分子诊断正在迅速发展，但许多尚未得到外部评价。Kelly Holloway及其同事发现目前监管体系的不足，并报告了近期做出的一些改革举措。

最近曝光的关于医疗器械监管失败案例主要集中在植入性器械上¹。但诊断性设备也存在相应的问题，例如，2016年美国政府对总部位于硅谷的知名诊断制造商Theranos公司展开的调查行动：在政府调查发现该公司的专利诊断技术存在问题后，Theranos公司运营的病理实验室被关停。同时Theranos公司承认，这些"数以万计"的测试结果，从胆固醇水平到妊娠相关指标，均不得不作废或修改，且对患者的影响未知。该公司随后因欺诈投资者、医生和患者被控告²。

这些调查结果的披露让Theranos公司的命运突然逆转。回想2015年时，Theranos公司的估值为90亿美元（70亿英镑；80亿欧元），并将自己宣传为通过诊断创新改变医疗保健的典范。当时Theranos公司声称已经开发出一种新技术，它可以同时进行多项临床测试，比传统的实验室测试更便宜、更快，而且只使用很少的血液样本。Theranos公司的首席执行官Elizabeth Holmes宣扬了这项将彻底改变病理学并开启预防医学新纪元的技术。然而这项声称具有廉价、无痛、方便检测服务的新技术，会让人们更频繁地监测自己的健康³——实质即是一种诱导民众进行过度诊断和过度治疗的商业战略⁴。

然而，让该公司跌入谷底的衰落、技术的失败和对投资者的欺诈并不完全是企业自身狂妄自大造成的。这件事件更应该被认定为一起监管丑闻，它证实了这些不受监管的医学诊断可能带来的一些潜在危害（框图1）。

此案例是如何发生的？

Theranos公司在美国市场上市，却没有经过美国食品药品监督管理局（FDA）的审查，因此无法评估其产品的安全性、有效性或生产质量。但为何该公司没有经过FDA的审查呢？原因是该公司找到了一个政府监管的漏洞，这个监管漏洞在美国和其他国家创造了一个两极分化的诊断市场：（1）医药企业销售的供外部实验室使用的检测试剂盒，这是受FDA监管；（2）但在一些商业公司内部实验室所执行的临床检测[即所谓的"实验室开发的临床检测"（laboratory developed tests，LDTs）或者"外送检测"]很少受到FDA的监管（框图2）。

Theranos公司并不是唯一一个利用这个漏洞的公司。分子诊断领域的许多公司选择将其临床检测商业化为LDTs，而不是检测试剂盒。这非常令人担忧，因为该行业已是体外诊断行业中增长最快的部分⁸。2016年，该行业的全球收入为73亿美元⁹。一系列高层政策报告呼吁对这个新兴行业进行更严格的监管，这些报告暴露了欧洲和北美诊断行业监管框架的多重缺陷^10,11,12。

对于这些要求变革的呼声，人们的反应褒贬不一。加拿大没有提出改革监管的建议，美国长期的全面改革努力也步履蹒跚。相比之下，在欧盟，薄弱的监管制度正在进行重大改革。我们审查了与以上3个司法管辖区的诊断监管制度中的两个主要漏洞有关的政策发展，并评估了它们对保护公众健康的影响。

LDTs的漏洞

LDTs并不是什么新兴技术；从历史上看，许多诊断创新都是在医院实验室内进行的。但史无前例的是，LDTs有着蓬勃发展的商业开发。销售LDTs的公司虽然在许多司法管辖区受到实验室监管^13,14，但他们可以绕过法定的医疗器械监管对其产品进行上市前审查。因此，监管者甚至可能都不知道市场上正在销售哪一种LDTs。

