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早产儿视网膜病预防管理专家共识(2024)

发布时间: 2024-11-18 11:04:40 浏览次数: 180来源:中华新生儿科杂志

摘要

中华医学会儿科学分会新生儿学组组织多学科专家,针对我国早产儿视网膜病临床预防管理中存在的问题,制订早产儿视网膜病预防管理专家共识(2024),总结了早产儿视网膜病预防管理的7个共性问题,并提出了7条专家推荐意见。文中集中阐述了预防早产儿视网膜病的管理目标,提供了防范视力威胁性早产儿视网膜病的措施以及综合管理意见,以供参与早产儿救治和管理的医护人员使用。



早产儿视网膜病(retinopathy of prematurity,ROP)是一种可预防的视网膜血管异常增生相关的致盲性眼病,其受多因素影响,不规范氧疗、低胎龄和低出生体重是导致具有视力威胁ROP的主要高危因素。此外,炎症、感染、营养不良、贫血、酸碱失衡、早产儿并发症等也是发生ROP的危险因素。这些因素均可作为预防或治疗ROP的相关靶点。2008年法国研究人员偶然发现,普萘洛尔可成功调控婴儿血管瘤的生长并促进其消退。2015年普萘洛尔被提出作为ROP的一种早期预防方法以及现有ROP的一种治疗选择。本共识针对这些内容,明确ROP的临床预防管理策略。



2004年,新生儿科和眼科专家组制订了《早产儿治疗用氧和早产儿视网膜病变防治指南》 [ 1 ] 。2013年中国医师协会新生儿分会专家组对其进行了修订,发布了《早产儿治疗用氧和早产儿视网膜病变防治指南(修订版)》 [ 2 ] 。2014年和2023年眼科专家组分别制订了《中国早产儿视网膜病变筛查指南(2014年)》 [ 3 ] 和《早产儿视网膜病变分类和治疗专家共识(2023年)》 [ 4 ] ,明确了ROP的筛查、诊断和治疗,但是对于ROP的临床综合预防措施尚无共识意见。为降低严重ROP的发生率,减少早产儿童视力受损和失明的风险,需要进一步优化和规范预防ROP的临床措施。因此,中华医学会儿科学分会新生儿学组组织新生儿科和眼科专家,针对我国ROP临床管理的现状与存在的问题,共同制订了早产儿视网膜病预防管理专家共识(2024)(简称本共识),明确了ROP的临床预防管理方向。


一、共识制定方法


本共识按照卫生保健实践指南的报告条目、遵照《世界卫生组织指南制订手册》的标准指南制订方法及流程进行制订 [ 5 ] ,中华医学会儿科学分会新生儿学组成立ROP预防管理专家共识制订小组,2024年3月新生儿科和眼科专家对ROP预防面临的现状提出需要解决的问题,广泛征求各专家的意见和建议,以国内外的循证医学证据为基础,历时4个月制订本共识。本共识已在国际实践指南注册与透明化平台注册,注册号为PREPARE-2024CN893。



本共识制订小组检索了Medline、PubMed、Web of Science、UpToDate、BMJ Clinical Evidence、National Guideline Clearinghouse、Joanna Briggs Institute Library、Cochrane Library、中国生物医学文献服务系统、中华医学期刊全文数据库、中国知网、万方数据库等建库至2024年6月30日的相关文献。检索关键词包括“retinopathy of prematurity”“neonate”“preterm infant”“prevention”“treatment”“pathogenesis”“inflammation response”“anemia”“receptor blocker”“acid-base balance”及其相对应的中文关键词“早产儿视网膜病”“新生儿”“早产儿”“预防”“治疗”“发病机制”“炎症反应”“贫血”“受体阻滞剂”“酸碱平衡”。


