中华医学会围产医学分会

【摘　要】

炎症在新生儿缺氧缺血性脑损伤（hypoxic-ischemic brain damage，HIBD）中发挥重要作用。高迁移率族蛋白B1（high mobility group box-1 protein，HMGB1）作为神经炎症的触发器，在HIBD中具有双重作用：在急性期，加重缺血组织的损伤；在HIBD后期，参与神经血管修复重建过程。但其在HIBD中的病理生理机制仍未完全清楚。本文从HMGB1生物学功能出发，针对HMGB1在HIBD中的病理生理机制如其对于神经元、神经胶质细胞和血脑屏障的影响及作用机制进行归纳，同时总结了近年来HMGB1在发育不成熟大脑中的研究进展，希望为HIBD的神经保护提供新的思路。

【关键词】缺氧缺血，脑；HMBG1蛋白；炎症

基金项目：国家自然科学基金（81771624）

缺氧缺血性脑病（hypoxic-ischemic encephalopathy，HIE）是新生儿死亡和神经发育障碍的主要原因^［1］。然而，缺氧缺血导致脑损伤的机制尚未完全阐明，同时迫切需要进一步阐明HIE的其他机制，为HIE的治疗提供更多的可能。缺氧缺血性脑损伤（hypoxic-ischemic brain damage，HIBD）由2个基本的环节组成：缺氧/缺血和再灌注——导致大脑发生多种复杂病理生理改变，包括兴奋性毒性、氧化应激、自由基反应和炎症介质释放以及血脑屏障功能障碍等。此外，脑缺血的结果也取决于缺血区域因缺氧而死亡的神经元数量。其中，伴有促炎细胞因子释放的炎症反应对HIBD的进展至关重要^［2-3］。损伤相关分子模式（damage-associated molecular pattern）是机体损伤后损伤组织或细胞释放的内源性物质。作为典型的损伤相关分子模式的高迁移率族蛋白B1（high mobility group box-1 protein，HMGB1）是神经炎症的触发器，其所介导的炎症激活对神经系统的影响受到越来越多的关注^［4］。在HIBD中，HMGB1具有双重作用：在急性期，HMGB1充当促炎介质，通过激活小胶质细胞、增强炎症和增加血脑屏障的通透性来放大缺血组织的损伤；在HIBD后期，HMGB1参与修复重建过程，刺激神经血管修复，促进中枢神经系统损伤后的血管生成和神经发生^［5］。HMGB1参与炎症反应、细胞凋亡和自噬等多个HIBD的病理生理反应，有可能是防治HIBD的潜在干预靶点^［6-7］。因此，了解HMGB1在HIBD中的作用至关重要。本文就近年来HMGB1在HIBD中的作用的研究进展进行综述。

一、HMGB1概述

HMGB1是一种高度保守的非组蛋白核蛋白，在几乎所有类型的细胞中普遍表达^［8］。HMGB1具有多种功能，这些功能与其氧化还原状态、细胞分布、翻译后修饰以及所在的细胞、组织和器官的类型有关^［7，9］。在细胞核中，HMGB1参与许多DNA活动相关事件，包括DNA复制、修复、重组、转录和基因组稳定性；在细胞质中，HMGB1参与细胞焦亡、铁死亡、调节自噬和细胞凋亡平衡等；在细胞外，HMGB1在炎症、免疫以及细胞生长、增殖和死亡中都发挥重要作用^［7，10］。转录后修饰的HMGB1被释放到细胞外时，会触发多种病理生理改变，并与其受体相互作用启动先天性免疫反应。在脊椎动物神经系统中，HMGB1具有双重作用：一方面，促进个体发育，在神经元迁移中起着至关重要的作用；另一方面，促进损伤后的神经炎症反应^［11］。HMGB1是炎症过程中重要的细胞外介质，其从细胞内到细胞外的机制有2种：（1）被动释放：主要发生在坏死细胞和焦亡细胞（如神经元、少突胶质细胞）；（2）主动分泌：主要发生在活化的小胶质细胞、星形胶质细胞和先天性免疫细胞，如巨噬细胞^［5，12］。在脑缺血进程中，HMGB1的被动释放和主动分泌并非完全独立，而是相互影响。

