铁死亡是一种新型的细胞程序性死亡方式，由脂质代谢、氨基酸代谢和铁代谢共同调控，与人体生理机制密切相关，并且参与多种疾病的发生和发展。随着研究的不断深入，研究者发现铁死亡在子痫前期、妊娠期糖尿病、流产等妊娠期相关疾病的发生和发展中也发挥重要调控作用，但其确切机制尚未被完全揭示。本文就铁死亡在妊娠期疾病的研究进展做一综述，以期为科学研究和临床治疗提供新的方向。
【关键词】 铁死亡；先兆子痫；糖尿病， 妊娠；妊娠并发症基金项目：上海市卫生健康委员会项目（202140091）；上海交通大学医学转化交叉研究基金（ZH2018ZDA31）；上海市级医院临床技能与临床创新能力三年行动计划（SHDC2020CR6021）铁死亡（ferroptosis）是一种由脂质过氧化物驱动，多种细胞代谢过程调节的新型细胞死亡方式。铁死亡具有铁依赖性，能导致多种退行性病变和器官损伤，如肾脏疾病、心血管疾病以及肿瘤等［1］。妊娠过程受环境、代谢及遗传等异常因素影响时，机体会发生一系列生理病理改变，进而导致子痫前期和妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus， GDM）等妊娠相关疾病，给胎儿和孕妇健康带来严重威胁。近年来，随着疾病机制研究的不断深入，研究人员发现铁死亡与妊娠相关疾病之间也存在关联。鉴于此，本文对铁死亡在胎盘以及不同妊娠相关疾病中的研究进展综述如下，以期为妊娠相关疾病的诊治提供新的方向。铁死亡是一种非典型的调控细胞的死亡方式，由Dolma等［2］在2003年首次发现、Dixon等［3］在2012年正式命名。铁死亡与细胞凋亡、自噬、坏死和焦亡等在形态学、生物化学和遗传学等方面存在明显不同。形态学方面，发生铁死亡时，线粒体会发生明显改变，包括体积缩小，嵴减少或消失，线粒体外膜和细胞膜均发生破裂，然而染色质并未发生凝集，细胞核几乎无变化。这与其他细胞死亡方式有明显区别。铁死亡常伴随脂质活性氧（reactive oxygen species， ROS）的产生、谷胱甘肽（γ-glutamylcysteinylglycine， GSH）的耗竭、谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4， GPX4）活性下降，以及铁离子的消耗，未观察到与凋亡、自噬或坏死相似的生化特征，并且铁死亡的发生过程不能被凋亡、坏死和自噬等抑制剂所抑制。遗传学方面，与其他形式的细胞死亡相比，铁死亡受一组独特的基因调控，其中包括RPL8、IREB2、ATP5G3、CS、TTC35和ACSF2，这些基因均为线粒体基因［3］。铁死亡相关的机制主要涉及脂质代谢（lipid metabolism）、氨基酸代谢（amino acid metabolism）和铁代谢（iron metabolism）等方面。1.脂质代谢：脂质代谢的发生主要包括多不饱和脂肪酸磷脂（poly-unsaturated fatty acid-phosphatidyl ethanolamine， PUFA-PE）的合成和过氧化，其合成是以多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid， PUFA）作为底物，在酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（acyl-CoA synthetase long-chain family member 4， ACSL4）的作用下生成PUFA酰基辅酶A，然后在溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3 （lysophosphatidylcholine acyltransferase 3， LPCAT3）的作用下发生酯化，生成PUFA-PE。脂质过氧化是脂质的一种降解反应，主要是指脂质在自由基等作用下导致脂质的碳碳双键的碳链损坏，并产生脂质自由基等细胞毒性物质，最终导致细胞损伤的过程［4］。PUFA-PE的过氧化过程涉及芬顿反应（Fenton reaction）和酶促反应（enzymatic reaction）。芬顿反应是指过氧化物和亚铁盐之间发生链式反应，产生氧中心自由基的过氧化的发生相关的过程。铁死亡发生时，细胞质中不稳定铁池会产生羟基和过氧自由基，从多不饱和脂肪酸的双烯丙基碳中提取氢原子，引起PUFA-PE的过氧化。