分析极低及超低出生体重儿肺出血的危险因素，为肺出血临床治疗提供参考依据。回顾性分析青岛市妇女儿童医院NICU 2017年1月至2021年12月住院的极低及超低出生体重儿的临床资料。以诊断肺出血的86例为肺出血组，同期住院无肺出血的202例为对照组，对比两组存活率、并发症及血小板参数的差异，对肺出血的相关危险因素进行多因素Logistic回归分析。肺出血组与对照组存活率分别为65.1%(56/86)和90.1%(182/202)，对照组存活率显著高于肺出血组(χ2＝26.241，P<0.01)。两组病例前3天液体量差异无统计学意义(t＝0.936、1.811、1.840，P＝0.350、0.073、0.069)。多因素Logistic回归分析显示，有血流动力学意义的动脉导管未闭(OR＝2.304，95%CI：0.213~1.564，P＝0.010)、弥散性血管内凝血(OR＝3.143，95%CI：0.061~2.521，P＝0.028)、血小板计数(OR＝0.991，95%CI：－0.015~－0.005，P＝0.001)及血小板平均体积降低(OR＝0.337，95%CI：－1.657~－0.739，P＝0.001)是肺出血发生的危险因素。有血流动力学意义的动脉导管未闭、弥散性血管内凝血、血小板计数及血小板平均体积降低与极低及超低出生体重儿肺出血的发病风险增加密切相关。针对这些危险因素进行积极监测及治疗，有助于早期识别及预防肺出血。Risk factors for pulmonary hemorrhage in very low and extremely low birth weight infantsTo analyze the risk factors of pulmonary hemorrhage in very low and extremely low birth weight, and to provide reference for the treatment of pulmonary hemorrhage.
The clinical data of very low and extremely low birth weight infants hospitalized in Qingdao Women and Children′s Hospital NICU from January 2017 to December 2021 were retrospectively analyzed.Eighty-six infants who were diagnosed with pulmonary hemorrhage were selected as the pulmonary hemorrhage group, and two hundred and two infants without pulmonary hemorrhage were selected as the control group.The differences of the survival rates, complications and parameters of platelet between the two groups were compared, and the risk factors of pulmonary hemorrhage by multivariate Logistic regression were analyzed.
The survival rate of pulmonary hemorrhage group and control group were 65.1%(56/86) and 90.1%(182/202), respectively.The survival rate of control group was significantly higher than that in the pulmonary hemorrhage group(χ2=26.241, P<0.01). There was no significant difference in fluid intake between the two groups within three days after birth(t=0.936, 1.811, 1.840, P=0.350, 0.073, 0.069). The multivariate Logistic regression analysis showed hemodynamically significant patent ductus arteriosus(OR=2.304, 95%CI: 0.213~1.564, P=0.010), disseminated intravascular coagulation(OR=3.143, 95%CI: 0.061~2.521, P=0.028), thrombocytopenia(OR=0.991, 95%CI: -0.015~-0.005, P=0.001) and low mean platelet volume(OR=0.337, 95%CI: -1.657~-0.739, P=0.001) were the risk factors of pulmonary hemorrhage.
Hemodynamically significant patent ductus arteriosus, disseminated intravascular coagulation, thrombocytopenia and low mean platelet volume were associated with increased risks for pulmonary hemorrhage in very low and extremely low birth weight.These risk factors should be actively monitored and treated, which is helpful to early identify and prevent pulmonary hemorrhage.