细胞外HMGB1的生物学功能由其多种相互作用受体、结合配偶体和自身氧化还原状态决定：完全还原状态下的HMGB1，与CXC型趋化因子配体12形成复合物，并通过趋化因子受体4和晚期糖基化终末产物受体协同促进免疫细胞的迁移；部分氧化的HMGB1，通过Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）4触发炎症反应，但不能与CXC型趋化因子配体12协同；完全氧化的HMGB1没有趋化因子或细胞因子活性^［^13］。细胞外HMGB1会导致多种神经系统疾病，如创伤性脑损伤、癫痫、蛛网膜下腔出血、阿尔兹海默症、肌萎缩性侧索硬化症和帕金森病^［14-18］。HIBD时，不同氧化还原状态的HMGB1在炎症的持续和消退过程中的生物学功能尚不完全清楚。

二、HMGB1在HIBD中的病理生理机制

在缺氧缺血急性损伤期，HMGB1易位和释放主要发生在神经元。HMGB1是HIBD炎症的早期介质^［19-20］。一项研究利用大脑中动脉闭塞模型发现，在脑缺血后的急性损伤期，HMGB1从死亡的神经元中大量释放，细胞外HMGB1可激活小胶质细胞，引起神经炎症反应^［21］。HMGB1可能通过激活信号级联反应直接触发小胶质细胞活化，还可以间接调节经典促炎细胞因子的表达。在大脑中动脉闭塞前24 h用表达HMGB1基因短发夹RNA的质粒敲低HMGB1 mRNA，缺血后脑中短发夹RNA介导的HMGB1下调减少了小胶质细胞的活化和其他促炎因子的释放，有利于缩小大脑梗死面积^［21］。临床研究表明，血清中HMGB1水平升高与脑缺血性疾病不良预后相关^［22］。一项研究纳入132例缺血性脑卒中患者，分别于溶栓前及溶栓后2、6、12、24和36 h记录格拉斯哥昏迷评分和美国国立卫生研究院卒中评分，3个月后用改良Rankin评分评估预后，结果发现，溶栓后6 h，美国国立卫生研究院卒中评分和血浆HMGB1水平达到最高，格拉斯哥昏迷评分最低，血浆HMGB1水平与梗死体积、美国国立卫生研究院卒中评分呈正相关，与格拉斯哥昏迷评分呈负相关，溶栓后6 h血浆HMGB1水平评估3个月后预后不良的价值最高；logistic回归结果显示，血浆HMGB1与不良结局密切相关（OR=1.621，95%CI：1.397～2.035，P<0.001） ^［23］。动物研究发现，在大脑中动脉闭塞诱导前1 h用HMGB1对大鼠进行脑室内预处理可显著减少神经功能缺损、梗死面积、脑肿胀、细胞凋亡和降低血脑屏障通透性^［24］。在HIBD中，小胶质细胞、巨噬细胞和中性粒细胞可以主动分泌HMGB1^［5］。甘草甜素（HMGB1抑制剂）通过抑制HMGB1表达，减少HMGB1刺激的T细胞增殖，使脑缺血时巨噬细胞和中性粒细胞数量减少，以减轻神经炎症反应^［25］。然而，HMGB1在不同细胞中的释放方式及其具体作用仍不完全清楚。