酶促反应主要与过氧化的传播相关，其发生需要多种脂质氧化酶的参与，主要有环加氧酶（cyclooxygenase， COX）、细胞色素p450（cytochrome p450， CYP）和脂氧合酶（lipoxygenase， LOX），其中LOX最为重要。它们通过氧化花生四烯酸，生成脂质氢过氧化物，从而促进脂质过氧化的传播［5］。调节脂质过氧化过程中的一些分子，能影响铁死亡的发生发展。Wang等［6］发现，敲除ACSL4基因会抑制铁死亡，能减轻小鼠的肾脏损伤。Wenzel等［7］发现，花生四烯酸15-脂氧合酶（arachidonate 15-lipoxygenase， ALOX15）可与磷脂酰乙醇胺结合蛋白（phosphatidy lethanolamine-binding protein 1， PEBP1）形成复合物，产生脂质过氧化物，造成GPX4功能障碍，从而促进铁死亡。这一机制已在急性肾损伤和创伤性脑损伤的动物模型上得到证实。2. 氨基酸代谢：铁死亡的另一调节机制依赖于氨基酸代谢，主要是通过System Xc-/GPX4/GSH信号通路。System Xc-即细胞膜谷氨酸/胱氨酸转运体（glutamate/cystine antiporter），广泛分布于磷脂双分子层，可将谷氨酸与胱氨酸以1∶1的比例交换进入细胞，为GSH的合成提供原料［8］。Dixon等［3］用铁死亡诱导剂处理细胞后发现SLC7A11表达上调，P53也可通过降低SLC7A11表达水平以促进铁死亡［9］。Erastin是一种经典的铁死亡诱导剂，可通过抑制System Xc-，诱导细胞铁死亡［3］。Erastin也可能是铁死亡的一种抑制剂，可通过诱导细胞中热休克蛋白B1（heat shock protein B1， HSPB1）的表达，抑制ROS和Fe2+的增加，对铁死亡进行负向调控［10］。ROS的生成与降解失衡也是System Xc-引起铁死亡的另一种机制。当System Xc-受抑制时，GSH合成减少，细胞内ROS增加，造成细胞的氧化损伤，从而引发铁死亡［10］。GPX4是铁死亡的中心调节分子。GPX4的活性受到抑制时，细胞抗氧化能力降低，氧化还原稳态打乱，ROS升高，诱发细胞铁死亡［11］。许多铁死亡的诱导剂通过作用于GPX4促进铁死亡。敲除雄性小鼠的GPX4基因会造成异常的精子发育，导致不育，甚至导致妊娠早期胚胎死亡［12］。抑制GPX4也会导致人胎盘滋养层细胞发生铁死亡［13］。GSH是体内重要的还原剂，也是GPX4的辅因子，参与体内许多重要的细胞代谢活动，能防止铁死亡。由于胱氨酸是GSH的合成原料，当Erastin作用于System Xc-时，细胞膜上的胱氨酸摄取受到抑制，GSH合成减少，导致ROS增加［3］。以上研究表明，抑制System Xc-，降低GPX4活性，耗竭GSH，均可影响氨基酸代谢过程，从而影响铁死亡。3.铁代谢：铁死亡是一类铁依赖性的细胞死亡过程，细胞内的铁稳态失衡会直接或间接影响铁死亡的敏感性。细胞中的铁主要有Fe2+和Fe3+等2种形态，其中参与细胞内铁死亡过程的主要是Fe2+［14］。当GSH耗竭致使GPX4活性下降甚至失活时，有毒的脂质氧化物不能代谢为无氧化毒性的脂质醇，与Fe2+发生芬顿反应，诱发脂质过氧化，促使机体产生大量羟自由基和ROS，引起细胞发生铁死亡［15］。细胞内Fe2+的合成过程主要包括2个部分：（1）以膜蛋白转铁蛋白受体1（transferrin receptor 1， TFR1）为载体，在二价金属转运蛋白1（divalent metal transporter 1， DMT1）作用下，Fe3+从胞外转入细胞内，囊泡破裂，Fe3+ 被还原成Fe2+ 游离于细胞质中。而当TFR1的表达受到抑制后，细胞内的铁含量将会降低，细胞对铁死亡的耐受将会增加［16］。（2）铁蛋白在核受体辅激活蛋白4（nuclear receptor coactivator 4， NCOA4）的介导下发生铁自噬，释放出大量Fe2+［17］。细胞内Fe2+的代谢也主要包括以下2个部分：（1）通过铁蛋白调节：铁蛋白包括铁蛋白轻链（ferritin light chain， FTL）和铁蛋白重链（ferritin heavy chain 1， FTH1），未经DMT1转化为Fe2+的Fe3+会储存在铁蛋白中［16］，必要时转化为Fe2+，参与调节铁死亡等细胞活动；（2）存在于细胞内的分子会对Fe2+进行调节，发挥调节铁死亡的作用。