2　早产儿T细胞发育特点

2.1　幼稚T细胞水平及功能变化

早产儿T细胞作为机体适应性免疫应答的一类重要细胞，发育尚不成熟，其增殖负调控相关基因过表达^[15]。Correa-Rocha等^[16]研究发现，早产儿脐血中T、B细胞绝对计数均低于足月儿，并随着胎龄、出生体重的增加而提高。此外，在胎儿发育过程中，妊娠早期Th细胞表面偏向表达肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)，在妊娠晚期偏向表达CD31及白细胞介素(interleukin，IL)-8，这种转变有利于机体维持免疫平衡^[17]。TNF-α在胎儿早期发育中发挥正向保护作用，而在生后多发挥负向有害的炎性反应，在BPD患儿中存在TNF-α高表达^[18]。CD31含有2个基于酪氨酸的免疫受体抑制基序(ITIM)，参与抑制T细胞的活化并调控机体保护性免疫反应，可被金属蛋白酶裂解，诱导效应细胞死亡，CD31表达缺失可导致免疫失调和炎症性疾病^[19]。

2.2　T细胞及其稳态增殖

在免疫系统发育成熟的过程中，机体通过T细胞稳态增殖即控制稳态扩张产生具有记忆样功能的特殊T细胞群体来维持T细胞的数量及稳态；此外，当机体胸腺输出功能受损或诱导淋巴细胞计数减少，T细胞稳态增殖还可通过自身抗原的驱动，刺激自身反应性T细胞增殖，造成T细胞稳态失调，参与炎症性疾病发生^[20]。CD31作为胸腺中新近迁出的幼稚Th细胞的标志物，其表达水平与代表胸腺输出功能的T细胞受体重排切除环含量相关^[21]。目前，研究发现胚胎早期Th细胞表面CD31表达处于低水平，提示胎儿早期胸腺输出功能下降、新近胸腺迁出细胞较少，并认为这与机体CD31^-CD4⁺ Th细胞高表达Ki67以及Th细胞稳态增殖有关^[17]。

3　BPD与T细胞

胸腺是T细胞发育成熟的重要器官，胎儿期生长迅速，在青春期达到最大，而后发生进行性萎缩。De Felice等^[22]提出极低出生体重儿出生时伴有小胸腺是其发生BPD的一个预测因素，并认为产前胎儿炎症反应及胸腺细胞消耗均可能参与BPD的发生。Rosen等^[7]通过构建狒狒BPD模型，首次探讨了T细胞适应性免疫在BPD中的作用，研究指出BPD相关肺损伤可能与针对肺组织的自身反应性T细胞过度生成有关，主要由机体胸腺内T细胞阴性选择受阻、胸腺内辅助T细胞发育的细胞以及新近迁出的胸腺成熟T细胞计数下降导致。BPD患儿外周血细胞因子模式的研究也验证了机体适应性免疫应答在BPD中发挥着重要作用^[8]。同年，Turunen等^[23]还发现，在生后第1、3天，BPD患儿中代表T细胞活化的共刺激分子CD54在CD4⁺T细胞及CD8⁺T细胞表面表达均增加，即T细胞活化可能参与BPD的炎症发生。近年来，Angusamy等^[24]通过分析高氧诱导小鼠肺损伤模型发现，小鼠胸腺中双阳性和双阴性T细胞以及单阳性CD4⁺和CD8⁺T细胞的计数均显著减少，胸腺体积亦缩小，验证了Rosen等^[7]的猜想；机体胸腺细胞水平的降低可能与高氧诱导机体应激反应及内源性肾上腺皮质激素释放等有关。综上，胸腺体积、细胞计数水平的减少影响着机体T细胞计数及功能，参与BPD相关肺损伤的形成。

3.1　BPD与Th细胞

Scheible等^[17]发现，在生后矫正胎龄足月时，胎龄<29周的早产儿外周血Th细胞若持续低水平表达CD31，其发生包括BPD在内的早产后呼吸系统疾病风险升高。此外，生后高氧支持、应激可损害胸腺输出功能，导致CD31持续低水平表达，进一步促进T细胞稳态增殖，进而驱动自身炎性反应介导生后肺损伤，与Angusamy等^[24]研究结果一致。综上，早产儿持续的"胎儿样"低CD31⁺Th细胞免疫表型，促进Th细胞异常激活及BPD早期肺损伤；对持续低表达CD31⁺Th细胞的早产儿，应被列为早期预防BPD发生的重点干预对象；对于是否通过药物靶向提高Th细胞CD31表达或减少CD31的消耗来防治BPD需进一步临床验证。

