中华医学会围产医学分会

1 介绍

绿染的羊水通常被称为羊水粪染(meconium-stained amniotic fluid,MSAF)。越来越多证据显示，并非所有绿染羊水都是由胎粪引起的，同样，并非所有的胎粪都是绿色的。

2 什么是胎粪？

“胎粪”一词来源于希腊词“mekoni”，意思是“罂粟汁”或“鸦片类”，认为胎儿接触胎粪会导致新生儿嗜睡或抑郁，这一概念是由亚里士多德提出的。胎粪是胎儿结肠内容物，主要由水(72-80%)、肠上皮细胞、鳞状细胞、胎脂、胎发、羊水、胆色素（如：胆红素、锌-粪卟啉）、胆汁酸（如：鹅去氧胆酸、胆酸）、胰酶、游离脂肪酸组成。典型的胎粪呈黄绿色，归因于胆色素。胆红素是血红素分解代谢的产物，是胎粪中的主要色素，从妊娠14周开始在胎儿肝脏和胆囊中可检出。

3 胎粪是一种产科危害

MSAF被认为是新生儿缺氧缺血性脑病、新生儿败血症、新生儿癫痫、胎粪吸入综合征、脑瘫的危险因素。引起羊水粪染的高危因素有：过期妊娠、产程延长、临床绒毛膜羊膜炎、胎儿生长受限、子痫前期、羊水过少、臀位阴道分娩、孕妇用药（如：可卡因、蓖麻油、肠道泻药）、草药（如“isihlambezo”）、妊娠期肝内胆汁淤积症等。

4 与羊水粪染相关的因素

1、孕周

MSAF发生率随孕周增加而增加，妊娠40周时，MSAF发生率为19.6%，42周时可达26.9%。足月妊娠中胎粪排出率增加反应了胃肠道系统的成熟。对豚鼠和猴进行的观察性研究表明，肠道蠕动随着胎龄的增加而增加。与足月胎儿胎粪排出率增加有关的内分泌因素：①胃动素，足月新生儿脐带血中胃动素浓度明显高于早产儿，足月MSAF患者脐带血中胃动素浓度明显增高。②皮质醇，可诱导肠道运动，分娩时胎儿血浆中含量增加。在一项对妊娠猴子的观察性研究中证实，羊膜腔内注射糖皮质激素导致胎粪排出。③促肾上腺皮质激素的释放因子，随孕周增加含量增加，可加速胎儿肠道运动。

2、胎儿缺氧

MSAF与胎儿酸血症、慢性缺氧有关。证实MSAF与胎儿酸血症之间关系的是1994年发表的一篇文章，文章纳入42709年足月妊娠胎儿，其中发生MSAF有8136例，与清亮羊水相比，MSAF胎儿脐动脉PH≤7的发生率明显增高（7%[56/8136] vs 3%[95/34,573]；P<.001；[OR]2.5；95%[CI],1.8-3.4）。然而，在2018年发表的回顾性研究中发现，MSAF与胎儿脐动脉酸血症无关，80%MSAF的新生儿脐动脉PH≥7.2。这两项大规模研究之间的结果差别可能可以用分娩期胎心率监测方式的差异来解释。在1994年这篇文章中监测采用的间歇性听诊，而在2018年这篇文章中，采用了持续胎心监测。认为通过持续胎心监测可以更早地发现受损胎儿并及时终止妊娠，因此未观察到MSAF与脐动脉酸血症之间的关联。

传统观点认为缺氧导致胎粪排出，但实验研究对该观点提出质疑。相关实验：1）收缩妊娠兔的母体主动脉以诱导母体酸血症和胎儿窘迫与胎粪排出无关。2）妊娠羊发生急性吸入性缺氧并不能降低胎儿氧分压。3）反复夹闭脐带导致羊胎儿酸血症与胎粪排出无关。另外，有人提出自主神经系统在病理性胎儿排便中存在调节作用。在同样的脊髓闭塞实验中，用6-羟多巴胺化学方法实现的交感神经系统阻断可导致胎粪排出。值得注意的是，在动物研究中，没有胎儿低氧血症或酸血症的情况下也观察到正常的胎儿排便。

