中华医学会围产医学分会

摘要

早产儿晚发性循环衰竭(late-onset circulatory collapse，LCC)的主要特点是早产儿出生1周后突然出现低血压、少尿，且对扩容、血管活性药物治疗无反应，而及时的糖皮质激素治疗则效果显著。发生LCC的早产儿如得不到及时有效的治疗，可能会出现呼吸、消化系统并发症以及神经系统后遗症。目前认为相对性肾上腺皮质功能不全是其主要原因，但具体病理生理机制尚不清楚。该文将对LCC发生的病理生理机制、临床表现、诊断治疗及预后等方面进行综述。

Progress of late-onset circulatory collapse in preterm infants

Late-onset circulatory collapse(LCC)in preterm infants is characterized by sudden onset of hypotension and/or oliguria after the first week of life, which is resistant to volume expanders and inotropes but responds rapidly to timely glucocorticoids treatment.LCC should be managed promptly and properly, or it may cause respiratory, digestive complications and life-long neurological problems.Relative adrenal insufficiency is considered the most likely cause of LCC, but its pathophysiology remains unclear.This review summarizes the current reserch about LCC regarding its pathophysiology, clinical features, diagnosis, treatment, and prognosis.

早产儿晚发性循环衰竭(late-onset circulatory collapse，LCC)的概念最早由日本学者在2000年提出，目前在日本已得到广泛认可及研究^[1]。LCC指的是早产儿出生一周以后，临床上突然出现原因不明的低血压、少尿等循环衰竭的表现。因其对传统的扩容、血管活性药物治疗无效，而对糖皮质激素治疗反应好，也被称为晚发性激素反应性循环衰竭(late-onset glucocorticoid-responsive circulatory collapse，LGCC)^[2,3]。LCC是极低出生体重儿发生并发症的危险因素之一，及时有效地治疗LCC可以改善早产儿神经系统远期后遗症。近年来虽在韩国、北美洲、中国台湾等地区陆续有LCC病例的报道研究，但在国内、欧洲等地区，临床医生对LCC的认识普遍较匮乏^[4]。鉴于目前临床医生对于LCC发生的病理生理机制，如何识别诊断，以及如何治疗LCC等方面认识不足，本文将近年来对LCC的研究进展进行综述。

1　流行病学

LCC主要发生于胎龄小于32周的极低出生体重儿。胎龄越小、出生体重越低，LCC的发病率越高^[2]。2012年日本一项全国性的多中心研究提示，LCC在极低出生体重儿中发病率6.3%，超低出生体重儿中发病率11.6%，出生体重1 000~1 500 g的早产儿中发病率为1.9%^[5]。而在小于28周的超早产儿中，LCC的发病率高达18.4%^[1]。与日本类似，北美的一项单中心研究也发现在极低出生体重儿中LCC的发病率为6.1%^[4]。

2　病因及病理生理机制

LCC的病因及病理生理机制尚不明确。目前认为早产儿相对性肾上腺皮质功能不全(relative adrenal insufficiency，RAI)是其发生的主要原因^[3]。早产儿生后处于各种应激状态(低血糖、感染、机械通气等)，对糖皮质激素需求增加，而不成熟的下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamus-pituitary-adrenal，HPA)轴不能应对各种应激产生足够的肾上腺皮质激素，从而造成相对肾上腺皮质功能不全。糖皮质激素缺乏使血管儿茶酚胺受体敏感性下降，血管渗透性增加，引起血压下降、水肿、少尿。而盐皮质激素缺乏可使肾小管保钠保水排钾功能出现障碍，从而引起低钠血症、高钾血症、血容量减少，促进了低血压的发生^[6]。早产儿肾上腺皮质功能不全发生于早产儿生后1周内，大多数生后2周皮质醇激素水平恢复正常。但是对超早产儿来说，肾上腺皮质功能恢复时间需要更久^[7]。鉴于LCC的发病时间多在早产儿出生2周以后，推测可能存在其他内源性或外源性因素影响了LCC的发生发展过程。

