中华医学会
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人副肠孤病毒(human parechovirus，HPeV)属于小RNA病毒科副肠孤病毒属，是一种无包膜、单链RNA病毒。Wigand等[1]于1961年首次从腹泻患者粪便标本中分离出2种不同血清型病毒，将其归属于肠道病毒属，并命名为埃可病毒22和埃可病毒23。对这两种病毒进一步研究发现，其在血清学和分子生物学特性方面与其他肠道病毒存在显著差异，1999年被归类为副肠孤病毒属，并分别命名为HPeV1型和HPeV2型[2]。
目前已发现16种不同亚型的HPeV(HPeV1～16)[3]。HPeV感染以儿童为主，占60%～73%，其中HPeV1和HPeV3是儿童HPeV感染的常见类型[4]。儿童HPeV感染临床表现多样，可无症状或表现为轻微的呼吸、消化系统感染症状，也可表现为严重感染如心肌炎[5]、肺炎及脑膜脑炎[6]等。HPeV与肠道病毒(Enterovirus，EV)具有相似的流行病学特征及临床特征。3岁以下，尤其是小于3月龄的患儿出现高热、脓毒症、脑膜脑炎及磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)提示脑白质损伤，高度怀疑EV或HPeV感染时，应同时行血清或脑脊液HPeV聚合酶链反应(polymerase chain reaction，PCR)和EV PCR检测，以明确病原学诊断[7,8]。
相比大年龄儿童感染HPeV，新生儿HPeV感染病情往往更重[9]、入住重症监护室比例更高[10]。虽然HPeV1为儿童最常见的HPeV感染类型，但在新生儿中却以HPeV3感染为主[4,11]。同时，新生儿HPeV感染常可导致严重并发症[7,12,13]。本文就新生儿HPeV感染的临床特征及研究进展进行综述。
01 流行特征 新生儿HPeV感染在世界各地均有报道[12,14,15,16,17,18,19,20]。Berkovich和Smithwick[21]早期研究发现，新生儿脐血中存在HPeV特异性IgM抗体。还有研究显示新生儿可在生后1 d内出现HPeV感染症状[14]，提示母婴传播为新生儿HPeV感染的途径之一。人群中HPeV抗体的阳性率与年龄成正相关[22]，提示新生儿为HPeV感染的易感人群。HPeV感染主要通过粪-口和飞沫途径在密切接触的人群中传播，如在兄弟姐妹间交叉感染[23]、社区感染和新生儿病房HPeV暴发感染等[16,23]。 目前未发现新生儿HPeV感染存在性别差异，但也有研究显示HPeV中枢神经系统感染更多见于女性[9]。婴儿和儿童HPeV感染好发于夏秋季[15,19,24]，同时HPeV3还有隔年流行的特征[25]。目前尚无新生儿HPeV感染的大规模流行病调查研究，其流行特征(性别、季节、地域性等)尚不明确，需进一步研究探讨。 02 致病机制 HPeV的致病机制尚有争议，其理论依据来自HPeV1和HPeV3感染的临床表现，以及与EV相关的致病机制[23]。由于HPeV3是引起中枢神经系统感染的主要HPeV类型[12,24,26,27]，因此有学者认为HPeV3具有神经细胞趋向性或较其他HPeV更易通过血脑屏障，从而侵犯中枢神经系统。Yuzurihara等[18]认为HPeV感染所致的病理变化并非源自HPeV本身造成的细胞损伤，而是来源于机体免疫激活继发的靶器官组织损伤。有研究显示，HPeV可直接激活固有免疫系统受体如TLR7、TLR8，从而引起固有免疫系统细胞释放炎性细胞因子而损伤周围组织[28]。然而，中枢神经系统HPeV感染的新生儿和儿童常无脑脊液白细胞数增多表现[29,30,31]，因此不支持中枢神经系统HPeV感染可激活免疫系统、形成脑组织炎症性损伤的观点。近期Bissel等[13]病理研究显示，HPeV3有广泛侵犯各种组织的特性，其中脑血管内皮及平滑肌损害导致的局部血液灌注异常可能是HPeV感染脑病的发病机制。有研究显示，约20%的HPeV脑炎患儿存在神经系统后遗症[9,10]，因此需要进一步对发病机制进行研究，为临床治疗提供理论依据。 03 临床特征 新生儿HPeV感染的临床表现多样，可表现为无症状的隐性感染[32]或轻微的呼吸、消化系统症状的感染，也可有脓毒症[12,32,33]、脑炎[7,12]、合并嗜血综合征[18]等危重症表现，甚至死亡[13]。但其临床表现缺乏特异性，不易与细菌及其他病毒感染相鉴别。 