再灌注期间，将氧气重新引入缺血脑组织对组织存活至关重要，但同时会触发氧化应激，这是再灌注损伤的核心机制之一。缺氧缺血期间，线粒体氧化磷酸化产生三磷酸腺苷的能力受到严重抑制。再氧合/再灌注可恢复线粒体二磷酸腺苷磷酸化的能力，使缺血后脑中的三磷酸腺苷含量恢复正常。然而，经过几个小时的再灌注，线粒体三磷酸腺苷生成能力再次显著下降，称为二次能量衰竭^［26］。早期再灌注恢复是防止脑缺血患者脑灌注减少的重要环节，过度灌注可能导致脑组织自我调节机制失效，从而导致脑水肿，加重脑缺血^［27］。缺血刺激会激活巨噬细胞释放炎症介质HMGB1，再灌注可能会刺激产生过度的HMGB1释放到细胞外环境中，加重脑组织损伤，进而加剧炎症反应^［8］。

研究表明，HMGB1在脑缺血恢复期可以促进神经血管重塑^［28］。在局灶性脑缺血小鼠模型中，脑缺血后第14天，梗死周围的反应性星形胶质细胞HMGB1表达上调，并伴有内源性内皮祖细胞的累积；脑缺血后5 d在体内通过小干扰RNA抑制HMGB1可阻断内皮祖细胞反应，减少梗死周围血管生成，并加重神经功能损害^［29］。这些发现表明，反应性星形胶质细胞释放的HMGB1在脑缺血恢复期促进内源性内皮祖细胞介导的神经血管重塑^［29］。一项体外内皮细胞球状体出芽式血管生成模型研究发现，外源性HMGB1以剂量依赖性方式诱导内皮细胞迁移和萌发，当HMGB1浓度为2 μg/ml时，可诱导毛细血管样芽生长（增加长度为394 μm），而0.4和0.08 μg/ml时分别诱导毛细血管样芽生长平均长度为242和221 μm^［28］。其作用机制可能是HMGB1激活巨噬细胞，促进血管生成因子的分泌；或是HMGB1作为血管生成因子，被活化的巨噬细胞和坏死细胞主动释放，促使血管生成^［28］。在HIBD晚期阶段，HMGB1的功能尚不清楚。

1.HMGB1对神经元和神经胶质细胞的影响及其作用机制：在缺氧缺血急性损伤期间，HMGB1主要从神经元中易位，并最终被动释放到细胞外，细胞外HMGB1可以激活小胶质细胞，增强炎症和增加血脑屏障的通透性^［5］。HMGB1在神经元中的易位和释放可能是触发大脑炎症反应的关键步骤^［30］。在大鼠大脑中动脉脑缺血再灌注模型中，HMGB1在神经元中呈时间依赖性易位：再灌注后2 h，细胞核HMGB1几乎全部易位到细胞质中，再灌注后2～24 h，细胞质中HMGB1的平均数量随时间减少，而细胞质中HMGB1表达逐渐增加；免疫荧光染色发现，细胞质中HMGB1表达阳性的颗粒状结构主要集聚于大鼠脑缺血半影区神经元的线粒体和过氧化物酶体中^［30］。线粒体裂变是缺血性神经元死亡的早期事件，缺血性神经元死亡由线粒体动力相关蛋白1介导，线粒体动力相关蛋白1在细胞质和线粒体外膜之间循环^［31］。HMGB1和线粒体动力相关蛋白1双重染色发现，脑缺血再灌注后12 h，HMGB1和线粒体动力相关蛋白1在神经元的细胞质中融合，提示HMGB1可能通过线粒体裂变释放，其易位与线粒体裂变有关^［30］。线粒体是免疫和炎症反应的主要枢纽，调节细胞死亡，过氧化物酶体的代谢功能与线粒体代谢密切相关^［32］。过氧化物酶体衍生的活性氧自由基与神经炎症的发展有关^［33］。在HIBD期间，HMGB1从神经元细胞核易位到细胞质的线粒体和过氧化物酶体中，这种特殊的定位表明HMGB1参与了HIBD神经元的代谢和炎症反应^［30］。据此推测，抑制HMGB1在神经元中的易位可能减轻神经炎症，减少神经元的凋亡和坏死。

