讨  论

FMH综合征1948年由Wienes首次提出^［5］，是一种少见的产科疾病，具有典型临床症状的FMH综合征发生率约为1/10 000~1/3 000，本院15年间FMH综合征的发生率为1.7/万，与既往研究相符。2013年前，本院FMH综合征的发生率相对稳定，2017年至2021年发生率有升高趋势，发生率的差异与该病的隐匿性及诊断困难有关，临床上常因已发生死胎而忽略诊断，故近年来本医院已将KB检测作为不明原因死胎的一项常规检查。

大多数FMH发生于正常妊娠，病因未明。有研究表明，胎盘实质和胎盘后出血、绒毛间血栓和梗死增加了在母体循环中发现胎儿细胞的可能性，异常程度与胎儿失血量有关^［6］。另有研究表明，FMH的发生与胎盘屏障的破坏相关，少数为创伤性，多数为自发性^［7］。导致胎盘屏障破坏的因素^［8］包括：（1）胎盘和脐带病变：胎盘早剥、前置血管、胎盘植入、绒毛膜血管瘤、脐静脉血栓形成等，胎盘超微结构改变，合体滋养细胞微绒毛肿胀、增粗，绒毛间隙稀少、变窄、变短、排列紊乱也是导致FMH发生的原因之一；（2）孕妇因素：创伤（腹部创伤），手术或操作（绒毛穿刺、羊膜腔穿刺、外倒转术、剖宫产术等），自然分娩过程中宫缩过强，均可导致绒毛的破坏，子痫前期、自身免疫性疾病等也增加胎盘屏障破坏的风险；（3）胎儿因素：胎儿发育异常、双胎妊娠等。80%的FMH无明确的病因^［2］，有研究者指出，此疾病的发生与种族、区域及经济状况有关^［9］。本研究中有1例中央型前置胎盘孕妇，提示前置胎盘孕妇的妊娠期保健过程中，应关注FMH的问题，必要时应进行KB检查及MCA-PSV检查；未发现其余32例孕妇存在明确的FMH综合征病因及高危因素。

典型的FMH综合征表现为三联征，包括胎动减少或消失，胎儿水肿及胎心监护呈正弦波形^［10］。胎动减少是早期信号，国内外很多病历报告中都以胎动减少为FMH综合征最常见的临床表现^［11,12］。本研究中52%（17/33）的孕妇以胎动减少作为首发症状，临床医师需关注。胎儿水肿是晚期表现^［13］，常在胎儿失血达到一定程度时发生，由于心输出量代偿性升高，可引发心力衰竭。当Hb≤50 g/L时［相当于血细胞比容（HCT）<0.30］，胎儿贫血可导致水肿。胎心监护正弦波形的发生与胎儿严重贫血时组织缺血缺氧、控制胎心率的中枢功能紊乱等有关。因对胎动的监测存在主观性和个体差异，因此，当胎儿水肿不明显时，胎心监护正弦波形有可能是FMH综合征的首发表现。Bellussi等^［14］的研究中，27例FMH综合征孕妇中有18例胎心监护出现正弦曲线，6例无反应型，2例可见变异减速，1例胎心率加快。本研究中，有45%（15/33）的孕妇胎心监护为正弦波形，33%（11/33）的孕妇以胎心监护异常作为首发症状而得以诊断。因此，临床上应合理使用胎心监护，并掌握正弦波形的识别。正弦波形也可能与缺氧、酸中毒及窒息有关。此外，死胎或死产也常是FMH综合征的重要表现，甚至是首发表现。O′Leary等^［15］分析了爱尔兰一家医院近25年的死胎病例，发现其中FMH综合征导致的死胎占4.1%，并发现其中女性胎儿多于男性胎儿，多胎妊娠FMH综合征发生死胎的概率是单胎妊娠的6倍。本研究未分析妊娠中晚期死胎及死产病例，故未有以死胎或死产为首发症状的孕妇。

目前，FMH综合征的诊断主要根据临床表现及实验室检查。由于胎动减少和胎心监护异常常缺乏特异性，无法对FMH综合征进行确诊，因此，多种风险因素同时存在时，应积极进行相关的辅助检查及实验室检查。