1．发热： 是新生儿HPeV感染最常见的临床表现，占70%～100%[6,14]。少数患儿低热(38 ℃左右)[13,17,34]，多数为高热(39 ℃左右)[12,18,31,34,35,36]。有报道显示，低热患儿也可出现严重的脑白质病变及神经系统后遗症[13]，提示热峰高低与疾病的严重程度无明显相关性。新生儿HPeV感染发热常持续3 d左右[31]，且感染前驱期短暂，在患儿发病前数日常有呼吸道、消化道感染患者密切接触史[12,36,37]。 2．皮疹： 约50%HPeV感染新生儿可出现皮疹，症状仅次于发热[14]。新生儿HPeV感染后既可表现为向心分布(躯干及四肢近端)的成片丘疱疹[12,34,38]、淡斑疹[36]和粟粒样疹[39]，也可表现为离心分布(下肢及足趾)的丘疱疹[32]。皮疹常持续2～3日后自行消退[34,35]。Shoji等[40]对婴儿HPeV3感染的临床表现分析发现，皮疹在发热后第4天达高峰，常具有"热退疹出"的特点。 3．消化系统： 新生儿HPeV感染后常出现呕吐[30]、腹泻[7,12,14,16,17,37]、腹胀[12,14,16,34,36,38]、喂养困难[14,16,19]等消化道症状。有研究显示，上海地区轮状病毒阴性的腹泻患儿中新生儿HPeV感染率可达59.7%[13]。新生儿感染HPeV还可出现肝酶显著升高[10,12]或肝功能损害[14,18,32]。但多数HPeV感染所出现的消化系统症状会随着其他症状的好转而在数日内恢复。 4．呼吸系统： 新生儿HPeV感染的呼吸系统症状主要有卡他[35,37]、经皮氧饱和度下降[33]、呼吸暂停[7,14,33,37,38]、气促[14,16,35,36,37]。HPeV可直接侵犯呼吸系统，因此常有呼吸道标本HPeV病毒检测阳性[6,14,35,36,41]。40%～63%的HPeV感染新生儿有呼吸系统症状，多数患儿预后良好[14]。 5．中枢神经系统： HPeV为新生儿脑炎的重要病原体之一[9,26,30,31]。脑脊液中检出的HPeV主要为HPeV3[39,42]，少数为HPeV4[20]，目前尚无HPeV1、HPeV2引起新生儿中枢神经系统感染的报道。最常见的中枢神经系统症状为惊厥，占70%[14]。临床上可表现为局灶性肌阵挛[42]，可伴随脑电图异常[13,39]，也可表现为肌张力低下[8,34,38]，严重者可发生颅内出血[43]。近期有研究显示，早产和起病时间早是中枢神经系统HPeV感染的危险因素[9]，中枢神经系统HPeV感染可导致新生儿遗留后遗症、甚至死亡[6]。但是中枢神经系统HPeV感染缺乏特异性症状，患儿脑脊液、生化等常规检查结果多为正常[29,30,31]，而且新生儿HPeV中枢神经系统感染的MRI表现多为无特征性的脑白质信号异常[9]。因此在临床上不易与脓毒症等全身感染性疾病进行早期鉴别，为临床诊疗的准确性增加了难度。 6．脓毒症样表现： 新生儿HPeV感染可出现脓毒症样表现，以HPeV3感染最为常见[12,14,33]。这些患儿可出现多种症状，如高热(>39 ℃)、纳差、腹胀、易激惹、皮疹、呕吐、抽搐、呼吸暂停、黄疸等[12,32,33]，临床上需注意。新生儿HPeV感染出现脓毒症样表现与中枢神经系统病变并无明显相关性[12,33]。 7．其他： 新生儿HPeV感染具有较广的临床表现谱，还可为无症状感染[32]。Yuzurihara等[18]曾报道3例以噬血细胞综合征为主要表现的新生儿HPeV3感染。目前尚无新生儿HPeV感染累及心血管系统、泌尿系统的报道。Schuffenecker等[24]报道1例新生儿因HPeV急性感染猝死，Sedmak等[41]也在不明原因死亡患儿中检出了HPeV3，提示新生儿HPeV感染可出现严重并发症。 04 实验室检查 HPeV感染患儿外周血C反应蛋白和降钙素原多在正常范围[6,14,16,26,34]。偶见HPeV感染患儿血清铁蛋白升高的报道[44]。多数报道提示新生儿HPeV感染后外周血常规多正常或仅有白细胞轻度升高[6,16,30]，但可出现淋巴细胞减少[24,34]，提示新生儿HPeV实验室检查缺乏特异性，中枢神经系统感染时脑脊液亦常无变化[30,31]。近期Brownell等[39]报道HPeV3引起的新生儿脑炎1例，脑脊液中除新嘌呤升高外，其他指标未见明显异常。有报道显示新嘌呤在多种病毒感染性疾病均可升高[45]，其在HPeV感染中的意义尚需进一步研究明确。 