中华医学会围产医学分会

导读

1、先天性肾脏和尿路畸形（ CAKUT）是产前超声检查中常见的先天性缺陷，约占产前诊断的遗传畸形的20%～30%。

2、CAKUT可表现为不同程度的肾脏病变，从一过性肾积水到双侧肾重度发育不全等，是儿童时期慢性肾病和终末期肾病的主要致病因素。

3、CAKUT最常见的原因是输尿管芽分支生长和/或肾祖细胞上皮分化的缺陷。遗传因素和胎儿环境异常都可能导致CAKUT。

4、继续研究遗传和环境对肾脏发育，基因型表型的相关性以及胎儿结局的预测因素的影响，可能会有助于CAKUT的诊断，改善预后。

本文引用格式：王富强, 姜大朋, 徐青雨, 等. 先天性肾脏和尿路畸形发生机制研究进展[J] . 中华围产医学杂志, 2021, 24(9) : 714-717. DOI：10.3760/cma.j.cn113903-20201110-01095

王富强1 姜大朋2 徐青雨1 于龙1 马志1

1牡丹江医学院附属红旗医院小儿外科157011；2上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心泌尿外科200120

通信作者：马志，Email：mz13945307895@163.com，电话：0453-6002006

摘要

先天性肾脏和尿路畸形（congenital abnormalities of kidney and urinary tract， CAKUT）是产前超声检查中常见的先天性缺陷。本文综述了胎儿时期的肾脏发育、CAKUT的发病机制，以及胎儿环境对CAKUT的影响。CAKUT可表现为不同程度的肾脏病变，从一过性肾积水到双侧肾重度发育不全等，是儿童时期慢性肾病和终末期肾病的主要致病因素。遗传因素和胎儿环境异常都可能导致CAKUT。超声有助于识别CAKUT，但不能检测出所有缺陷。在CAKUT中发现的单基因变异有助于增进对肾脏发育机制的认识。

【关键词】泌尿生殖系统畸形；膀胱输尿管返流；遗传变异基金项目：黑龙江省省属高等学校基本科研业务费科研项目（2019-KYYWFMY-0041）；2020年牡丹江医学院研究生创新科研项目（YJSCX-MY01）

先天性肾脏和尿路畸形（congenital abnormalities of kidney and urinary tract, CAKUT）是由于各种原因所致的,以先天性泌尿系统解剖学异常为临床特征的表型多样的一组疾病，属于胎儿及儿童时期的高发疾病。CAKUT是导致儿童慢性肾病的最主要原因，部分患者可隐匿进展至终末期肾病。现对胎儿时期的肾脏发育、CAKUT的细胞机制和遗传缺陷及胎儿环境对CAKUT的影响进行综述，以期有助于CAKUT的患儿的产前咨询、早期诊治和远期干预。

一、概述

1.胎儿肾脏的发育生理：肾脏发育始于妊娠前3个月，主要经历3个阶段：前肾、中肾和后肾^[1]。前肾在妊娠第3周开始发育，由简单的小管构成。第4周肾管开始退化，并由中肾替代发挥排泄器官的作用^[2]。随着肾管的不断退化，在前肾尾部形成中肾。中肾由肾小球和肾小管构成，其中未退化的部分在男性胎儿形成生殖道的一部分，在女性胎儿则成为附件^[2]。输尿管芽起源于中肾背侧的中肾管，在胚胎28 d左右穿过后肾中胚层并与之融合。两者相互诱导，使后肾形成最终的肾脏。其中，后肾中胚层发育成肾单位，输尿管芽分支发育为集合系统。在妊娠中晚期，肾单位呈指数增长^[3]。肾单位的发育一般在孕32～36周完成^[4]。

2.CAKUT的流行病学：CAKUT是由泌尿集合系统异常、肾脏胚胎迁移异常或肾脏实质发育异常所引起的一系列疾病，约占产前诊断的遗传畸形的20%～30%^[5]。CAKUT可表现为从一过性肾积水到双侧肾发育不全等不同程度的肾脏病变。在一项针对40 000多例胎儿和新生儿的研究中发现，约2/5的肾脏畸形是通过产前超声检测出来的^[6]。另一项对2 655例新生儿的超声筛查发现，新生儿CAKUT发病率较高，发现阳性82例，占筛查新生儿的3.1%，其中最常见的CAKUT为肾积水，以Ⅰ级和Ⅱ级（轻中度）多见，大多数预后良好，肾积水可逐渐减轻或消失。但是Ⅲ级以上的肾积水可能进一步加重，出现不可逆的肾功能损害。其他类型的CAKUT包括重复肾、多发性肾囊肿、肾囊性发育不良、髓质海绵肾、小肾脏、孤立肾、马蹄肾等^[7]。CAKUT大多在孕晚期诊断^[7]，诊断时间取决于畸形的严重程度。双侧肾发育不全的平均诊断时间为孕24周，而肾积水的平均诊断时间为孕30周^[6]。