3、羊膜腔内感染/炎症

MSAF与足月和早产羊膜腔微生物入侵有关。在早产和胎膜完整的患者中，绿染羊水细菌培养阳性率高于清亮羊水(33%[10/30] vs 11%[75/677]；P=.001)/ 38%[17/45]vs 11%[15/135]；P<.001)。同样，MaZor等证实了MSAF与临床绒毛膜羊膜炎的关系(22%[10/45] vs 6%[8/135]；P=.003）。胎粪与足月羊膜内感染之间也有同样的关系。在临床绒毛膜羊膜炎患者中，与清亮羊水相比，MSAF患者羊膜腔微生物入侵率和细菌内毒素率更高(19.6%[13/66] vs 4.7%[2/42]；P<.05；46.9%[31/66] vs 4.7%[2/42]；P<.001)。此外，MSAF中白细胞介素(IL)-6的浓度较高，为羊膜腔内炎症反应提供了证据。

MSAF与羊膜腔内感染/炎症关系的解释：1）细菌导致羊膜腔内炎症，产生能诱导血红素分解代谢产物(如胆红素)氧化的活性氧增加。2）胎粪作为一种生长因子，通过抑制羊水的抑菌特性或拮抗宿主防御系统，促进细菌增殖，进而增加感染风险。

过期妊娠、胎儿缺氧和羊膜内感染/炎症只能解释部分MSAF患者，其余病例的原因尚不清楚。对胎粪污染的羊水进行组学分析，将有助于深入了解MSAF的病理生理学，并有助于根据MSAF病因识别生物标志物。

5 羊水粪染的评估

MSAF的诊断通常是在胎膜破裂或羊膜腔穿刺后诊断的。偶尔，超声检查发现羊水中有颗粒物引起对MSAF的怀疑。最初提出的鉴别MSAF的超声标准包括：1）遍布羊膜腔的弥漫性回声；2）羊水与脐血管的对比度增高；3）多个区域出现分层现象。但是，在一项纳入278例的研究中发现，分娩前24小时对孕妇进行超声检查，超声提示MSAF的患病率为3.2%，在这些孕妇中，最后证实是MSAF占比44%(4/9)，敏感性为14%，阳性预测值为44%。因此，超声对MSAF诊断价值有限

中晚孕期，因遗传性原因行羊水穿刺发现羊水呈绿色。另外，过去通过经腹羊膜腔穿刺术实现对过期妊娠的监测，以发现过熟综合征。或者在妊娠期肝内胆汁淤积症患者中，通过经腹羊膜腔穿刺术来评估胎死宫内风险。由于缺乏证据证明胎粪检测和引产能改善妊娠结局，针对这些适应症的羊膜腔穿刺术已被摒弃。

羊水分度：1度，绿色或者黄色；II度，绿色或者黄色，并含有颗粒物质；III度，粘稠如“豌豆汤”。最常用羊水粪染分类法：粘稠型和稀薄型。认为粘稠型MSAF与胎心监护异常、胎粪吸入综合征、新生儿NICU入住率、新生儿正压通气、新生儿缺血缺氧性脑病、小于胎龄儿、低Apgar评分有关。同样，粘稠型MSAF与剖宫产、产后子宫内膜炎、临床绒毛膜羊膜炎、产时发热、羊膜腔感染有关。认为产科相关并发症（如过期妊娠相关的羊水过少、胎盘功能减退）导致胎儿吞咽功能改变、胎便排除率增加、羊膜巨噬细胞的胎便重吸收能力受损，从而引起粘稠型MSAF。

评估胎粪负荷的方法是“胎粪压积法”，一种简单、快速、廉价、可重复的测定羊水中胎粪浓度的方法，与用毛细管测量红细胞压积的测量原理一样。但，这个方法得到的结果并不能反映新生儿结局。另外，分光光度法和核磁共振波谱法也被作为估计羊水中胎粪浓度的工具。这三种方法均未被用于临床。

6 绿染羊水并非都是胎粪

传统观点认为所有绿染的羊水都是由胎粪引起的。胎粪呈现为绿色归因于胆绿素，胆绿素是血红素分解代谢的中间产物，随后可通过可逆反应在网状内皮系统中还原为胆红素。胆红素也可通过氧化反应变为胆绿素。胎粪中常常可检测到胆红素(一种黄色色素)，而胆绿素则缺乏证据。