05 病原学检测方法 HPeV的检测手段主要为细胞培养[46,47]、血清学[22]及分子生物学(核酸定量扩增及序列比对)方法[48]。细胞培养是鉴别病毒感染的经典检测方法，但因培养周期长，不适用于快速诊断[47]。血清学可检测标本中的HPeV抗体，但因目前抗体类型有限，不能检测出全部类型的HPeV[22]。分子生物学是目前检测HPeV的主要方法，可用于多种标本的HPeV筛查，如粪便、痰液、咽拭子、脑脊液、血液、组织标本或细胞培养上清等，其中脑脊液、血清、尿液、粪便中HPeV的检出率较高[47]，HPeV PCR检测粪便标本敏感度最高，具有快速、操作简单、需要标本量少等优点[10]，并且可对病毒进行分型。 06 影像学表现 HPeV引起的新生儿中枢神经系统感染在MRI中可见不同程度的脑白质信号异常[9]，可表现为局限性脑白质信号异常[46]；深部脑组织如胼胝体、丘脑、脑室旁白质广泛病变[13,39]；沿神经纤维走行的白质病变[49]或缺氧缺血性脑病样改变[50]。 Verboon-Maciolek等[7]发现患儿在头颅B超及MRI弥散加权成像(diffusion-weighted imaging，DWI)中均可见到不同程度的损伤，MRI-DWI中脑白质异常最为明显。Britton等[9]认为B超提示中枢神经系统损伤的敏感性差，诊断新生儿HPeV中枢神经系统感染的敏感性不如MRI。然而HPeV脑炎的MRI表现无特异性，肠道病毒脑炎、窒息缺氧引起的早产儿脑白质损伤在MRI中也可见到相似表现，MRI-DWI中出现脑白质信号异常对新生儿HPeV感染的诊断意义尚需进一步前瞻性研究明确。 07 治疗 目前临床上的主要治疗方法为对症支持治疗。新生儿缺乏HPeV特异性抗体，可通过输注免疫球蛋白中和病毒颗粒[3,5]，但是免疫球蛋白中多含有HPeV1中和抗体，缺乏容易引起重症感染的HPeV3中和抗体[51]，因此临床疗效不确定。由于HPeV感染临床表现无特异性，不易与细菌感染区别，目前多数报道均经验性使用抗生素治疗[6,14,20,37]。但随着对HPeV快速检测方法的研究及临床应用，有望通过早期明确病毒感染以避免不必要的抗生素应用[6,19]。少数报道采用抗病毒治疗，但疗效分析仅局限于个例[13,20]，尚不明确其在HPeV治疗中的疗效。 08 预后 多数新生儿HPeV感染近期预后良好[32,35,40]，即使出现脓毒症表现[12]、中枢神经系统感染[19]、合并嗜血综合征[18]等重症表现也常无近期并发症。目前尚缺乏对HPeV感染新生儿的远期随访，因此远期预后尚不明确。有研究报道，出现HPeV脑膜脑炎的患儿常出现神经发育迟缓[14,36]。Verboon-Maciolek等[7]报道10例中枢神经系统感染患儿中4例遗留不同程度、表现多样的后遗症，可出现肌张力低下[38]、反射减弱[39]、运动能力异常[9]、癫痫、学习能力异常等[7]。这些研究发现影像学损伤程度对神经系统预后有一定提示作用[7,9]。此外，近期还有研究报道出院时状态不能预测中枢神经系统HPeV感染患儿的远期预后，出院后12个月8例患儿中仍有5例存在明显的中枢神经系统后遗症[9]。提示应对中枢神经系统HPeV感染的患儿进行长期随访，以便及早发现后遗症并予以必要的康复干预。 09 小结 HPeV在人群中的感染较常见，其中HPeV3主要感染3月龄以下婴儿。HPeV主要在密切接触者之间传播，侵犯患儿的中枢神经系统、消化系统和呼吸系统，在新生儿中可引起脓毒症、脑炎、脑膜炎等疾病。HPeV的致病机制尚不明确。新生儿HPeV感染的临床表现缺乏特异性，实验室检查也常无阳性发现，临床上与肠道病毒或细菌性脓毒症常难以鉴别，给HPeV感染的诊疗带来一定困难。HPeV感染的确诊有赖于对患儿血、粪、脑脊液、呼吸道拭子中病毒核酸的定量和测序。HPeV感染以对症支持治疗为主，目前仍缺乏特异性抗病毒治疗措施。HPeV感染累及中枢神经系统出现MRI脑白质异常者常出现神经系统后遗症，影像学检查可预测预后。目前尚需大样本研究和更长时间随访，以提高临床诊疗能力、改善远期预后。 引用本文: 陆佩, 曹云. 新生儿副肠孤病毒感染 [J] . 中华新生儿科杂志,2017,32 (5): 394-397. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2096-2932.2017.05.01
