先天性心脏病（congenital heart disease，CHD）简称先心病，是指胚胎心脏发育受环境因素、药物不良反应影响，或胚胎本身基因组致病性变异或染色体异常，从而引起胎儿心血管发育障碍的一组疾病。其发病率约占活产婴儿的8‰~10‰ ^［1］。根据我国《出生缺陷防治报告2012》显示，先心病已成为患儿出生缺陷病种中排名第1位的疾病^［2］。按人口出生率和先心病发病率，估计我国每年有15万~22万例先心病患儿出生。如果包括宫内死亡、终止妊娠，以及死产的胎儿在内，估计先心病的总体发生率可能高于1%~2%。先心病危害严重，如未经明确诊断和及时治疗，多数患儿可出现心室肥大、肺动脉高压、心脏瓣膜损伤、生长发育迟缓等，致使身体素质较弱，甚至可影响中枢神经系统发育。该病已成为严重危害我国婴幼儿生长发育和体格健康的主要原因之一。

虽然，小儿心脏外科学技术的不断进步使大部分先心病患儿可通过手术或介入治疗获得良好预后，但仍有部分先心病属于复杂性心血管畸形，或者患儿本身存在染色体异常、微缺失/微重复综合征，甚至单基因病等，即使其在出生后接受手术治疗，预后仍较差^［3-5］。故先心病筛查和诊断的时间节点不应仅仅聚焦于患儿出生后，而应提前至胎儿期；筛查手段更不应仅局限于影像学检查，而应同时进行遗传病因层面的检测和分析。孕期对胎儿先心病的筛查和诊断，应包括以下几个方面。

1    影像学筛查

1.1     中孕期胎儿超声心动图（简称心超）检查

中孕期胎儿心超检查是诊断胎儿先心病的首选方法，目前国内外已有成熟的规范和指南明确该检测的适应证和操作规范^［6-7］。规范化的胎儿心超检查技术和流程,有助于超声科医师更加准确地诊断各种胎儿先天性心脏畸形。国际妇产科超声学会（The International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology, ISUOG）发布的胎儿心脏筛查指南显示，进行胎儿心超检查的最佳时间为孕18~22周^［6］，此时应对孕产妇的以下切面观进行详细观察。

1.1.1     腹部横切面观     

超声探头应与胎儿脊柱垂直，从胎儿脐血管附着处向头部平扫。正常情况：胃泡位于腹腔内左侧，腹主动脉位于脊柱的左前方，下腔静脉位于脊柱的右前方，心脏长轴指向左侧并与脊柱成角,角度为(45±20)° ^［8］。当胎儿心脏和(或)胃泡不在胎儿左侧时应怀疑心脏位置异常或内脏反位。心轴异常可能提示胎儿心脏结构异常，或存在膈疝、肺囊腺瘤等占位性病变，从而引起心脏位置的改变^［6-8］。

1.1.2     四腔心切面观     

四腔心切面的主要观察内容包括心脏的4个腔室和左右房室瓣。正常情况下，左右心房内径大致相等，中间是房间隔，胎儿期房间隔通道可见卵圆孔和卵圆孔瓣向左心房飘动，左侧房室瓣为二尖瓣，右侧房室瓣为三尖瓣。左心室心尖部光滑，构成心脏的心尖部。右心室腔呈三角形，内壁粗糙，其内可见调节束。左右心室大小相近，内径之比约为1.0~1.2^［9-10］。孕晚期可能出现轻微的左右心室腔不对称,属于正常变异,但如发现明显的左右心室腔不对称，应警惕梗阻性病变, 如主动脉缩窄、左心发育不良综合征、肺动脉闭锁等^［11］。

四腔心切面显示正常，则可排除部分先天性心血管畸形，如左右心室发育不良、大的房室间隔缺损、房室瓣闭锁、三尖瓣下移、心脏肿瘤、先天性心肌肥厚等。

1.1.3     左右心室流出道切面观     

从心脏四腔心切面开始,将探头向胎儿头侧移动，获得横位四腔心切面，当探头向胎儿右肩部旋转30°，即可显示左心室流出道；向胎儿左肩旋转30°，则可显示主动脉短轴和右心室流出道。左心室流出道切面应观察主动脉起源，室间隔与主动脉前壁之间的连续性,主动脉瓣是否启闭自如, 主动脉瓣有无增厚。右心室流出道切面则可观察到肺动脉起源，肺动脉瓣启闭活动情况。肺动脉在主动脉左前方，其起始部与主动脉呈“十字交叉”状，肺动脉为长轴，而主动脉为短轴。同时，该切面可显示右心房、右心室、左右肺动脉^［6-7,9］。