据报道，在妊娠中期进行羊膜腔穿刺术时，可发现1.2%~8%的病例羊水呈绿色和棕色, 其中9%的病例与妊娠丢失相关，棕色羊水被认为是羊膜内出血的标志，绿色羊水被认为是胎粪的存在。Hankins等对妊娠中期变色的羊水进行了分光光度分析，结果表明，绿色和棕色羊水是由羊膜内出血引起的，这可通过游离血红蛋白的存在得到证实。透明的羊水具有平滑的吸收光谱，而血液或胎粪通常会增加一个接近400nm的吸收峰(也称为“Soret带”)，原因是前者含有血红蛋白，后者含有胎粪色素(如胆红素)。然而，羊膜内出血的吸收光谱显示了可用于与MSAF鉴别诊断的额外峰(归因于氧合血红蛋白、高铁血红蛋白和高铁血白蛋白)。足月羊水粪染的羊水血红蛋白检测结果通常为阴性，在分光光度分析中没有额外峰。

7 羊水粪染对母体影响

MSAF与羊膜腔内感染、临床绒毛膜羊膜炎、产褥期子宫内膜炎、剖宫产后感染、产后出血、会阴伤口裂开相关。两项针对MSAF的随机对照试验发现：抗生素给药组临床绒毛膜炎发生率降低（[RR],0.36;95%CI,0.21-0.62）。选择性对感染高风险的患者使用抗生素，并经宫颈管即时检验测定IL-6、MMP8以评判该方法的价值，可作为一种前瞻性研究方法。

8 羊水粪染对新生儿影响：胎粪吸入综合征（MAS）

MSAF在足月分娩中发生率为5%-20%，是新生儿并发症的危险因素，如MAS、新生儿败血症、肺部疾病、新生儿癫痫和长期神经系统残疾(如脑瘫)。暴露于MSAF的新生儿发生MAS的发生率为5%。

胎粪引起胎儿肺损伤机制：1）机械作用，引起气道阻塞，导致肺不张或细支气管和肺泡内的空气阻塞。2）化学反应，胎粪内容物（如游离脂肪酸、胆盐、胰磷脂酶）导致表面活性剂失活。3）局部炎症反应(肺炎)，可导致肺功能下降。20%-40%MAS的婴儿可发生持续性肺动脉高压。发病机制有：肺泡再生不良和功能剩余容量(FRC)降低或FRC升高的过度充气肺实质疾病可导致肺血管阻力升高；化学血管活性介质的释放，如内皮素-1、血栓素-a2和前列腺素；血管重塑改变，如血管介质和间质增生、血管腔狭窄、动脉扭曲和肺泡间隔小动脉的肌肉化。

在羊膜腔内感染/炎症的情况下，胎儿吞咽含有细菌、内毒素、警报素、炎症介质、和磷脂酶A2的羊水可诱发胎儿炎症反应综合征(FIRS)，导致弥散性肺损伤。期间发生的肺部炎症和毛细血管损伤/渗漏的结合可以解释MSAF、羊膜腔内炎症/感染和MAS之间的关系。FIRS是MAS发展的一个危险因素。测定脐带血IL-6或C-反应蛋白的浓度有助于识别患有FIRS的新生儿。

既往认为产时预防性经宫颈羊膜腔灌注可用于降低MAS的发生率和新生儿其它并发症的发生率。一项meta分析结果显示无证据证明该方法有助于降低MAS (RR,0.59；95%CI,0.28-1.25)、5分钟Apgar评分<7(RR,0.90;95%CI,0.58-1.41),或剖宫产(RR,0.89;95%CI,0.73-1.10)，认为预防性羊膜灌注只有在围产期监测有限的临床中才有助于降低MAS的风险(RR,0.25;95%CI,0.13-0.47)。但最新的一项荟萃分析重新评估了MSAF存在时预防性羊膜腔灌注的价值，结果显示该方法可使MAS发生率降低67%(合并OR,0.33;95%CI,0.21-0.51)。认为羊膜腔灌注可以稀释粘稠胎便，从而减少机械和促炎作用。

胎粪堵塞新生儿气道是MAS的原因之一，从而提出了几种从新生儿气道中清除胎便以防止误吸的方法。1）常规气管插管吸胎粪：56%患有MSAF的母亲所生的新生儿在出生时气管内已经有胎便，在10%的病例中，胎便存在于声带下方，口腔或咽部不可见。早期气管插管后可使气胸、机械通气和持续气道正压通气的发生率降低。2）胎头娩出时立即口鼻吸胎粪，胎儿娩出后进行气管插管吸胎粪，仅气管插管就将MAS发生率从1.9%（18/947)降到0.4%（1/273)。但，气管插管吸胎粪存在并发症：喉部病变导致的喘鸣和声音嘶哑、心动过缓、呼吸暂停、低氧血症。一项随机对照实验结果显示口鼻吸胎粪、气管插管吸胎粪均不能阻止和改变MAS的发生率和过程。最后认为MASF分娩的新生儿无论活力怎样，均不应该常规胎粪，应该以一般新生儿复苏原则为指导。