新生儿肺出血是指肺的大量出血，至少累及2个肺叶，常发生在一些疾病的晚期，是新生儿死亡的重要原因之一[1]。极低出生体重儿(very low birth weight，VLBW)及超低出生体重儿(extremely low birth weight，ELBW)作为新生儿的特殊群体，随着救治技术的提高，其成活率及生活质量亦逐步提升。但VLBW及ELBW合并肺出血的发病率及病死率仍较高[2,3,4]，且早期诊断治疗困难。新生儿肺出血的病因复杂，与缺氧、感染、寒冷损伤及早产等关系密切[1]。本研究回顾性分析青岛妇女儿童医院NICU近五年救治的VLBW及ELBW肺出血的相关危险因素，为早期识别治疗肺出血提供依据，降低肺出血患儿的病死率。新生儿肺出血诊断参照中华医学会儿科学分会新生儿学组制定的新生儿肺出血诊断标准[5]。本研究以诊断肺出血的86例VLBW及ELBW为肺出血组，同期住院、出生体重<1 500 g、无肺出血的202例为对照组。纳入标准：2017年1月1日至2021年12月31日在青岛妇女儿童医院NICU收治的VLBW及ELBW，临床资料完整。排除标准：临床资料不全，存活时间不足24 h，先天发育畸形或遗传代谢病、染色体异常。出院标准：体重≥2 000 g，生命体征平稳，基础疾病已治愈，经口喂养量可满足生理需要。放弃治疗者后期电话随访是否存活。本研究已通过医院伦理委员会审核(批准号：QFELL-YJ-2021-19)。通过查阅病历资料，制定统一的调查表，收集患儿住院信息。对参加调查的人员进行统一培训，以保证参加调查的成员按照统一的标准完成调查。采用统一疾病诊断标准、预后判断标准及调查表，所有调查表须填写完整，并有专门人员进行审核，如发现漏填或错误及时纠正。有血流动力学意义的动脉导管未闭(hemodynamically significant patent ductus arteriosus，hsPDA)的诊断标准为：动脉导管直径>2.0 mm，有左向右的分流(或双向双期分流)，左房内径/主动脉根部内径(LA/AO)≥1.5，同时伴有下列症状之一：心脏杂音、水冲脉、心动过速、心前区搏动增强、脉压差增大、呼吸状况恶化(气促、吸入氧浓度增加或需要呼吸支持)[6]。新生儿呼吸窘迫综合征、弥散性血管内凝血、休克、早发型败血症、代谢性酸中毒的诊断标准参照第5版《实用新生儿学》[1]。血常规及血气分析标本采集时间：肺出血组以发生肺出血前的最后1次血常规、动脉血血气分析为准，对照组则以入院后第1次血常规、动脉血血气分析为准。对血常规中血小板计数及血小板平均体积数值进行分析，以血气分析结果判断是否存在代谢性酸中毒。调查数据应用SPSS 21.0统计软件进行统计学分析，正态分布的计量资料用
±s表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验。构建二元Logistic回归模型分析相关危险因素。以P<0.05为差异有统计学意义。
2017年1月1日至2021年12月31日本院NICU共收治985例VLBW及ELBW，其中86例发生肺出血，发病率为8.7%(86/985)。肺出血患儿中30例救治无效或放弃治疗后死亡，病死率为34.9%(30/86)。肺出血发生在生后前3 d有62例，占72.1%(62/86)。肺出血患儿在各胎龄及出生体重组的分布及存活率情况详见表1。两组患儿胎龄范围24+4~32周，出生体重680~1 500 g，胎龄及出生体重差异均无统计学意义(t＝－1.927、0.229，P＝0.056、0.819)，见表2。肺出血组与对照组的存活率分别为65.1%(56/86)和90.1%(182/202)，两组比较差异有统计学意义(χ2＝26.241，P<0.01)。肺出血组与对照组手术结扎动脉导管比例分别为9.3%(8/86)和1.5%(3/202)，口服布洛芬关闭动脉导管分别占39.5%(34/86)和22.8%(46/202)。肺出血组与对照组1周内动脉导管关闭率分别为18.6%(16/86)和51.5%(104/202)，两组比较差异有统计学意义(χ2＝26.830，P<0.01)。以肺出血为因变量(是＝1，否＝0)，二分类自变量赋值均为：是＝1，否＝0。表2通过单因素分析找出有统计学意义(P<0.05)的危险因素有血小板计数、血小板平均体积、产前应用糖皮质激素、新生儿呼吸窘迫综合征、hsPDA、弥散性血管内凝血、休克7项。2.3 肺出血相关危险因素的多因素Logistic回归分析以上7项因素为自变量进行多因素Logistic回归分析，变量赋值：是＝1，否＝0。结果表明，hsPDA、弥散性血管内凝血、血小板计数及血小板平均体积降低是VLBW及ELBW发生肺出血的危险因素，见表3。