在欧盟，一旦体外诊断的新法规于2022年全面生效，很可能会堵住这个漏洞¹⁵。根据新法规解释，这些商业公司的临床检测项目将被监管，但许多LDTs是被豁免的，因为它们是由"卫生机构"制造的。这一豁免本意可能是为了允许医院实验室绕过法定审查，但它被商业公司过度解读，反而为这些公司创造了一条轻松进入市场的途径。在新规定下，预计会有一种更一致、更全面的方法：前提是在某些安全保障机制下，卫生机构将继续获得豁免，但在"商业规模"生产的LDTs将不会得到豁免。关于商业公司提供的大多数LDTs是否将受到与检测试剂盒相同的监管要求，尚未明确阐明。

与欧盟最近果断的政策改革形成对比的是，FDA在超过25年的时间里一直试图堵住LDTs漏洞，但基本上失败了。该机构在20世纪90年代初彰显了其对LDTs领域的法律权威，并对个别公司采取了铁腕执法，其中最著名的案例可能是关停了提供健康相关服务的遗传学行业龙头企业23andMe公司，原因是该公司营销未经验证的临床检测¹⁶。与许多竞争对手一样，23andMe公司向消费者提供的核心服务是多基因风险概况。这类测试所依据的对疾病遗传基础的理解是不断演变的，属于不成熟应用，因其提供误导性结果而受到广泛批评，并开启了拓宽疾病类别、过度诊断和医疗焦虑的大门。

无论FDA在解决LDTs问题各个方面取得了多大成就，该机构全面政策改革的尝试都受到了政治风向变化和临床实验室的阻力（在美国，临床实验室通常是商业性质的，或者是它们所属医疗体系的主要收入来源）¹³。FDA在2014年发布的指导意见草案提议大幅扩大监督范围¹⁷，这遭到了许多实验室部门的抵制。但在2016年Theranos公司丑闻公布的同时，FDA表示该指导草案将定稿¹⁸。然而，在特朗普总统当选后不久，该机构放弃了该计划，转而在2017年仅仅发布了一份关于LDTs的讨论文件¹⁹。

与此同时，由美国的行业龙头实验室和一些大型诊断设备制造商组成的联盟提出了一种新的方法。他们的立法草案意味着LDTs将有一定程度的上市前审查，并可能为LDTs和检测试剂盒创造公平的竞争环境。然而，这可能会削弱FDA收集和审查数据的权威，从而总体上降低上市前审查的质量²⁰。为了回应人们的担忧，该法案被重新起草，以阐明FDA的上市前审查权，但也只针对那些风险最高的诊断测试²¹，因此，该法案仍然限制了FDA的监管权力范围。

尽管欧盟和美国都在努力堵住LDTs的漏洞，但加拿大监管机构仍然处于被动状态。加拿大卫生部2007年发布的一份报告确定了对LDTs漏洞的可能应对措施²²，但到目前为止，加拿大卫生部还没有采取任何行动。

LDTs的漏洞意味着，许多测试在没有经过上市前安全性和有效性审查的情况下就被商业化了，甚至它预期的用途可能会对患者的健康产生严重影响。快速增长的"非侵入性产前检测"（NIPT）市场就是这个问题的例证。这种产前筛查的新方法可以利用孕妇的血液样本来确定某些胎儿疾病的风险，预计到2023年，其市场价值将达到31.3亿美元²³。全球市场上至少有86种测试没有在美国或加拿大接受独立的上市前安全性和有效性审查，尽管有几家公司已经宣布它们符合欧盟的规定（表1）。

表1 无创产前检查和乳腺癌预后测试在欧盟、美国和加拿大的监管批准情况

在指导乳腺癌预后的辅助治疗决策中，这种对监管审查的随意使用更加明显。目前市面上已经开发了几种专利测试，但尽管它们测试流程大致相似，但监管的力度却不同。一些检测被作为受监管的试剂盒出售，而另一些则作为不受监管的LDTs出售，包括领军产品Oncotype DX，它的标价为4 620美元，2017年为Genomic Health公司创造了3.408亿美元的收入²⁴。

