hUC-MSCs可从脐带不同组织（脐静脉内皮、内皮下层、血管及其周围组织）中分离提取^［6］。与其他来源MSCs（如骨髓、脐血）比较，hUC-MSCs含量更丰富，增殖能力更强^［7］。hUC-MSCs为非造血类干细胞，表面不表达造血前体细胞的标志抗原CD34和人类白细胞Ⅱ类抗原，不表达或低表达人类白细胞Ⅰ类抗原，且可以通过分泌细胞因子抑制移植排异反应^［8］，这些特性提高了hUC-MSCs临床应用的安全性。

经典型BPD的主要病理学表现为气道损伤、炎症和肺实质纤维化，但随着产前糖皮质激素和产后肺表面活性物质的广泛应用，小胎龄、低体重早产儿存活增多；新型BPD呈现新的病理特点，表现为肺泡间隔减少、肺泡发育不良和肺血管发育障碍等，肺泡、毛细血管分布异常、弹性组织生成增加和间质增厚，进而导致肺内气体交换面积减少、肺动脉高压等异常。以往认为，hUC-MSCs主要通过细胞定向分化进行组织修复，但近年来更多研究证实hUC-MSCs通过旁分泌功能发挥作用。hUC-MSCs的旁分泌物质包括外囊泡（extracellular vesicles，EVs）、微小RNA、干细胞因子等，其中直径30~100 nm的EVs称为外泌体^［9］。EVs可能是MSCs发挥作用的主要成分^{［10, 11］}。hUC-MSCs-EVs分离提取技术现已成熟，在动物实验中可通过腹腔注射^［11］、气管滴注^［12］等方式发挥作用。hUC-MSCs主要通过以下机制防治BPD。

（一）促进肺泡化

肺泡形成障碍是BPD发生的重要原因，MSC-EVs可能通过特定信号通路影响肺泡上皮细胞转化。Willis等^［13］研究显示使用MSC-EVs可显著改善与BPD相关的肺损伤评分和肺泡化障碍。Sucre等^［14］研究发现，高氧暴露时肺组织Wnt-5a增加，同时发生肺泡化障碍和肺泡间隔增厚。在高氧肺损伤BPD大鼠模型中，原代肺泡2型上皮细胞（type 2 alveolar epithelial cells，AT2）向肺泡1型上皮细胞（type 1 alveolar epithelial cells，AT1）转化增多，Wnt-5a是 AT2 转化的关键因子^{［10, 11］}。靶向干预Wnt-5a可能对BPD有潜在治疗作用。Ai等^［11］研究通过腹腔注射hUC-MSC-EVs干预高氧肺损伤模型，发现hUC-MSC-EVs可显著降低Wnt-5a表达水平，延迟AT2细胞转化，改善肺泡化障碍。

（二）改善肺血管发育障碍

肺微血管发育障碍是新型BPD的另一主要特征。血管内皮细胞能够促进肺泡上皮细胞增殖、成熟，驱动肺泡发育^［15］。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）在肺中表达并促进内皮细胞生长和重塑，对MSCs在组织损伤、血管化障碍修复过程中的迁移模式起关键作用。VEGF与基质细胞衍生因子受体结合促进MSCs迁移和分化，刺激MSCs 向炎症部位归巢^［5，16］。You等^［12］通过气管内注射hUC-MSC-EVs，发现hUC-MSC-EVs可增强VEGF和磷酸化蛋白激酶B活性、抑制PTEN基因表达，促进血管生成和修复，改善肺血管发育障碍，缓解肺动脉高压。Chaubey等^［17］通过腹腔注射hUC-MSC-EVs，发现MSC-EVs能够显著改善BPD模型新生小鼠的肺动脉高压和右心室肥厚。