1.1.4     三血管和气管切面观     

在标准四腔心切面的基础上，将探头向胎头侧平移，可获得该切面影像。从左向右分别观察到肺动脉、升主动脉和上腔静脉。肺动脉靠前,升主动脉居中，上腔静脉靠后。3支血管内径大小从左向右逐渐缩小。而气管切面比三血管切面更加靠近头侧，此切面上肺动脉主干直接通过动脉导管与主动脉弓呈“V”字型锐角，在脊柱的左侧共同汇入降主动脉。气管的识别须依靠高回声环和周围的液性无回声区。三血管和气管切面可检测主动脉缩窄、右位主动脉弓、双主动脉弓和血管环等心血管病变。三血管和气管切面是筛查动脉圆锥干畸形的重要基本切面^［12］。

1.1.5     主动脉弓切面观    

将超声探头与胎儿长轴平行，显示降主动脉，并以此为基准，将探头向头侧移动，以显示主动脉弓和升主动脉。主动脉弓起源于升主动脉，弯曲度较大，形似“拐杖把手”状，从右向左分别发出头臂干、左颈总动脉和左锁骨下动脉3个分支^［13］。

1.1.6     动脉导管弓切面观     

动脉导管位于主动脉弓下方，起源于肺动脉，呈直角形，动脉导管弓形似“曲棍球杆”状，与主动脉弓相距甚近。如由动脉导管探测主动脉弓，需将探头向胎儿头部和右侧小角度移动，即可获得主动脉弓图像^［13］。

1.2    早孕期胎儿心脏结构筛查     

虽然，ISUOG指南提及，进行胎儿心超筛查的最佳时间为孕18~22周，但是部分复杂心脏畸形是可以在早孕晚期和中孕早期被发现的。早孕期（13~14周）胎儿颈后透明度（nuchal translucency, NT）增厚可作为早孕胎儿心脏结构筛查的指征。有文献报道，NT增厚时胎儿罹患先心病概率增高约9.6%^［14］。早孕期NT越厚，胎儿罹患心脏畸形的概率越高。NT增厚合并心脏畸形的患儿多见左心室发育不良和主动脉缩窄等^［15］。故针对高危胎儿（如NT增厚、胎儿水肿、前胎生育先心病患儿或心脏病家族史、妊娠期糖尿病、孕期风疹病毒感染等），早孕期即开展胎儿心脏结构筛查，有助于及时发现胎儿是否存在严重的复杂性心脏病，如单心房、单心室、法洛四联症等^［16］。

早孕期胎儿心脏结构筛查应主要观察以下几个切面：四腔心切面、左右心室流出道切面、三血管和气管切面。若要对疾病进行初步诊断，还需进一步行主动脉弓切面和动脉导管弓切面的观察。早孕期进行胎儿先心病的筛查难度高于中孕期，但近几年的研究^［16-17］提示，随着超声仪器设备的不断升级和医师操作水平的不断提高，早孕期胎儿心脏显示的满意度逐渐提高，尤其在使用彩色多普勒和有方向的能量多普勒（HD-Flow）等显示技术后，早孕期心脏各切面显示率大幅度提高。Karadzov等^［18］进行的早孕期（11~14周）胎儿结构筛查结果表明，早孕期对胎儿心脏结构筛查切实可行，12~14周四腔心切面可视满意度可达80%。意大利学者De Robertis等^［19］的研究结果表明，孕13~14周为观察胎儿四腔心切面的最佳时机，四腔心切面显示率为95%，三血管切面显示率为94%，可筛检出约80%的先心病。对于严重的复杂性心脏病，如单心房、单心室、法洛四联症、左右心发育不全和较大的心内膜垫缺损等，检出率则可达95%。以上研究结果均表明，早孕期筛查胎儿心脏结构切实可行，尤其是对于NT增厚或存在先心病的高危因素者，随着设备和技术的不断优化，早孕期胎儿心脏结构筛查或早中孕一体化胎儿心脏结构筛查势必成为未来胎儿心脏结构筛查发展的主要方向。早中孕一体化胎儿心脏结构筛查即在孕13~14周对高危胎儿进行初步心脏结构筛查，于中孕早期（16~18周）对胎儿心脏结构进行复测。胎儿心脏结构的早期筛查可将筛查时间节点从中孕期提前至早孕期，为后续遗传学检测争取时间，以减少大月份引产对孕妇的身心伤害。