二、CAKUT的相关机制研究

1.细胞机制：后肾器官发生的关键个体发育过程由输尿管芽分支形态的正常发生所控制。如果这一过程出现障碍，就可能导致泌尿系统先天性异常。如果输尿管芽释放的生长因子，如胶质源性神经营养因子（glial cell derived neurotrophies factor, GDNF）等不能正常分泌或运输过程被阻断，后肾间充质细胞将发生凋亡，导致肾发育不全^[8]。双侧肾发育不全可能会导致羊水过少，引起胎儿肺发育不良或围产期死亡^[8]。GDNF/Ret（glial cell derived neurotrophie factor/rearranged during transfection）信号通路过度表达可能诱导多个输尿管芽的形成，进而引起肾脏和/或输尿管重复畸形^[9]。肾脏畸形常伴有其他输尿管相关疾病，如完全性重复输尿管畸形等。上肾部输尿管常发生异位开口伴梗阻性病变，下肾部输尿管常发生输尿管反流等^[10]。

肾单位分化缺陷也可导致CAKUT。特别是间充质细胞向上皮细胞转化过程缺陷，容易导致肾发育不良^[11]。组织学上，肾发育不良是未成熟的肾小管被血管周围的纤维组织所包裹，也可能存在组织（如软骨）化生。在肾脏超声成像中，肾发育不良最常表现为皮质、髓质分化差的小回声肾^[11]。

肾单位由输尿管芽分支的顶端诱导。因此，输尿管芽分支的数量将决定肾单位的数量^[12]，输尿管芽分支严重受损会表现肾发育不良。导致肾发育不良的另一个潜在机制是肾上皮祖细胞的缺乏^[12]。围绕在输尿管芽尖周围的帽间充质细胞代表了一群独特的祖细胞，它们具有分化为肾上皮细胞的功能，同时也具有自我更新的能力。在分化和维持祖细胞种群之间存在紧密的平衡^[12]。在三维人体体外模型中，肾单位祖细胞的过早分化或缺乏会导致肾脏发育不良^[13]。肾发育不良、发育缺陷、输尿管反流以及阻塞性尿毒症是儿童慢性和终末期肾病的主要原因，约占儿童慢性肾病的40%和终末期肾病的30%^[14]。

CAKUT属于一种先天性结构畸形，包括肾积水、肾盂扩张、孤立肾、重复肾、多囊肾、尿路梗阻等，具有较高的临床发病率。CAKUT不仅增加了高血压和心血管事件的发生风险，也是导致儿童慢性肾病和终末期肾病的主要原因^[7]。当输尿管芽分支发生轻微变化时，人体肾单位数值会出现巨大差异，为20万～200万个^[15]。肾单位减少的人群，成年后发生蛋白尿和慢性肾脏疾病的比例较高^[16]，即肾单位储备减少会增加患肾脏疾病的风险。Bagby^[15]提出了著名的“低肾单位导致肾小球超滤现象”的假说。超滤现象会增加肾小球压力，导致足细胞损伤和丢失。肾小球超负荷工作加剧了肾单位的损害，导致肾小球损伤和瘢痕形成，并可能引起高血压、终末期肾病等^[15]。

2.遗传机制：基因组测序和遗传筛查促进了对调控肾脏发育的基因的研究。RET、HNF1B和EYA1等基因与CAKUT的发生有较高的相关性^[17]。通常根据是否合并其他系统疾病，将CAKUT分为综合征性和非综合征性CAKUT。综合征性CAKUT常合并眼、耳、神经、代谢、生殖等系统疾病。非综合征性CAKU是没有其他症状和体征的泌尿系统异常^[18]。一项对非综合征性CAKUT儿童进行的大规模队列研究表明，6%～17%可能存在单基因缺陷。另有10%～15%具有可能导致CAKUT的多基因变异^[19]。在小鼠模型中，单基因缺陷造成的表型也有很大差异，这表明基因-基因与基因-环境的相互作用有助于CAKUT的形成。因此，CAKUT很可能是多个基因点作用的结果，可能是一类多基因遗传病^[20]。

编码受体酪氨酸激酶的RET基因是最早发现的与非综合征性CAKUT相关的变异基因之一，RET中的双等位基因变异与双侧肾发育不全相关^[21]。Ret的配体是GDNF，其中受体Ret表达于输尿管芽尖端，而配体GDNF则由后肾间充质分泌^[22]。GDNF/Ret信号传导刺激输尿管芽的生长，因此该信号传导途径的缺陷会导致输尿管芽无法到达后肾间充质，从而导致肾发育不全^[22]。

