一名36岁怀孕8周的经产妇来做常规产前检查。她听说有一种新的检测染色体非整倍体的血液检查，想了解更多相关内容。

非整倍体筛查

在很多国家，筛查21三体（唐氏综合征）、18三体（爱德华综合征）、13三体（帕套综合征）是常规产检的一部分。一种方法是在11+2周至14+1周进行的早期筛查，通过颈后透明带厚度、妊娠相关血浆蛋白A（PAPP-A）、人绒毛膜促性腺激素β（β-hCG）和母体年龄进行风险评估。另一种方法是在14+2至20+0周进行的中期唐氏筛查，通过β-hCG、游离雌三醇、甲胎蛋白和抑制素A进行风险评估。通过这两种筛查方法，大概会发现3%的孕妇为三体的高概率人群，这些孕妇会进行侵入性产前检查来确认结果，包括11+2周之后开始的绒毛膜穿刺和15+0周以后开始的羊膜囊穿刺。这两种穿刺会带来约0.3%的流产率¹。无创产前检测（NIPT）是一种具有高检出率、低假阳性率的新型筛查方法。

不论孕妇是否进行非整倍体筛查，孕早期的超声检查对于确定预产期、诊断多胎妊娠、判断稽留流产和早期的结构畸形都很重要²。

什么是NIPT？

NIPT检测孕妇血液里的胎儿游离DNA，这些游离DNA是胎盘释放到母体循环中的DNA碎片（图1）³。在孕11~13周时，胎儿游离DNA占母体血液中游离DNA的10%左右⁴，这就是所谓的胎儿片段。

图1 胎儿游离DNA在无创产前检测（NIPT）中的应用（改编自Spencer and Pandya³）

许多供应商和实验室都可以提供针对21三体、18三体、13三体的NIPT筛查，其中的一些筛查还可以选择报告性别。一些机构也可以筛查性染色体非整倍体异常，比如Turner综合征（45，X）和克氏综合征（47，XXY）或微缺失和重复，如DiGeorge综合征（22q11缺失）。NIPT筛查性染色体非整倍体、微缺失、重复的证据尚不充分，目前还不被专家所认可^5,6,7,8,9,10。胎儿游离DNA也可以用于明确RhD血型和越来越多的单基因疾病¹¹。针对基于胎儿游离DNA的诊断试验的全面讨论远远超过本文范畴。

对于自行进行NIPT检查的孕妇来说，她们很难获得客观的信息。因为她们获得的信息主要来自商业公司，这些公司倾向于强调NIPT的优点而弱化它的局限性。框图2列举了孕妇可能会对NIPT检查的提供者提出的问题13。NIPT结果是非整倍体高概率或诊断性检查阳性的孕妇需要得到最新的、客观的临床指导，包括检查结果的临床意义和下一步应该怎么做，以及其他来源的信息和支持。

哪些人应该接受NIPT筛查？

理论上，所有选择进行21三体、18三体、13三体非整倍体筛查的孕妇都可以选择NIPT作为初筛检测。孕妇在孕10周以后就可以进行该项检测。与早唐筛查相比，NIPT检出率更高，假阳性率明显更低（表1）。这意味着更少的整倍体孕妇会为了排除非整倍体而经历侵入性检查带来的不适和流产风险。

表1 21三体、18三体、13三体的产前筛查结果：根据对一般人群和"高概率"人群的meta分析，对比早唐筛查（颈后透明带厚度、妊娠相关血浆蛋白A、人绒毛膜促性腺激素β和母体年龄）和无创产前检测（NIPT）的准确性

在与孕妇讨论选择NIPT还是早或中唐筛查时最重要的是告知其存在因胎儿DNA含量过低导致检测失败的可能，还可能因为标本处理问题造成报告"无结论"。大约1%~8%的孕妇在进行第一次NIPT时无法获取结果，她们中的15%~50%在第二次NIPT中仍然无法获得结果^17,18,19,20。由胎儿DNA含量过低导致的报告无结论通常见于孕周过早、孕妇超重和双绒毛膜的双胎妊娠^4，11，19。也有证据表明报告"无结论"与非整倍体异常的风险增加相关，所以报告"无结论"者可能需要考虑有创性检查¹⁷。如果所有NIPT报告"无结论"和非整倍体高概率的孕妇都进行侵入性检查，那NIPT筛查的阳性率仅比早唐筛查低0.5%（2.4%比2.9%）¹⁸。因此，在很有可能出现报告"无结论"的情况下，如孕妇超重，可以考虑其他选择，如早唐筛查。