1. 胎儿彩色多普勒超声检查：可通过检测胎儿MCA-PSV预测胎儿贫血，严重贫血时敏感度更高，可为是否需要宫内输血提供依据。MCA-PSV≥1.5 MoM时提示胎儿可能存在中重度贫血^［16,17］。严重贫血时会出现收缩期大脑中动脉血流加速，舒张期血流骤减，甚至舒张末期血流反向，是一种脑保护效应；且贫血时胎儿处于高动力循环状态，心输出量增加会导致大脑血流量增加；贫血胎儿的HCT降低，血液黏稠度降低，也会促使全身血流速度加快。也有研究指出，多普勒超声检查在诊断FMH综合征有一定的滞后性和局限性，需结合临床表现，尤其是胎动情况等^［18］。Stefanovic^［19］指出，多普勒超声检查不能作为FMH综合征的常规筛查方法，仅能在怀疑FMH综合征时作为辅助诊断手段，目前被更多的专家认可。

2. KB检测：又称红细胞酸洗脱法，是目前最常见的筛查FMH综合征的实验。原理是成人Hb比胎儿Hb的抗酸能力更强，经酸性缓冲液洗脱后，胎儿红细胞被伊红染色，通过计数被伊红染为红色的细胞可确定胎儿红细胞的比例。有专家建议将KB正常值定义为<3%^［20］，但也有学者认为，任何未报告为零的值均属异常且提示FMH综合征的可能性^［21］。KB试验阳性并不是FMH的特异性指标，在一些其他疾病如遗传性胎儿血红蛋白持续存在或特殊类型地中海贫血时，也会出现KB试验阳性，因此，FMH综合征的诊断需结合临床表现及多种辅助检查方法^［22］。

3. 流式细胞检测技术：是另一种检测母血中胎儿红细胞数量的方法。测量荧光强度的单克隆抗体结合的胎儿Hb，通过特异性抗体标记定量分析母血中胎儿红细胞^［23］。有研究比较了流式细胞检测与KB检测，结果显示，流式细胞检测结果更加准确、可重复性更好且人力成本校低^［23］，但本医疗单位未开展该项检查。

4. 孕妇血清AFP测定：AFP可通过胎盘屏障进入母亲的血液循环，FMH发生时，胎盘血液屏障受损可导致AFP进入母血，孕妇血清AFP水平明显升高^［3］。AFP水平检测较KB试验更稳定，但需要排除引起AFP增高的其他疾病。妊娠28~32周孕妇血清中的AFP水平达峰值，妊娠33~34周AFP水平虽逐渐下降仍保持较高水平，但通常低于300 μg/L，当发生FMH时，孕妇血清AFP异常升高，可达1 000 μg/L^［20］。由于该方法需得到发生FMH之前的AFP值，还需要与引起AFP增高的其他疾病鉴别，因此临床应用受到一定的限制。

5. 脐静脉穿刺术：脐静脉穿刺取胎儿血样可以准确检查胎儿是否贫血，但侵入性操作本身增加胎儿受损危险，还可能加重FMH。故需谨慎选择。

此外，还有荧光标记技术，孕妇血清Hb电泳，毛细管超速离心技术等检查方法^［24］。

本研究中8例孕妇行胎儿大脑中动脉血流超声检测，MCV-PSV均>1.5 MoM，33例均行KB检测，KB≥3%有22例，占66.7%，仅有3例检测AFP，均>1 000 μg/L。有2例妊娠期行脐血穿刺诊断胎儿贫血及FMH综合征后予以宫内输血治疗。虽然FMH综合征的诊断方法多样，但目前国内外应用较多的仍为KB试验，妊娠期可通过孕妇血清AFP水平来辅助诊断FMH综合征。一旦发现AFP水平异常升高，或出现胎动减少、胎心监护异常等临床表现，建议立即行KB检测明确诊断，通过监测胎儿大脑中动脉超声评估胎儿失血程度，并指导宫内输血、终止妊娠等后续治疗。

FMH综合征的治疗主要包括产前治疗和产后的新生儿治疗^{［25, 26］}，产前治疗主要包括宫内治疗延长孕周或适时终止妊娠。治疗方案取决于胎龄及其失血量。当FMH≥胎儿血容量的20%时，对于近足月或出生后生存能力较强的胎儿，应首选终止妊娠，该胎龄的早产儿并发症的发生率可能低于宫内输血的风险及期待治疗期间FMH综合征复发的风险。因此，当胎龄≥32周、MCA-PSV≥1.5 MoM且FMH≥胎儿血容量的20%时，应立即行剖宫产术终止妊娠，并做好新生儿输血的准备。手术时需请新生儿科医师在场，以保证有效的新生儿复苏及抢救。当FMH发生孕周早，胎儿出生后存活概率低时，首选宫内输血，以期延长孕周。因宫缩刺激可加重胎儿窘迫、加重胎盘屏障受损的程度，从而进一步加重FMH，故对于FMH综合征孕妇建议行剖宫产术终止妊娠。