（三）免疫调控和抗炎作用

炎症反应和免疫紊乱是BPD的重要不良驱动因素。肺部有免疫调节作用的细胞主要有巨噬细胞、T细胞和自然杀伤细胞。MSCs通过调控免疫细胞介导肺部免疫发挥抑制炎症反应的作用。巨噬细胞是调控肺部免疫反应的关键细胞，表型多样，参与BPD炎症反应的起始和消退过程^{［19, 20］}。M1表型巨噬细胞分泌趋化因子CCL2、CCL7和白细胞介素6等促炎因子；M2表型巨噬细胞分泌Arg1、CD206和CCL17等抑炎因子，在组织修复中起重要作用^{［12, 13］}。Willis等^［13］研究发现hUC-MSC-EVs能够调控巨噬细胞极化，抑制M1、促进M2表型分化，作用呈剂量依赖性。亦有研究认为，MSC-EVs通过转移自身线粒体至巨噬细胞内调控巨噬细胞^{［21, 22］}，或通过调整miRNA调节肺部炎症反应。除调控巨噬细胞外，hUC-MSCs还能调控其他免疫细胞，如T细胞、自然杀伤细胞与MSCs共培养时增殖均受抑制，γ-干扰素等相关炎症因子表达减少^{［23- 24］}。MSCs还通过分泌蛋白分子发挥炎症调节作用，如MSCs分泌的肿瘤坏死因子α-刺激基因-6蛋白（TNF-stimulated gene 6 protein，TSG-6）是一种多功能蛋白，受促炎刺激分泌增加，可降低BPD小鼠促炎细胞因子肿瘤坏死因子α和白细胞介素1β的产生^［17］。TSG-6还可与CD44结合，调控巨噬细胞极化，并抑制中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞浸润^［25］，发挥抗炎作用。

（四）抗氧化作用

高氧暴露诱发体内形成高活性氧自由基是BPD发病的关键介质^［26］。正常情况下，细胞转录因子核因子E2 相关因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，NrF2）与其主要的负调节因子Kelch 样环氧氯丙烷相关蛋白1协同形成分子效应器和传感器系统，维持细胞氧化-抗氧化平衡。MSC-EVs 携带的miRNA 能够激活NrF2，高表达过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶和超氧化物歧化酶，调节氧化-抗氧化平衡^{［27, 28］}，缓解氧自由基损伤。Zhao等^［29］发现NrF2防御系统在hUC-MSCs-Evs治疗急性肺损伤模型小鼠中发挥抗氧化作用。此外，细胞在氧化应激和炎症状态下释放活性氧自由基，触发MSCs线粒体向受损细胞转移，通过减少线粒体活性氧自由基产生、降低电子转运链复合物活性，逆转细胞氧化应激，减轻细胞损伤^［9］。

（五）改善肺纤维化

肺纤维化是经典型BPD患儿的重要病理表现。在BPD高氧模型中，肿瘤坏死因子α等促炎细胞因子生成增加，促进转化生长因子β1（transforming growth factor β1，TGF-β1）表达，进而激活TGF-β/Smad 信号通路，诱导肌成纤维细胞合成弹性蛋白等细胞外基质成分^{［30, 31］}，异常积累的细胞外基质阻碍正常肺泡发育，诱发肺纤维化，上述过程可以被MSC抑制。体外研究发现由hUC-MSCs诱导分化的AT2，即hUC-MSC-AT2，能减轻TGF-β1诱导的小鼠肺上皮细胞凋亡，改善肺纤维化^［32］。在其他的肺纤维化模型中，MSC也显示出改善肺纤维化的作用，Poletti等^［33］通过气管内移植hUC-MSCs，可改善博莱霉素诱导的肺纤维化。另有研究发现MSCs 能够通过Wnt 相关信号抑制TGF-β表达，进而改善肺纤维化^［34］。

目前已完成MSCs防治早产儿BPD的Ⅰ期和Ⅱ期临床研究^{［35, 36, 37］}。Ahn等^［36］发表的Ⅱ期临床研究，初步证实了MSC气管内给药的安全性和可行性。检索https：//clinicaltrials.gov/数据库（检索日期：2023-08-23）关于hUC-MSCs移植治疗BPD的临床研究，目前有9项hUC-MSCs临床干预BPD的研究正在开展，包括5项Ⅰ期研究、1项Ⅱ期研究和3项Ⅰ/Ⅱ期同时进行的研究。除临床试验外，尚有部分病例报道。2019年越南报道了4例重症BPD患儿静脉给予hUC-MSCs治疗，间隔7 d共使用两次，治疗后肺部纤维化改善，随访至出院后1年，所有患儿均明显好转，并脱离氧气支持^［38］。

旁分泌功能是hUC-MSCs发挥治疗作用的主要途径。作为hUC-MSCs治疗的替代，hUC-MSCs培养基或外泌体治疗是可行的，临床应用前景广阔。hUC-MSCs防治BPD的机制和安全性正在逐步探索中，距离临床应用尚有距离。此外，尽管大量研究证明hUC-MSCs移植可减轻肺损伤，且MSCs在早产儿BPD治疗中Ⅰ/Ⅱ期临床试验未发现明显的短期不良反应^{［35，39］}，但尚缺乏hUC-MSCs防治BPD的统一方案，未来需进一步完善BPD预测模型、探索治疗时间窗和最佳治疗剂量等问题。