1.3     胎儿MRI检查      

随着快速成像技术的发展，胎儿MRI检查成为产前影像学筛查的重要手段之一。根据胎儿MRI中国专家共识要求，对于产前超声怀疑结构异常但不能明确，或丧失系统超声筛查适宜时机的晚孕期胎儿，MRI可作为一项重要的辅助检查手段；尤其是对于腹壁过厚、羊水过少或无羊水的孕妇，超声影像极其模糊，MRI可作为超声的补救检测，以克服相应难题，达到筛查胎儿心脏和其他器官结构的目的^［20］。针对心脏结构异常，胎儿心超筛查更具有优势，但是对于大血管异常，如双主动脉弓、主动脉狭窄、迷走锁骨下动脉、肺动脉吊带和肺静脉异常等，超声往往诊断困难。MRI的平衡稳态自由进动序列（BSSFP序列），其成像速度快、信噪比高，在血管成像方面具有很强优势，可为超声检查补充有用的诊断信息^［21-22］。亦有研究者利用MRI对晚孕期胎儿进行大血管的血流量和血氧含量测定，提示单心室胎儿心输出量较正常胎儿低, 三尖瓣下移畸形胎儿心输出量最低。MRI的血氧含量测定建立的胎儿血流动力学模型可以协助临床医师提高对胎儿心血管生理和循环血流动力变化的认知，以便更好地评估胎儿预后^［23］。

2    遗传学筛查和诊断

先心病的病因复杂。越来越多的研究证明，遗传因素在心脏发育过程中起了重要作用。染色体数目和结构异常（如21-三体综合征等）^［24-25］、微缺失/微重复综合征（如22q11.2缺失综合征）^［26］、基因组关键基因的致病性变异（如NKX2.5、GATA4等基因变异）^［27-28］，均可引起胎儿心脏和大血管发育异常。遗传因素引起的先心病和心脏发育异常仅仅只是其临床表型的一部分，胎儿出生后可能同时合并发育迟缓、智力障碍、特殊面容、免疫力低下、喂养困难等；且少数先心病存在一定的家族遗传倾向。故针对先心病的产前筛查和诊断，仅停留在影像学层面是不够的，应该在影像学检查明确后进一步行遗传学病因检测，才能更全面地判断胎儿预后，更好地评估孕产妇再次妊娠后胎儿是否有先心病发生风险。

2.1     染色体核型分析     

对于胎儿心超或MRI检查明确胎儿心脏或大血管发育异常的病例，应建议孕妇进行羊水（或绒毛）穿刺和常规染色体核型分析。常见的非整倍体，如21-三体、13-三体、18-三体和45,X等，均可导致先心病^［24-25］。除了染色体数目异常外，染色体结构异常（如染色体间的易位、倒位、环化等）亦可能引起胎儿心脏结构畸形^［29］。染色体数目和结构异常导致的先心病约占所有先心病病例数的10%~15%^［30］。这些染色体数目和结构异常均可通过羊水穿刺或胎儿染色体核型分析来明确诊断。对于早孕超声检查结果提示胎儿心脏发育异常的病例，可在早孕期即行绒毛穿刺分析胎儿染色体核型，以排除染色体疾病。

2.2    染色体芯片分析

染色体芯片分析（chromosomal micro array analysis, CMA，亦称为染色体微阵列技术）由于染色体核型分析分辨率较低（＞5~10 Mb），无法检测基因组微小结构的变异，只可探知10%~15%胎儿心脏病的病因^［30］，故仅使用常规染色体核型分析检测胎儿先心病病因，远远不够。近几年，染色体芯片技术迅速发展，被称为“分子核型”技术。该技术利用探针，对染色体组相关亚细微结构进行杂交和扫描。该技术可分为两类：基于微阵列的比较基因组杂交(array-based comparative genomic hybridization，aCGH)技术和单核苷酸多态性微阵列(single nucleotide polymorphism array，SNP array)技术。前者主要检测染色体数目异常、微缺失和重复等不平衡性重排；后者除了能够检测出致病性微缺失或微重复外，还能够检测出大多数的单亲二倍体和三倍体^［31］。