2.1　早产儿RAI

HPA轴是由下丘脑、垂体以及肾上腺所组成的神经内分泌轴。促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin releasing hormone，CRH)由下丘脑分泌，其主要作用为促进腺垂体合成与分泌促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)。在应激反应时，CRH合成分泌增加，促进垂体前叶分泌ACTH。ACTH作用于肾上腺皮质受体，进而引起糖皮质激素的合成和释放。

早产儿出现RAI的原因主要有：(1)早产儿肾上腺皮质中合成皮质醇所需要的酶不足或者活性降低。虽然HPA轴在胎龄20周时基本建立，但是胎儿肾上腺皮质在23周前并不表达3β-羟基类固醇脱氢酶，胎龄30周前需利用胎盘产生的孕酮通过旁路途径产生皮质醇激素^[2]。Travers等^[7]报道早产儿与足月儿相比血皮质醇水平较低，但有较高的类固醇前体激素浓度(如17-羟孕酮和黄体酮等)。LCC病例组患儿皮质醇激素水平与对照组无差异，但是皮质醇合成途经中的前体激素浓度增高，表明皮质醇合成所需酶活性受损^[2]。(2)早产儿HPA轴处于抑制状态^[8]。胎盘含有11β-羟基类固醇脱氢酶2，这可以使母体皮质醇失活。而早产儿胎盘此酶活性低，母体的皮质醇可以通过胎盘。另外胎盘还可以分泌CRH刺激胎儿肾上腺分泌皮质醇。胎儿体内皮质醇水平增高，可以负反馈抑制HPA轴^[9]。这就造成了早产儿生后下丘脑自身分泌CRH不足，HPA轴处于低反应状态。研究发现早产儿在外源性CRH刺激下垂体反应能力下降，或者虽然垂体对激发试验反应灵敏，但肾上腺皮质显示低应答状态^[10]。

2.2　产前糖皮质激素的应用

糖皮质激素地塞米松目前已被广泛用于促进早产儿肺发育。产前地塞米松的暴露可以抑制HPA轴，这可能是早产儿生后早期发生RAI的原因之一。有研究显示，产前激素暴露的早产儿在生后1周体内皮质醇激素可以恢复至正常水平。也有研究发现，一些早产儿在2周后仍对CRH刺激处于低反应状态^[2]。但是对于LCC的发病率与产前激素使用是否相关，目前的研究结果并不一致。日本的多项研究发现LCC早产儿产前使用糖皮质激素的比例较对照组明显增高^[1,10]。而在北美洲的一项单中心研究中，LCC早产儿与对照组相比，产前激素的使用率并无明显区别^[4]。

2.3　产后治疗药物的影响

早产儿生后容易出现暂时性甲状腺功能减低。但是极低出生体重儿补充左旋甲状腺素治疗时会出现循环系统不良反应，建议谨慎使用。日本一项全国性多中心研究显示，使用左旋甲状腺素治疗的早产儿发生LCC的概率明显高于对照组^[5]。这可能与甲状腺激素可以提高早产儿糖皮质激素需求量以及皮质醇激素的代谢降解有关^[2]。

利尿剂常用于减轻早产儿心脏负荷、水肿等。由于早产儿本身容易发生低钠血症，使用利尿剂时更容易出现电解质紊乱。LCC早产儿在生后1~2周时血钠水平明显低于正常组，低钠血症也被认为是可能发生LCC的早期信号^[10]。而在使用利尿剂治疗的LCC早产儿中，钠的摄入量越多，LCC发病时间越晚，意味着维持血钠的正常水平对LCC有保护作用^[11]。另外，Yamamoto等^[11]还发现用于治疗早产儿呼吸暂停的嘌呤类药物(氨茶碱、咖啡因)对LCC的发生也有保护作用。