在缺氧缺血期间，HMGB1在神经胶质细胞激活过程中被诱导到细胞外，并触发促炎介质的表达^［34］。星形胶质细胞是一种重要且普遍存在于中枢神经系统的细胞类型，在维持大脑稳态和脑损伤的发生发展中具有重要作用。在体内和体外，HMGB1刺激星形胶质细胞会增加皮质星形胶质细胞中TLR4的表达^［35］。星形胶质细胞氧糖剥夺/再灌注后释放的HMGB1通过激活磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信号通路促进内源性神经干/祖细胞增殖^［36］。星形胶质细胞释放的HMGB1也促进了内源性内皮祖细胞的增殖和神经血管重塑^［36］。小胶质细胞是中枢神经系统的常驻免疫细胞，缺氧缺血会触发小胶质细胞的激活，小胶质细胞在炎症敏感的缺氧缺血早期被激活为促炎表型^［37-38］。HMGB1-晚期糖基化终末产物受体轴促成了促炎巨噬细胞/小胶质细胞介导的促炎反应^［39］。研究表明，HMGB1预处理放大了小胶质细胞缺血/再关注诱导的白细胞介素-1受体相关激酶-M的上调，导致白细胞介素-1受体相关激酶-M的磷酸化降低，HMGB1激活小胶质细胞中的TLR4/白细胞介素-1受体相关激酶-M/白细胞介素-1受体相关激酶-1信号来诱导脑缺血/再灌注大鼠的缺血耐受^［24］。丹酚酸D作为丹参的有效提取成分，通过抑制神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞中HMGB1的细胞质易位，减轻缺血/再灌注诱导的大鼠脑损伤，同时增加受氧糖剥夺/再灌注影响的PC12细胞的活力^［40］。在脑缺血/再灌注大鼠的大脑皮层和海马中均发现了HMGB1的易位抑制，相关实验结果也表明大鼠血清HMGB1浓度也因丹酚酸D治疗而下降^［40］。

2.HMGB1对血脑屏障的影响及其作用机制：HIE的损伤程度不仅由触发脑实质细胞凋亡-坏死连续体的生化级联反应决定，还取决于促炎因子对血脑屏障的破坏^［41］。血脑屏障是大脑中一种独特的毛细血管结构，由血管内皮细胞、周细胞、星形胶质细胞的尾足和基底膜组成^［42］。HMGB1是诱导血脑屏障通透性增加的因素之一，与血管内皮细胞和周细胞的形态改变有关^［43］。利用电子显微镜的研究发现，毛细血管周围再灌注开始3 h后，星形胶质细胞尾足肿胀明显，尾足膜常与毛细血管基底膜脱离；血管内皮细胞之间紧密连接解离，这些都是电镜下血脑屏障破坏的典型特征^［44］。动物研究发现，所有这些变化都能被抗HMGB1抗体的全身给药所抑制^［44］。

HMGB1作为一种细胞外炎性细胞因子，在脑缺血/再灌注过程中加剧了对血脑屏障破坏的炎症损伤。血脑屏障破坏和炎症反应是组织型纤溶酶原激活剂诱导的出血转化（大面积脑梗死可导致梗死区内的小滋养动脉通透性增高，当侧支循环开放时血液再灌注，可引起小滋养动脉压力增高而破裂出血）的主要原因，而HMGB1在此过程中加剧了对脑缺血/再灌注血脑屏障的炎症损伤^［45］。血脑屏障通透性增加的另一个因素是基质金属蛋白酶，基质金属蛋白酶可以分解细胞外基质蛋白。缺血性脑卒中可导致基质金属蛋白酶的上调，进而导致血脑屏障通透性增加甚至破坏。研究表明HMGB1的水平与基质金属蛋白酶-9的分泌密切相关，HMGB1可以通过TLR4信号上调基质金属蛋白酶-9的表达。P-糖蛋白位于脑血管内皮腔表面，其状态可能决定药物向脑组织的输送，HMGB1通过TLR4/核因子-κB通路上调大脑中动脉闭塞大鼠脑微血管P-糖蛋白的表达^［46］。然而，HMGB1预处理可诱导脑缺血/再灌注大鼠的缺血耐受，从而降低大鼠缺血/再灌注脑的血脑屏障通透性^［24］。