9 羊水粪染的胎盘组织病理学发现

显微镜下发现载粪巨噬细胞是MASF的标志，胎粪中含有锌-卟啉，在绒毛膜和羊膜中鉴定出该分子为胎便得存在提供了直接证据。

通过检测绒毛膜、羊膜中的胎粪以确定不良事件的时间而被用于医疗诉讼。支持该观点的体外实验：1）Desmond等人报道，将新生儿的下肢浸泡在MSAF中，会在4至6小时内导致脚趾甲出现轻度黄色染色，而皮脂的黄色染色则需要12至14小时。2）将羊膜暴露于胎粪中24-48小时可观察到大量的载粪巨噬细胞。不支持该观点的体内实验：暴露在胎粪中不到10分钟，大多数胎盘组织中就可找到胎粪的踪迹，暴露时间与胎盘胎膜中巨噬细胞摄取胎粪的程度和强度之间没有关系。最后认为检查胎盘的胎粪染色并不能可靠的推断出胎儿损伤时间。

10 胎盘炎性病变与胎粪暴露有关

大量证据支持炎症与MSAF之间的关系。MSAF中包括多种炎症介质，包括IL-6，肿瘤坏死因子-α、IL-1β，IL-8，磷脂酶A2。将羊膜和胎粪共同孵育1小时后，羊膜出现反应性增生和空泡形成。大约60%的MSAF病例中，绒毛膜、羊膜和脐带存在炎症性病变。但是仅大约20%的MSAF病例与羊膜内感染相关。所以很难确定这些炎性病变是由胎粪引起的，还是由羊膜内感染/炎症引起的。

11 胎儿排便是一种生理现象

传统观点认为：胎儿在没有缺氧或者感染的病理情况下不会排便。

最新研究发现胎儿宫内排便是一种生理现象。支持实验：1)当胎山羊通过鼻胃管给予非水溶性造影剂时，随后通过一系列放射检查在羊水中检测出造影剂。2）胎兔肌内注射放射性锝99m(99mTc-肝胆亚氨基二乙酸[HIDA])，每隔一小时对胎兔进行放射性检测，发现放射性胎粪经胃肠道(肠近端、肠中、肠远端)进入羊水。然后将胎兔分成A、B组，荷包缝合B组胎儿肛门，结果发现仅在A组羊水中检测到放射性锝99m。3）对240例妊娠15~41周胎儿的肛门进行超声检查发现所有胎儿均有一次或多次排便记录，排便频率在妊娠28~34周最高。4）对70例妊娠14~22周的胎儿进行遗传性羊膜穿刺术，观察胎儿排便后的羊水和胎儿粪便的颜色，发现排便后羊水呈透明色，含白色物质，镜下检查与肠上皮结构一致。5）在一例妊娠19周的双胎输血综合征III期的胎儿镜检查中也观察到胎粪的排出，该例胎便呈绿色，可能是病理过程中氧化应激所致。6）对31例妊娠孕周14-27周的胎儿进行尸体解剖，其中28例在不同肠道中发现绿色胎便，且妊娠21周后肛门外括约肌发育完全，肛门处的胎便减少。这个发现与羊水中肠道酶(碱性磷酸酶和双糖酶)浓度在妊娠17~18周达到峰值，22周后下降的观察结果一致。

胎便中含有有色物质(如胆红素)，且胎儿在整个妊娠期都会排便，但只有20%的足月新生儿发生MSAF，这个原因尚不清楚。

12 总结

足月妊娠MSAF的发生率约为20%，MSAF是孕产妇和新生儿不良结局的危险因素之一。缺氧和/或羊膜腔内感染/炎症只在一部分MSAF患者中发现。当羊水粪染时，持续胎心监测可以有效地排除胎儿缺氧情况。羊膜腔内感染/炎症的评估可以通过快速即时检验羊水中IL-6或MMP-8来实现。对MSAF母亲进行抗生素治疗可有效降低临床绒毛膜羊膜炎的发生率。胎儿宫内排便是一种生理现象，然而，缺氧、羊膜腔内感染/炎症和早产是与MSAF相关的风险因素，在缺乏这三个因素的情况下，羊水粪染的病因尚不清楚。羊水胎粪组学分析有助于了解MSAF的病理生理，并根据MSAF的病因确定新的风险分层生物标志物。