宫内输血是宫内治疗的唯一手段，可改善胎儿贫血及水肿，延长孕周。当胎儿MCA-PSV≥1.5 MoM、胎儿Hb<0.65 MoM或HCT<0.30时，建议宫内输血治疗，大多采取少量多次输血，胎儿HCT≥0.40或Hb≥150 g/L可停止输血^［27］。输血期间应严密监测胎儿情况，包括胎动、胎心监护及胎儿彩色多普勒超声等，必要时行生物物理评分。Lindenburg等^［28］认为，宫内输血是目前FMH综合征最有效的治疗手段，可延长孕周，提高胎儿出生后的存活率。但有文献报道，宫内输血可引起脑损伤及神经系统损害。Lindenburg等^［29］的长期随访发现，宫内输血治疗后，80.8%的新生儿神经系统发育正常，14.4%有轻微神经损害，4.8%有严重的神经损害。

新生儿治疗的主要方法为输血及补液支持治疗，以改善胎儿贫血及呼吸循环系统并发症^［30］。胎儿娩出后应即刻检查Hb、网织红细胞和HCT，评估失血量。根据新生儿贫血程度给予积极的输血治疗，是抢救大多数FMH综合征新生儿的关键。

本研究中6例为妊娠32周前终止妊娠，其中5例因胎心监护异常行剖宫产术，1例持续脐血流及大脑中动脉血流异常，KB值升高，拒绝宫内治疗，后因胎儿窘迫行剖宫产术终止妊娠。可见，在FMH综合征孕妇的治疗中，个体化评估及充分的沟通交流很重要。临床上可根据胎龄和贫血的病因等个体化决定是否行脐血穿刺、连续评估MCA-PSV、宫内输血或终止妊娠^［14］。

围产儿的预后取决于FMH综合征发生的胎龄，失血速度及失血量^［19］，但由于发病时间及机体的代偿能力不同，FMH综合征围产儿出生时的Hb水平也不能完全反映预后。胎儿少量出血时往往没有明显的症状或体征，不会对胎儿造成伤害，但急性大量失血时会造成死胎、死产等严重后果。

产前电子胎心监护异常程度与失血量及失血速度相关，出生时Hb水平过低的新生儿易发生预后不良。有学者对18例FMH综合征新生儿进行长达15年的追踪，结果表明，预后良好组新生儿的中位Hb为54 g/L，而预后较差组为36 g/L。严重FMH综合征还可能导致新生儿肺动脉高压、神经系统损伤等并发症，需及时行宫内输血或出生后输血治疗降低此并发症^［7］。

FMH综合征新生儿的临床表现很多，包括低血容量休克、贫血、水肿、窒息、呼吸窘迫综合征、持续肺动脉高压、缺氧缺血性脑病、脑瘫及多器官功能衰竭等，严重者可导致死亡。

孕产妇预后多良好，再次妊娠复发FMH综合征较为少见。美国一项10年的回顾性研究显示^［31］，FMH综合征发生率为1/1 100，仅有1例出现复发，且该新生儿无明显临床表现。本研究中的FMH综合征孕妇均在产后3~4 d恢复良好出院，再次妊娠的3例孕妇中无复发。

本研究的局限性在于，纳入的均为活胎及活产孕妇，未纳入死胎孕妇进行临床分析。此外，本研究为一家医疗机构的单中心回顾性研究，结果还需要多中心、大样本量的深入研究。

综上所述，FMH综合征的病因及发病机制尚不十分清楚，发病隐匿，临床症状不典型，缺少特异性预测指标，无统一诊断标准，胎儿可能出现严重并发症甚至胎死宫内。因此，孕妇一旦出现胎动减少或消失，反复胎心监护异常，尤其是伴不明原因的死胎、胎儿窘迫、非免疫性胎儿水肿、新生儿休克、非溶血性新生儿贫血时，需警惕FMH综合征的发生。临床上对于胎儿尚未成熟的FMH综合征，可选用宫内输血治疗，但若胎儿已成熟，或评估终止妊娠后生存能力较强，首选终止妊娠，出生后再行新生儿输血治疗纠正贫血。产科医师需加强对FMH综合征的早期识别能力，重视胎心监护及实验室检查，早诊断、早治疗，多学科协作，以改善FMH综合征的新生儿预后。

利益冲突 所有作者声明无利益冲突

选自：中华妇产科杂志2025年11月第60卷第11期