈支持普遍筛查。

GDM 检测中的另一个主要争议，也是 Hillier 等发表论文的主要焦点，是妇女应该被 "筛查 "还是 "检测 "GDM。一般来说，使用 "先筛查 "的方法意味着最初的检测将比全面的诊断性检测负担更轻，同时具有较高的阴性预测值，因此很少有病例会被遗漏。就GDM 而言，两步法依赖于在非空腹检测后初步检测葡萄糖负荷高血糖，这可以在常规门诊进行。这在一定程度上简化了检测过程，但另一方面，许多妇女需要返回进行第二次检测。据估计，两步策略会遗漏大约25%在完整 OGTT 中诊断为GDM患者。此外，在两步策略的第一步（GCT）中筛查出阳性的妇女可能在诊断OGTT 之前已经改变了她们的饮食摄入和其他生活方式因素，这也可能是患病率差异的部分原因。

相比之下，一步法提供了一个单一的诊断测试，因此所有孕妇都得到一个明确的 "是/否 "的GDM 诊断。鉴于临床、检测前和分析因素造成的 OGTT 结果的已知变异性，这确实意味着如果一名患者在多个场合接受测试，可能会得到不同的诊断分类。然而，由于GDM 的初始管理主要涉及饮食调整和加强锻炼，只有在血糖未达标时药物治疗，所以 GDM 假阳性诊断所涉及的风险似乎比未能检测出导致遗漏的风险更小。

如上所述，我们认为 Hillier 等的研究对我们了解 GDM 及其与人群水平结果的关系做出了重要贡献。

Hillier 等考虑的主要妊娠结局与多种因素有关，并可能由多种因素引起，而不是简单地与是/否二分法的 GDM 诊断有关。如前所述，"基于风险 "方法可以更真实地勾勒出孕产妇人口学和生物学风险因素与不良妊娠结局发生频率之间的关系。特别是在孕产妇肥胖症高度流行的情况下，其对妊娠并发症的影响可能占主导地位，特别是在人口层面。因此，与Duran 等人的乐观的早期报告相反，使用 IADPSG 标准而不是Carpenter-Coustan 标准来诊断 GDM 似乎不可能降低常规产科实践中看到的妊娠并发症的总发生率。

Hillier 等的研究确实强烈地表明，检测和治疗 GDM 本身并不能解决代际肥胖和代谢紊乱的恶性循环问题，也不能解决全球范围内肥胖和糖尿病的 "慢动作灾难"。尽管如此，使用更具包容性的 GDM 诊断标准可能会使个别妇女和她们的后代在直接妊娠结果方面受益，而且非常重要的是，它还为改善产妇一生的代谢和心血管健康提供了重要机会。这是未来研究的一个重要问题，应重点确定在GDM 诊断方面 "一步阳性/两步阴性 "的大量妇女（及其后代）是否能通过识别和治疗孕产妇 GDM 而减少不良后果，无论是从孕产妇和后代的角度还是从短期和长期的角度。FIGO 的妊娠高血糖/GDM 实用指南提供了一个可行的框架，以适应不同国家和医疗系统对 GDM 不同的诊断和治疗方法。包括本文许多作者在内的 FIGO 小组最近也发表了一份关于GDM 诊断的全球共识的拟议战略【1.妊娠24-28周对GDM进行普筛；2采用一步法程序，75克，2小时的OGTT；3当达到或超过一个或多个阈值时，诊断为GDM。空腹血浆葡萄糖95 mg/dL (5.3 mmol/L)、1小时血浆葡萄糖180 mg/dL (10.0 mmol/L)、2小时血浆葡萄糖153 mg/dL（8.5毫摩尔/升）】。适应目前美国和其他国家之间的许多细微差别。我们相信，这种适应当地情况的多元化和包容性方法，继续为在当前全球背景下有效管理GDM 提供最好的机会，同时希望未来能有更多的共识。正如一位睿智女性所言："不要让最好成为更好的敌人"。 

参考文献（略）