三、HMGB1在发育不成熟大脑中的作用

虽然对HMGB1的研究已有几十年，在各种疾病模型、多种病理生理过程和信号通路中进行了探索和验证，但这些研究大多是在成年实验动物中进行，临床研究也主要针对成年人，关于新生儿或新生动物HIBD后大脑中HMGB1表达的研究报道很少，新生儿HIBD后HMGB1定位和表达变化的时间过程也有待确定^［9］。一项利用胎羊脑缺血模型的研究在神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞中发现HMGB1的细胞内易位：缺血的胎羊大脑神经元细胞核HMGB1表达降低，细胞质HMGB1增加，特别是在胎羊脑缺血后的大脑皮层深沟中表现明显^［47］。HMGB1的变化主要发生在大脑皮层，表明HMGB1可能是大脑皮层缺血损伤的敏感标记物^［47］。缺氧缺血后HMGB1在细胞内的易位对于神经发育障碍至关重要。新生大鼠缺氧缺血后0 h，在同侧缺氧缺血半球中检测到细胞核HMGB1向细胞质易位，6 h后释放到细胞外^［19］。HMGB1易位主要发生在神经元中，HMGB1的释放与新生啮齿类动物脑缺氧缺血后的细胞凋亡有关^［19］。

临床研究发现，新生儿窒息后血清HMGB1水平升高^［5］；动物研究表明，新生大鼠HIBD后即刻发生HMGB1的核质和胞质易位，表明HMGB1可能是新生儿HIBD的早期敏感指标^［48］。HMGB1已被证明通过TLR4、TLR2和晚期糖基化终末产物受体/核因子-κB信号级联激活巨噬细胞，并诱导巨噬细胞极化为M1表型^［49］。HMGB1通过调节大脑皮层中M1/M2小胶质细胞的极化，导致HIBD围产期大鼠模型的神经元损伤。HMGB1的表达以及M1和M2小胶质细胞的数量在脑损伤后72 h增加。甘草甜素能显著抑制M1小胶质细胞极化并促进M2小胶质细胞极化，同时缓解脑水肿和减少梗死面积。这些研究表明，HMGB1可能是通过使皮质中M1/M2小胶质细胞极化失衡，从而造成新生儿脑缺氧缺血后的神经元损伤^［50］。然而，HMGB1调节小胶质细胞M1/M2极化的潜在机制和具体途径尚不清楚，HMGB1对缺氧缺血晚期大脑发育的影响也值得进一步研究。

四、总结与展望

越来越多的研究表明，炎症在HIBD的病理生理改变中发挥重要作用，HMGB1作为损伤相关分子模式分子的一种，在神经炎症中扮演着重要角色。HMGB1在HIBD中的具体作用机制也受到越来越多的关注。然而，不同氧化还原状态的HMGB1在HIBD中的生物学功能以及HMGB1介导的病理生理机制仍未完全清楚。因此，深入研究HMGB1在HIBD中的具体机制，进一步阐明其在抑制HIBD过程中的炎症反应、调节自噬和细胞凋亡平衡、促进神经血管重塑的作用机制，可提供新的神经保护策略，有望为HIBD的治疗提供新的思路和方向。

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本文引用格式：冯小力，郑一惠，林振浪.高迁移率族蛋白B1在缺氧缺血性脑损伤中的作用的研究进展[J]. 中华围产医学杂志, 2022,25(8):626-630. DOI：10.3760/cma.j.cn113903-20220107-00024