新生儿肺出血是VLBW及ELBW常见的并发症，是一种危及生命的呼吸系统疾病，与VLBW及ELBW的不良结局关系密切[7,8]。新生儿肺出血的发病率占活产婴儿的0.1%~1.2%，而VLBW肺出血发病率可达4%~12%[2]，病死率高达40%~80%[2,3,4]。VLBW及ELBW的肺出血发病率及病死率明显高于其他新生儿。新生儿肺出血的确切病因尚未完全明确，其发生多伴有严重原发病和危险因素，也可能是多种因素共同导致[9,10,11]。本研究多因素Logistic回归分析表明，hsPDA、弥散性血管内凝血、血小板计数及血小板平均体积降低与VLBW及ELBW肺出血的发生有关。
早产儿循环系统发育不成熟，经历胎儿循环到出生后循环的过渡，肺小动脉扩张，肺血管阻力迅速下降。动脉导管水平出现左向右分流，肺血流量增加，毛细血管渗透性增高发生肺水肿，增加肺出血的风险[10,11,12]。出生体重低于1 500 g和低于1 200 g的早产儿动脉导管未闭发生率分别为40%~50%和80%[1]。本研究中肺出血组hsPDA发病率显著高于对照组(P<0.01)，并且肺出血组1周内动脉导管关闭率显著低于对照组(P<0.01)。对hsPDA早期干预，可减少早产儿呼吸支持的时间，降低肺出血等并发症的发生率，但需根据临床严格评估适应证[12,13]。关闭导管的治疗方法有：限液疗法、呼吸支持治疗、药物治疗、手术结扎及经导管介入治疗[14,15]。对早产儿液体量的评估应充分考虑环境温度湿度、光疗、机械通气是否充分湿化等因素[16]，也要考虑肾功能衰竭、动脉导管未闭等疾病的影响，进行个体化的调整。本研究中两组病例前3 d液体量差异无统计学意义，主要是由于重视早产儿生后早期限液，减轻肺循环负荷，改善肺水肿[17]。对于hsPDA的治疗，目前倾向于保守治疗失败后再应用药物治疗。手术治疗主要应用于药物治疗失败或存在药物禁忌证的患儿[14]。另有研究表明，早产儿在生后2周内常规应用药物或手术治疗诱导动脉导管关闭，不能改善长期预后[18]。由于动脉导管是早产儿本身的生理状态，其自身关闭率高以及药物和手术治疗存在潜在风险，目前对于动脉导管未闭的治疗策略及治疗时间仍缺乏统一共识[19,20,21]。弥散性血管内凝血是在某些诱发因素作用下，全身血管内凝血系统和纤溶系统被激活，血小板和凝血因子被大量消耗，临床上出现重要脏器的功能障碍和广泛而严重的出血[1]。研究显示弥散性血管内凝血是肺出血发生的危险因素[22,23,24]。弥散性血管内凝血作为肺出血危险因素的可能机制：一方面大量细胞因子及氧自由基产生，导致肺部毛细血管的直接损伤[24]；另一方面血液黏滞度增高，微血栓形成，肺循环阻力增加，肺水肿及肺血管通透性增高，进而导致了肺出血的发生[25]。对于病情危重的VLBW及ELBW，积极治疗原发病、密切监测凝血功能、改善微循环有助于阻止弥散性血管内凝血的发生、发展，在一定程度上可能降低肺出血的发生。3.3 肺出血的发生与血小板计数、血小板平均体积的关系血小板计数下降导致出血倾向增加，可能引起脑室内出血、肺出血等严重的并发症，甚至危及生命，是多种疾病预后不良的危险因素[23]。血小板平均体积反映巨核细胞增生和血小板生成情况，是血小板活化的重要指标[25]。本研究显示肺出血组血小板计数及血小板平均体积显著低于对照组(P<0.01)。在肺出血等严重疾病发生时，血小板被消耗或破坏，平均体积大的血小板更易于被消耗，并且早产儿肝肾功能不成熟导致血小板生成素合成不足，巨核细胞生成受到抑制，血小板生成减少[25,26]。检测血小板计数及血小板平均体积对肺出血的预测具有重要意义。综上所述，hsPDA、弥散性血管内凝血、血小板计数及血小板平均体积降低是VLBW及ELBW发生肺出血的重要危险因素。临床上合理评估处置hsPDA，密切监测凝血功能，对早期识别及预防肺出血，提高VLBW及ELBW的救治成功率有一定指导意义。