3　LCC的临床表现及诊断

LCC起病的平均时间为生后16~21 d，临床表现常与败血症、心源性休克类似，主要表现为低血压、少尿、水肿、异常体重增加以及低钠血症、高钾血症等^[12]。部分患儿存在呼吸暂停、呼吸机参数升高等前驱表现^[12]。2021年Okamura等^[13]发现LCC的早产儿嗜酸性粒细胞增多症的比例明显增高，考虑由RAI引起。因此认为嗜酸性粒细胞增多是LCC的临床症状之一。

LCC的影像学检查无特异性。胸片检查可有肺水肿的表现。一项单中心研究显示，74%的早产儿LCC胸片X线检查表现出肺野透亮度减低^[2]。超声检查有助于评估LCC的血流动力学特点，指导治疗。LCC表现为高排低阻性休克，血液分布存在异常。Washio等^[14]发现LCC早产儿心脏射血分数增加、收缩期末室壁张力下降。大脑前动脉收缩期血流可维持正常，但舒张期流速下降，从而导致平均血流下降。肠系膜上动脉平均血流则增加；肾动脉的血流虽在收缩期有所增加，但平均血流维持不变。

LCC目前无统一的诊断标准。推荐采用日本内分泌学研究组的诊断标准^[2,3]：(1)早产儿出生一周以后突然发生的循环衰竭；(2)临床表现为低血压、少尿，对传统的扩容及血管活性药物治疗无反应；(3)起病前患儿病情稳定，无引起循环衰竭的病因，如心源性休克、败血症、坏死性小肠结肠炎、脱水、大量失血、有血流动力学改变的动脉导管未闭等。其中低血压的标准为：平均动脉压较前基础平均动脉压下降20%以上，或者收缩压小于40 mmHg (1 mmHg＝0.133 kPa)。少尿的标准为：尿量小于0.5 ml/(kg·h)持续超过8 h，或者尿量小于1 ml/(kg·h)持续超过24 h。

4　LCC的治疗

为避免各脏器组织出现低灌注损伤，早期识别LCC是关键。早产儿出生1周后突然出现低血压、少尿时，需首先排查可疑病因，如心脏泵血功能下降、低血容量、感染、呼气末压过高导致回心血流量减少等。针对潜在的可能病因，可使用扩容(10~20 ml/kg)，强心药物[多巴胺、多巴酚丁胺，2~20 μg/(kg·min)]，调整呼吸机参数等治疗，如血压仍无上升，需警惕LCC的发生，考虑使用糖皮质激素治疗(见图1)^[2,15]。

糖皮质激素首选盐皮质效应相对强的氢化可的松^[2,16]，起始量为1~2 mg/kg，每8~12小时一次。通常在使用激素1~2 h内患儿血压出现上升，4 h左右临床症状得到改善，如尿量增多。有条件者可通过超声评估脏器供血情况^[17]。如2~4 h内无效，可重复一剂(1~2 mg/kg)，如仍无效，可再次加大激素剂量(5 mg/kg)，并警惕潜在病因。若激素治疗有效，可维持目前治疗剂量，3 d后根据患儿临床症状逐渐减少剂量直至停用。另外，长效糖皮质激素地塞米松的盐皮质激素效应较弱，治疗效果不如氢化可的松，且Meta分析显示早产儿使用地塞米松会增加消化道穿孔的发生率，还可导致生长受限、脑性瘫痪等远期并发症^[18,19]，因此不建议使用地塞米松来治疗LCC。

如患儿对大剂量氢化可的松治疗无反应，可考虑使用垂体后叶素0.001~0.01 U/(kg·h)维持治疗^[2]。垂体后叶素为抗利尿激素，作用于外周血管受体起到收缩血管的作用。报道显示在发生难治性低血压的极低出生体重儿中使用垂体后叶素可以提高早产儿血压、增加尿量^[20]。但需警惕其不良反应，包括内脏灌注不足、肢端及皮肤缺血。另外，垂体后叶素虽可能是治疗新生儿低血压的有效药物，但目前并未得到一致认可。对于其使用时机、疗程及疗效、不良反应等仍需要进一步的研究。