铁反应元件结合蛋白2（iron response element binding protein 2， IREB2）主要参与铁转运蛋白（ferroportin， FPN）的调节，稳定DMT1和TFR1的转录，使细胞摄铁增加，增强细胞对铁死亡的敏感性［18］。核因子E2相关因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2， NRF2）是一种抗氧化反应的调节因子，可通过激活FTH1的转录，促进铁死亡过程［19］。胎盘发育需要独特的氧化应激环境，而氧化应激又是铁死亡发生的机制之一，这提示在胎盘发育过程中也可能存在铁死亡的调节机制。Beharier等［20］发现，胎盘中5-LOX和15-LOX水平相对较高，这可能会促进PUFA-PE的羟基过氧化，从而升高铁死亡的风险。在妊娠期间，胎盘铁稳态失衡也会激活铁死亡，进而影响妊娠结局。研究发现，过量的铁堆积会抑制母体铁调素的产生或活性，导致膳食铁的持续吸收，这将增加血液的黏稠度，堵塞血管，减少胎盘灌注［21］。另外，饮食结构异常也会造成体内铁稳态异常，激活铁死亡。当孕妇摄入过量铁时，餐后非转铁蛋白结合铁水平升高，此时胎盘细胞出现氧化应激、脂质过氧化和DNA损伤等铁死亡的表现［21］。此外，研究显示，滋养层细胞中LPCAT3表达水平相对较高，而该分子是铁死亡的关键介质。这提示滋养层细胞对铁死亡的易感性增加［21］。最近，Beharier等［13］发现一种新型铁死亡调节因子磷脂酶A2第Ⅵ亚型（phospholipase A2 group Ⅵ， PLA2G6）在人胎盘滋养层中高度表达，并且PLA2G6可减轻人类滋养层细胞和小鼠妊娠期间发生的铁死亡损伤。这些研究都表明，铁死亡在胎盘发育过程中也发挥重要作用。铁稳态异常会导致脂质活性氧的积累而触发铁死亡，引起相关损伤。这种损伤机制在子痫前期、流产、妊娠期糖尿病等妊娠相关疾病中都有研究报道［21-23］。1.铁死亡与子痫前期：子痫前期是一种发生在妊娠20周以后的累及全身多系统的妊娠期特有的综合征，主要以高血压和蛋白尿为特征［24］。较多研究表明，铁死亡与子痫前期有关［20-21，25］。Ng等［21］研究发现，妊娠8～10周时，母胎界面发生脂质过氧化和铁死亡导致滋养细胞侵袭不全，子宫螺旋动脉重塑不足，促进子痫前期发生［21］。GSH含量与GPX活性是观察铁死亡现象的重要指标，可反映机体内是否发生脂质过氧化，进而判定是否发生铁死亡。Zhang等［26］评估子痫前期患者胎盘组织中的脂质过氧化指标，发现GSH含量降低，GPX活性降低，且子痫前期患者的血压与GSH含量和GPX活性呈正相关，而Fe2+及MDA含量升高，滋养层细胞铁死亡增加。该研究还证实铁死亡参与子痫前期的发生及发展过程。研究者还在遗传学水平揭示了子痫前期与铁死亡的关系。Peng等［27］对1 008例子痫前期患者和1 386例正常孕妇进行GPX4等位基因分析，发现GPX4 rs713041基因型的孕妇更易发生早发型及重度子痫前期，说明GPX4基因多态性与子痫前期发病密切相关。硒是GPX4的活性中心，是人体抗氧化系统的重要组成部分，具有清除脂质过氧化物和抑制铁死亡的作用［28］。研究发现，血浆硒水平与子痫前期发生风险呈负相关，妊娠期补充硒可降低子痫前期的发生率［29-30］，这为子痫前期的诊治提供了证据支持，但仍需大型前瞻性队列研究的验证。总之，这些研究表明，铁死亡与子痫前期有着密切关系。2.铁死亡与GDM：GDM是指在妊娠期间发生或首次检测到的葡萄糖耐量异常［31］，氧化应激失衡是该类患者胎盘发生病理变化的重要基础。当胎盘发生氧化应激失衡，胎盘组织的脂质代谢受到破坏，可促进铁死亡发生。GSH是氧化应激的有效标记物，也是用于了解铁死亡程度的重要指标。Feng等［32］发现，与健康孕妇相比，GDM患者血液中的GSH含量明显下降，MDA增加，并且与GDM表现出显著的正相关关系，这提示GDM患者体内发生了铁死亡。为了预防妊娠期贫血，世界卫生组织建议孕妇应常规补铁［33］，然而一项前瞻性队列研究得到了不同的结果。研究者对比了GDM患者和健康孕妇的铁蛋白水平和铁调素浓度，发现在妊娠早、中期铁蛋白水平与GDM风险呈正相关，并且妊娠早期铁蛋白水平高的孕妇发展为GDM的风险将升高21% ［34］。