NIPT目前比早唐筛查及中唐筛查更贵。因此，在早唐筛查和中唐筛查提示非整倍体概率增高的孕妇中进一步行NIPT（序贯筛查）成本效益更高，而不是把NIPT作为一个初筛的检查^2，21。在序贯筛查时，初筛高概率的孕妇可以选择不进一步检查、选择NIPT作为二线筛查或选择有创性检查。孕妇会依据自身继续妊娠的意愿、流产风险、对获得明确结果的重视程度等因素进行选择。对于结构性畸形，包括颈后透明带增厚（>3.5 mm），有创性检查可以提供三个主要的三体以外的诊断性检查，包括染色体的微列阵等^9,10。在非整倍体高概率孕妇中应用NIPT会降低有创性检查率及其相关费用，并增加非整倍体的检出率，因为一些不想做有创性检查的孕妇可能会选择进行NIPT^22,23,24。

哪些人可以接受NIPT筛查？

对于许多孕妇，经济方面可能是进行NIPT主要的限制因素。NIPT在大多数国家都是自费的，不同商业保险的报销比例不同。在由国家资助的NIPT中，不同医疗体系提供的报销政策各不相同。比如在比利时，把NIPT作为初筛检查时可以报销。而瑞士，在NIPT作为早唐或中唐筛查后的进一步检查时可以报销^25,26。2016年，英国筛查委员会建议把NIPT作为早唐和中唐筛查高概率（1∶2到1∶150）孕妇的进一步检查⁸。将于2021年4月开始进行为期3年的评估。

NIPT非整倍体筛查的结果意味着什么？

不同于早唐筛查和中唐筛查以1比X这样连续的比值来表示结果，NIPT的结果一般表示为低概率、高概率和无结论。和其他筛查试验一样，当疾病发生率低时，高概率的阳性预测值也会降低。如表1所示，18三体和13三体的阳性预测值比21三体更低。与早唐筛查高概率人群相比，普通人群NIPT的阳性预测值更低^14,15,16。这是在进行检测前咨询时需要重点阐明的内容，特别是对于选择NIPT作为一线非整倍体筛查的普通孕妇。如上所述，如果一个孕妇NIPT结果是高概率或无结论，并且想要一个明确的诊断，她可以进行有创性检查。

NIPT有哪些局限性？

NIPT主要的局限性是价格昂贵和可能得不到结论。胎儿游离DNA的含量小于4%的概率在体重60 kg的孕妇中是0.7%，在体重100 kg的孕妇中是7.1%，而在体重150 kg的孕妇中是11.3%⁴。一项研究表明，第一次筛查报告无结论在双绒毛膜双胎中的概率是11.3%，在单绒毛膜双胎中的概率是4.9%，在单胎妊娠中的概率是3.4%¹⁹。若双绒毛膜双胎中有一个胎儿是三体，但它的游离DNA含量较少，则会增加检测的假阴性率。尽管如此，很多双绒毛膜双胎中NIPT的证据仍然是令人满意的，并会被纳入英国国家健康体系（NHS）的研究之中²⁷。

因为胎儿游离DNA来源于胎盘而不是胎儿，在胎盘嵌合或"胎儿吸收"（双胎妊娠中一胎死亡导致单胎妊娠）时假阳性率会升高。假阳性和无结论也会在孕妇患癌症时出现⁷。

结果

在和助产士进一步讨论并从网上免费了解相关信息后，该孕妇决定接受非整倍体筛查作为标准产检的一部分。在她的医疗体系中，早唐筛查是一线检查，结果提示21三体、18三体、13三体低概率。