5　预后

5.1　对呼吸系统的影响

LCC发生时早产儿组织器官灌注不足，血管通透性增加，肺组织水肿，常常需要更高的呼吸支持治疗。2018年Suzuki等^[1]回顾性分析了1 501例早产儿LCC，结果显示LCC早产儿的高频机械通气时长、用氧时长、红细胞输注次数均高于对照组；其发生呼吸窘迫综合征以及支气管肺发育不良(矫正胎龄36周时)的风险也更高。但也有研究者认为LCC组早产儿发生呼吸窘迫综合征的比率与对照组并无差别^[12,21]。

5.2　对消化系统的影响

早产儿发生LCC时，消化系统可能出现血流灌注不足，是发生新生儿坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis，NEC)的危险因素。然而，有研究显示LCC早产儿的NEC发病率与非LCC早产儿相比并未增高，甚至出现了降低^[1]。作者推测这可能与NEC患儿病死率较高有关。那些因NEC死亡的早产儿在死亡前并未发生LCC，从而被归到了对照组，因此造成了对照组NEC发病率反而较高。另外，超声检查显示LCC发生时，肠系膜上动脉的平均血流是增高的，提示也有可能减少NEC的发生^[14]。因此，LCC对消化系统的影响尚需更多的研究。

5.3　对神经系统的影响

大部分极低出生体重儿LCC发生时间在矫正胎龄30周以内，此时脑室周围还存在无血管区，易发生缺血坏死引起脑室旁白质软化(periventricular leukomalacia，PVL)^[1]。发生LCC的早产儿早期弥漫性的脑白质损伤易形成囊性PVL，并迅速进展为多囊性脑软化，影响神经系统发育^[22]。因此，LCC早产儿在3岁时发生脑性瘫痪的风险明显高于对照组^[1,23]。对于LCC是否会增加脑室内出血的风险目前尚不明确。早期有报道显示LCC早产儿重度颅内出血(III~IV级)的发生率明显增加，但最近的研究则显示LCC早产儿重度颅内出血的发生率与对照组相比并无明显差别^[12]。

5.4　对视网膜血管的影响

早产儿视网膜病(retinopathy of prematurity，ROP)的发病时间通常在纠正胎龄30周以后，发病高峰在纠正胎龄36~38周。因此，大部分LCC的发病时间早于ROP。LCC早产儿发生循环呼吸衰竭时，机械通气氧浓度增高、通气时间延长，促进了ROP的发生。2018年一项纳入1 501例早产儿LCC病例的回顾性研究发现，LCC早产儿ROP的发生率明显高于非LCC组早产儿(49% vs 28.7%)^[1]。另外，有研究显示在多巴胺治疗无效的早产儿低血压中，低皮质醇水平与重度ROP的发生率相关^[24]。但是对于糖皮质激素治疗能否降低重度ROP的发病率争议比较多，仍需要进一步的研究^[25]。

6　结论

随着近年来围生诊疗技术的发展，国内极低出生体重儿尤其是超早产儿的存活率明显增高，如何管理早产儿的并发症也得到越来越多的重视。已有研究认为LCC是极低出生体重儿的并发症之一，是早产儿发生PVL、脑性瘫痪、ROP的危险因素。临床医生需提高对LCC的早期识别及管理治疗能力，以避免灌注不足引起早产儿各脏器受损，从而提高救治成功率。虽然目前公认LCC的发生与RAI相关，但其多发生于病情相对稳定的晚期新生儿。今后需要更多的高质量研究以阐明其病理生理机制，统一诊断标准及诊治规范，以改善早产儿预后。

参考文献（略）