此外，Han等［23］通过细胞学研究证实，在高糖环境下，滋养细胞GPX4表达下调，脂质过氧化激活，ROS和MDA浓度升高，滋养细胞发生铁死亡［23］。Hershenfeld等［35］研究也发现，过量的铁储存会促进GDM发病。因此，妊娠期是否需要常规补铁，还有待进一步研究。随着研究的深入，研究人员陆续发现了几种可减轻该类损伤的物质，有望成为GDM的治疗靶点。例如，孙平等［36］发现，褪黑素可能通过抑制铁死亡相关信号分子，减轻GDM的病理损伤，从而有利于GDM的治疗；Han等［23］发现，在高浓度葡萄糖和铁死亡诱导物的作用下，滋养层细胞中的去乙酰化酶3（sirtuin 3， SIRT3）水平升高，激活铁死亡。SIRT3缺乏则会抑制GPX4的升高，从而抑制铁死亡，这可能成为新的药物靶点。脂联素是一种胰岛素增敏剂，在脂肪组织中高度表达，能加强胰岛素的抑制糖原异生作用。Zheng等［37］发现脂联素能抑制GDM小鼠的血糖和脂质水平，纠正脂肪酸氧化或过氧化物失衡诱导的铁死亡，恢复肉碱棕榈酰转移酶Ⅰ（carnitine palmitoyl transferase-1， CPT-1，长链脂肪酸进入线粒体进行β氧化的限速酶）活性，从而改善GDM的胎盘损伤。3.铁死亡与自然流产：自然流产是指在妊娠28周之前，因自然因素（非医源性）导致在胚胎或胎儿尚未具有生存能力以前终止妊娠，是妊娠早期常见的并发症。该病病因十分复杂，至今仍是研究热点。目前，研究发现自然流产的发病机制与铁死亡也有着密切联系。Bai等［22］发现，与人工流产患者相比，自然流产患者胎盘组织的铁死亡关键基因GPX4表达水平显著下降，细胞铁死亡增加，这提示铁死亡可能参与了自然流产的发生和发展。除了细胞水平，研究人员还在动物水平进行验证。Meihe等［38］证实铁死亡现象不仅存在于氧化应激的细胞模型，也存在于自然流产的大鼠模型中。他们在胎盘滋养层细胞的氧化应激模型以及自然流产大鼠的子宫中均观察到铁死亡相关指标TFR1、ACSL4和GPX4的表达异常，以及GSH、SOD和MDA等脂质过氧化指标的异常。赖裕玲等［39］在自然流产的大鼠模型中观察到GPX4、SLC7A11蛋白的表达明显降低，TFR1的表达明显增加，证明在自然流产的动物模型中也存在铁死亡。可见，铁死亡参与自然流产的发生和发展过程，这有望为该病的研究提供新的思路。4.铁死亡与早产：早产是新生儿死亡的重要原因，全球早产率为5%～18%［40］。现有研究发现，铁死亡可能也参与早产的发生和发展过程。Bai等［22］研究发现，与足月分娩的产妇妇相比，自发性早产患者体内血浆MDA浓度升高，而GSH浓度明显降低。胎盘滋养层细胞内出现多不饱和脂肪酸堆积，提示铁死亡在早产过程中可能起重要作用。Beharier等［13］也在自发性早产患者胎盘滋养层细胞中观察到铁死亡相关标记物变化，并应用PLA2G6干预胎盘滋养层细胞，滋养层细胞的铁死亡受到抑制，滋养层细胞部分活性恢复，证实早产患者胎盘滋养层细胞中存在铁死亡。5.铁死亡与其他妊娠相关疾病：随着研究深入，发现铁死亡与其他妊娠相关疾病也有着密切联系。Bielfeld等［41］比较了反复着床失败患者和有正常生育能力者的子宫内膜组织以及分离所得的原代细胞的蛋白质，发现反复着床失败患者的铁死亡途径相关分子发生改变；Lai等［42］也在输卵管妊娠患者的绒毛组织中观察到MDA含量增加，GSH和GPX水平降低，以及促进铁死亡的蛋白质表达上调，这表明在输卵管妊娠期间有铁死亡的发生；Fang等［43］通过生物信息学技术分析发现，妊娠期肝内胆汁淤积症发生和发展过程中也有铁死亡的参与。近年来，虽然铁死亡已成为妊娠相关疾病发病机制的重要研究方向，但其在部分妊娠期相关疾病中的研究仍然较少，在前置胎盘、胎盘早剥、妊娠期甲状腺功能减退症等常见妊娠相关疾病中甚至缺乏相关研究。未来的研究应当在此方面进行新的拓展。细胞铁死亡的发展过程复杂，但目前的研究仅局限于几种主要的妊娠常见疾病且铁死亡在其他学科领域也主要集中于生信分析以及耐药机制的研究。这可能是由于铁死亡检测手段的多样性，以及检测手段的复杂性所导致。这提示应开发出更加规范、简便的研究方法，以更深入地研究铁死亡。[1] 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