最常见的与心脏发育异常有关的微缺失综合征为22q11.2缺失综合征，其发病量可占到所有心脏发育异常的5%。该综合征主要是由人类22号染色体q11.21~q11.23区域的缺失，引起患者心脏发育异常、颌面部发育异常和免疫功能低下等临床综合征^［32］。约有70%~80%患者发生不同程度的心血管发育异常。基因组微缺失/微重复综合征种类繁多，与心脏发育异常相关的包括：1p36缺失综合征、WHS综合征（4p-综合征）、Williams-Beuren综合征（7q11.23缺失综合征）等^［33-35］。

为进一步检测致病性微缺失/微重复综合征，产前染色体芯片技术应作为一种常规检测手段，对胎儿先心病的病因进行检测。根据文献^［30］报道，CMA可进一步提高约5%的先心病检出率，并明确其病因。目前，我国多数高水平的三级甲等医院产科均已形成“羊水穿刺+染色体核型分析+CMA”的常规遗传学检测模式，力图从染色体数目和染色体组细微结构层面，明确胎儿先心病的病因。

2.3    低深度拷贝数变异测序（CNV-seq）

CMA技术由于成本高、探针密度有限，可能会漏检少数致病性微缺失/微重复综合征胎儿，且该技术不能检测低比例（<30%）嵌合体，故临床应用受限。近几年，快速发展的CNV-seq技术可作为产前诊断中细胞遗传学的重要补充手段；可检测全染色体非整倍体、大片段缺失，微缺失/微重复综合征，以及低比例嵌合体，操作简便，成本低廉，样本需求量少。故CNV-seq可作为胎儿先心病病因检测的重要辅助手段之一^［36］。

2.4    产前全外显子测序     

联合使用染色体核型分析+CMA（或CNV-seq），也只能检测出约20%的先心病。仍有大量先心病胎儿的病因仅依靠现今检测手段尚无法明确。随着基因测序技术的发展，越来越多的研究发现，单基因病亦可导致心脏和大血管发育异常。为了进一步提高先心病遗传病因的检出率，各种基因测序技术被应用于先心病病因检测，如目标基因靶向测序（panel测序）、全外显子测序和全基因组测序等^［37］。panel测序只能对已知的致病基因进行检测，无法探知新发致病基因；而全基因组测序过程和后续分析耗时（1~2个月）、耗力，可导致有潜在危险因素的孕妇错过临床干预时机，且大量临床意义不明变异给临床遗传咨询带来极大困扰。全外显子测序是目前最适合应用于产前诊断的基因测序技术，可对约2万个基因的编码区域进行深度测序。一方面，该测序方法检测的精度更高，耗时较短；另一方面，其避免了基因组大规模位点的测序，从而减少了多余信息和临床意义不明变异对遗传咨询的干扰^［36］。目前，产前全外显子测序的开展尚在起步阶段。从社会经济学的角度考虑，并不建议对所有高危胎儿同时进行染色体核型分析+CMA+全外显子测序。美国医学遗传学与基因组学学会(American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG)于2020年发布的产前全外显子测序指南显示，产前全外显子测序主要针对染色体核型分析和CMA均未能明确病因的胎儿复杂心脏结构畸形病例，且在临床实际工作中，应首选支持胎儿与父母的trio全外显子测序分析^［38］。故对于病因不明的胎儿先心病病例，尤其是反复多次孕育先心病胎儿的家庭，应将trio全外显子测序作为染色体核型分析和CMA的后续病因检测方案。

3     总     结

综上所述，胎儿先心病的产前筛查和诊断，应联合影像学和遗传学检测手段。首先，对胎儿心脏结构进行详细的超声或MRI检查；其次，对相关病因进行染色体和基因组层面的多元化检测。联合影像学技术和遗传学技术，多维度对胎儿先心病进行产前筛查和诊断，以求进一步提高胎儿先心病的临床检出率，协助临床医师更好地判断胎儿预后，为孕妇及其家属提供准确的咨询建议和再发风险评估。