3.1.1　BPD与Treg细胞

Th细胞可具体分化为不同的亚群，包括Th1、Th2、Th17、Th9、Th22、Treg、Tfh等，并分泌特异性细胞因子，维持机体免疫平衡^[25]。其中Treg细胞以分泌TGF-β、IL-10、IL-35和表达转录因子Foxp3为特征，通过抑制机体幼稚T细胞稳态增殖及其效应细胞(包括已分化的T细胞、B细胞、NK细胞、巨噬细胞和树突状细胞等)的功能，限制致病性自身反应性T细胞进入外周以及效应T细胞的组织浸润，参与维持机体免疫耐受及平衡^[26]。据报道，与足月儿及成人相比，早产儿Treg细胞对CD4⁺CD25^－T细胞的免疫抑制能力更强，且在早产儿中Treg细胞频率与胎龄呈负相关，有利于维持自身和对母体抗原的耐受性^{[16,27,28,29]}。相关研究证实，BPD患儿脐血Treg计数较对照组显著减少，并发现脐血Treg计数减少是早产儿发生BPD的危险因素，且与BPD严重程度呈负相关^[30]。后续Pagel等^[27]通过分析BPD患儿生后不同时间点的外周血Treg细胞水平，发现生后早期出现Treg细胞频率增加，其峰值在生后第4~10天，但关于生后Treg细胞频率的增加在BPD发生发展中的具体调控机制尚不充分，最终认为脐血Treg细胞减少可导致胎儿的免疫耐受中断和异常炎症反应，进而参与BPD患儿早期肺损伤。

3.1.2　BPD与Th17细胞及Treg细胞

BPD的发生是一个慢性持续的肺部炎症损伤过程，脐血并不能代表生后长时间免疫功能的动态变化。另外，Th细胞具有可塑性，Treg细胞有从其本身的抑炎表型向促炎的Th17样表型转变的潜力；Treg细胞可以释放IL-17并在TGF-β和IL-6等作用下，被重新定制程序转化到Th17细胞^[31]。Gleditsch等^[32]通过构建小鼠肺炎感染模型研究发现，Th17细胞的促炎倾向可增加生后慢性肺部疾病(BPD等)的发病和死亡风险。因此，生后早期增加的Treg细胞是否参与Th17样细胞表型转化并促进BPD发生发展有待进一步证实，增加的Treg细胞在调控BPD发生的具体机制尚无定论。

3.2　BPD与CD8⁺辅助T细胞

早产儿CD8⁺T细胞表面表达低水平的CD27及CD31^[33,34]。CD27低表达可诱导机体产生低特异性、易被招募的T细胞，并降低早产儿CD8⁺T细胞的激活阈值，使机体易发生非病原体介导的肺或其他组织炎症损伤^[34]。CD31在胸腺迁移的新近CD8⁺T细胞上高表达，通过抑制TCR信号强度，防止过度炎症^[35]。Turunen等^[23]发现患儿CD8⁺T细胞计数及其表面CD62L表达较低，提示活化的CD8⁺T细胞与BPD有关。近年来，Shrestha等^[36]通过大鼠BPD模型发现，BPD组肺组织CD8⁺CD3⁺T细胞比例降低。

疾病的全基因组转录组分析偏倚性较小，有助于识别出对疾病诊治有预测价值的生物标志物。Bhattacharya等^[37]分析胎龄<29周患儿外周血CD8⁺T细胞转录组发现，BPD患儿NRF2、HIPPO以及CD40相关通路有调控障碍。其中，TGF-β是调控CD8⁺T细胞炎症反应的重要因素^[38]。HIPPO在T细胞受体信号传导和Th17分化中发挥作用^[39]。在非人类灵长类动物的肺中，全身注射CD40激动性抗体可增加CD8⁺T细胞反应^[40]。总之，早产儿CD8⁺T细胞低水平的CD27及CD31会促进BPD发生，还可通过调控细胞上游相关通路失调，促进CD8⁺T细胞功能活化进而参与BPD发生发展。

3.3　BPD与γδ-T细胞

γδ-T细胞是一类非常规T细胞，不受MHC限制，直接识别非肽抗原，迅速产生有效的细胞因子反应，在诱导肺部炎症及纤维化中发挥重要作用^[41]。γδ-T细胞共表达与自然杀伤细胞相关的表面抗原(CD161)，能够形成免疫记忆，被认为是先天和适应性免疫反应之间的桥梁细胞^[42]。在生后3~4周，胎龄<32周BPD患儿外周血γδ-T细胞的计数水平高于非BPD患儿^[43]。目前，γδ-T细胞在BPD发生中的具体作用机制尚不明确。据报道，γδ-T细胞通过分泌IL-17作用于肺上皮和脂肪组织基质细胞，促进IL-33的产生^[44]。已证实BPD患儿高表达IL-33，并通过小鼠BPD模型验证得出抑制IL-33可改善高氧诱导的肺损伤^[45,46]。γδ-T细胞介导的IL-33释放可能在BPD的发生发展中起重要作用，且γδ-T细胞多储存在组织中，故研究肺组织γδ-T细胞变化将是今后的热点之一。

4　展望

综上所述，早产儿T细胞发育受阻及多因素诱导的T细胞变化在BPD发生中发挥重要作用。早产儿出现持续的胸腺偏小、输出功能下降及T细胞表面CD31低表达等，可诱发机体产生异常T细胞稳态增殖，这可能与早产儿BPD的发生相关。但目前，T细胞在BPD发生中的具体调控机制、各亚群细胞之间以及与其他免疫细胞之间的相互作用机制等尚不清楚，有待深入探讨。因此，积极探讨BPD发病机制中的免疫机制，将有助于探索新的防治途径，改善预后。

参考文献（略）