然而，正如美国关于LDTs的立法草案所表明的那样，如果所有检测在安全性和有效性方面都受到较低的监管门槛，那么这意味着在试剂盒和LDTs之间建立公平的竞争环境可能弊大于利。这种做法的危险体现在第二个漏洞，即风险分级上。欧盟新法规将会直接减小这一漏洞，而美国立法的草案仅仅影响到该漏洞的扩大。

风险分级漏洞

临床诊断设备的法规是基于风险制定的；分类为高风险的检测就需要接受更严格证据标准的监管审查。风险较高的设备通常会接受上市前审查，但分类方案因司法管辖区而异，这为分子诊断造成了第二个监管漏洞，尤其是在欧洲地区。

欧盟目前的风险分类体系是不适当的。在这一制度下，几乎所有的测试都被归类为低风险，允许制造商自行声明符合监管规定，并给产品打CE标志，CE即表明符合欧盟法规。例如关于卵巢癌的OvaCheck检测就暴露了这个问题。尽管FDA在2004年就发布了关于这项测试的警告信，后续也确定该测试不能准确预测或检测卵巢癌²⁵，但OvaCheck检测仍于2010年被制造商标记为CE在欧洲销售^26,27。

一旦欧盟的新规定全面实施，将堵住这一监管漏洞¹⁵。新规定将大多数分子诊断置于较高风险类别，这意味着它们必须经过监管机构的上市前审查。因此，在进入欧盟市场之前，更大范围的诊断测试将受到独立审查。然而，美国正朝着相反的方向前进，不仅提议降低这些曾经被视为高风险的诊断方法的危险分级，而且还起草立法，企图要对风险较低的检测不进行任何上市前审查。因此，艾滋病毒和丙型肝炎病毒等疾病的检测将被认为风险较低，在上市前需要不那么严格的审查。

欧盟的监管漏洞产生了什么影响？宫颈癌筛查为我们提供了一个明确的案例，说明了其对公众健康的影响。人乳头状瘤病毒（HPV）分子检测是20世纪90年代出现的一种新的宫颈癌筛查方法，旨在补充或取代传统的涂片检测，却一再陷入检测过高和检测不足的丑闻之中。在美国和加拿大，HPV检测被评为风险较高的检测，必须经过上市前审查，但在欧盟，检测被归类为低风险，制造商自行认证监管合规性。只有7种HPV检测获得了FDA的批准，5种获得了加拿大卫生部的批准，但有87种检测被授权在欧盟销售。欧盟HPV检测的数量之多令人担忧，因为在2012年，全球现有的125种HPV检测中的大多数都没有在同行评议的期刊上发表验证研究²⁸。

鉴于HPV远比宫颈癌流行，缺乏有效性的检测有过度诊断的风险。新的欧盟法规应该可以更好地保证CE标志可以被信任为安全和有效的凭证。

结论

基因组学是否会改变医疗实践还有待观察，但分子诊断将继续快速增长。欧盟加强了对体外诊断的监管，这表明政策制定者能够应对这些新的挑战，但需要保持警惕，以确保新系统实现其公共卫生潜力。相比之下，加拿大政府的不作为是值得我们关注的。与此同时，FDA未能推进其加强对LDTs监管的提案，这意味着世界上最大的诊断市场仍然处于危险的两极分化状态——一个可以选择其产品是否受FDA监管的医疗器械行业对患者、临床医生和医疗保健系统都是不利的。利益相关者还应该关注目前在美国国会兴起的由本行业发起的立法草案。

正如Theranos公司的例子所表明的那样，我们必须对大胆宣称新诊断技术的变革潜力持怀疑态度。监管机构在审查企业炒作背后的科学数据方面发挥着关键作用。利益相关者必须继续要求强有力的证据和严格的评估，以防止过早商业化。

BMJ 2019;364:l640 doi: 10.1136/bmj.l640