HNF1B是输尿管和肾脏发育过程中重要的转录因子，也是CAKUT中最常见的常染色体显性单基因变异的基因^[23]。HNF1B在肾脏发育过程中有多种作用，其变异可以引起不同程度的肾脏病变，如肾发育不全、多囊性增生性肾脏等^[24]。HNF1B变异还与年轻人中的成年发病型糖尿病、肾囊肿、糖尿病综合征，以及高尿酸血症伴低镁血症有关^[24]。低镁血症可能与HNF1B对Na⁺-K⁺-ATP酶亚基表达的直接影响，改变了远曲小管对镁的吸收有关^[25]。

常染色体隐性变异也与CAKUT的发病相关。Kohl等^[26]在近600例患有CAKUT的儿童中发现2.5%的患儿患有常染色体隐性变异，其中包括与CAKUT相关的FRAS/FREM基因缺陷^[27]。这些基因的蛋白产物修饰硫酸肝素，它与大多数生长因子（如表皮生长因子、肝细胞生长因子、血管内皮生长因子等）一致，刺激输尿管芽分支^[27]。

3.宫内环境机制：染色体畸形、拷贝数变异和单基因遗传异常可能占CAKUT的50%^[28]。然而，宫内胎儿暴露在不利的环境也可能与CAKUT相关^[28]。各种围产期不良因素，包括孕妇存在高血糖、维生素A缺乏，使用可卡因或过量饮酒，都是胎儿CAKUT的高风险因素^[29]。高血糖通过影响输尿管芽分支，进而促进CAKUT发生^[29]。RET的表达需要维生素A的参与。因此，缺乏维生素A可能会导致RET表达降低，从而损害输尿管芽的分支^[30]。

Barker和Bagby^[31]在1990年首次提出，围产期胎儿营养不良将大大增加成人时期的发病风险，并认为孕妇能量摄入不足时，影响肾单位数目，使得儿童患心血管疾病和糖尿病的概率更大^[15]。Starr和Hingorani^[32]认为，低肾单位数目在儿童时期可能只引起轻微的异常，但在青春期或成年期可能导致慢性肾病、高血压和蛋白尿等。鉴于肾单位数目是在出生时确定的，近期研究多集中在宫内环境对肾单位数目的影响。

胎儿生长受限是导致低体重儿的常见原因，也可能是影响肾单位数目的原因^[33]。在啮齿动物模型中研究表明，胎盘功能不全以及母体热量和蛋白质缺乏，对胎儿肾脏发育产生不利影响^[31]。尽管并非所有模型研究都具有相同的表现，但宫内的能量或蛋白质不足可使成年后代的肾单位数减少，进而引起高血压和蛋白尿。

宫内暴露可能引起表观遗传修饰的启动。表观遗传修饰是DNA-组蛋白复合物的可塑动态变化，通过改变转录因子对染色质的结合能力，快速改变相关基因的转录活性^[34]。表观遗传修饰主要包括DNA甲基化、组蛋白共价修饰和非编码RNA等^[34]。肾脏发育的表观遗传修饰调控是一个活跃的研究领域，但目前对宫内暴露如何引起肾脏表观遗传修饰调控的了解有限。然而，有数据表明，表观遗传修饰的改变可能有助于调节肾脏发育基因的转录^[35]。因此，表观遗传学改变可能提供了一种联系，即宫内暴露会导致成年后肾脏疾病风险的增加。

母体药物暴露是CAKUT的另一个原因^[36]。肾血管紧张素系统会增加输尿管芽的分支，而孕妇使用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂会导致胎儿肾发育不全或肾脏畸形。糖皮质激素、霉酚酸酯、抗癫痫药和环磷酰胺等，可能与CAKUT有关^[36]。

三、小结

CAKUT是主要的先天性畸形之一。CAKUT最常见的原因是输尿管芽分支生长和/或肾祖细胞上皮分化的缺陷。基因和宫内环境因素都可能对CAKUT产生影响。继续研究遗传和环境对肾脏发育，基因型表型的相关性以及胎儿结局的预测因素的影响，可能会有助于CAKUT的诊断，改善预后。此外，CAKUT可表现不同程度的肾脏病变，从一过性肾积水到双侧肾脏重度发育不全，有可能导致胎儿或新生儿死亡。轻微CAKUT也可能导致成年期发生慢性肾病。因此，应对CAKUT进行前瞻性研究，有利于更好地了解成年慢性肾病的生命历程。

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