文献筛选标准:(1)纳入标准:研究类型为系统评价、随机对照试验、队列研究、病例对照研究、病例系列、病例报告和临床指南等。(2)排除标准:研究对象非人类早产新生儿,非临床研究,ROP以外的眼病(如白内障、家族性渗出性玻璃体视网膜病变、巨细胞病毒感染等引起的眼部病变),研究对象基线资料(人口学特征、临床表现、家族史、喂养史)不完整且无监护人知情同意,未通过伦理审批,有利益纠纷等。最终入选合格文献93篇,包括诊断试验3篇、系统综述17篇,指南10篇,综述16篇,随机对照试验15篇,队列研究12篇,其他文献20篇,其中在研究设计上具有较高质量证据的文献22篇。新生儿科和眼科的61位专家经过反复多次讨论,共达成7条推荐意见。本共识供临床工作中关注、预防及治疗ROP等的医生使用。


二、共识提出的问题及推荐意见


2014年眼科专家组制订的《中国早产儿视网膜病变筛查指南(2014年)》 [ 3 ] 提出,出生胎龄<32周或出生体重<2 000 g的早产儿应由眼科医生常规进行眼底筛查。近10年国内外的ROP筛查标准基本一致,《早产儿视网膜病变分类和治疗专家共识(2023年)》 [ 4 ] 明确了ROP的诊断和治疗。本共识围绕ROP的临床预防措施提出问题和推荐意见。


问题1 是否应用早产儿目标氧饱和度控制早产儿用氧?

推荐意见1 早产儿发育不完善,缺乏抗氧化防御能力,高氧会导致氧化损伤,发生ROP、氧化脑损伤、肺损伤等并发症。早产儿用氧需要根据目标氧饱和度控制吸入氧浓度(fraction of inspired oxgen,FiO 2)和设置不同的呼吸支持参数。

出生复苏时,胎龄<28周起始FiO 2为30%,28~31周为21%~30%,≥32周为21%;目标氧饱和度生后5 min为80%~85%,10 min为85%~93%,之后保持在89%~93% [ 6 , 7 ] 。根据早产儿个体情况选用不同的呼吸支持模式。

早产儿肺发育不完善,缺乏肺表面活性物质,生后易发生呼吸窘迫,2022年欧洲早产儿呼吸窘迫综合征管理指南提出,早产儿生后5 min目标氧饱和度达80%以上,应用呼吸支持(无创或有创机械通气)和肺表面活性物质后目标氧饱和度维持在90%~94%,报警设置在89%~95% [ 6 ] 。2013年中国医师协会新生儿分会专家组的《早产儿用氧和早产儿视网膜病变防治指南(2013)》 [ 8 ] 提出,氧疗过程中应密切监测FiO 2、动脉氧分压、经皮氧饱和度。在不同的呼吸支持水平,均应尽量以最低的FiO 2使动脉氧分压维持在50~80 mmHg,经皮氧饱和度在88%~93%。如高于目标值,应及时下调FiO 2。2013年一项关于早产儿不同目标氧饱和度(85%~89%与91%~95%)结局的研究发表在《新英格兰杂志》上,该研究结论是采用85%~89%的血氧饱和度目标范围与91%~95%的血氧饱和度目标范围相比,2年后早产儿死亡率或致残率未显著提高,但综合分析提示目标血氧饱和度低于90%与死亡风险增加相关 [ 9 ] 

安全的早产儿目标氧饱和度一直是有争议的问题。一篇荟萃分析纳入5项关于两种目标氧饱和度的随机对照研究,结果提示低氧饱和度(85%~89%)增加死亡和坏死性小肠结肠炎的风险,降低ROP的风险;高氧饱和度(91%~95%)未增加ROP的发生风险 [ 10 ] 。结合我国《早产儿用氧和早产儿视网膜病变防治指南(修订版)》,早产儿合理用氧,目标氧饱和度维持在89%~93%安全可行。


问题2 为了预防ROP的发生,早产儿的营养措施应该是什么?

推荐意见2 早产儿尤其是极早产儿(胎龄<32周)需要关注和改善营养,生后早期合理应用脂肪乳剂和氨基酸,在适宜条件下尽早经口喂养,避免高血糖,实施母乳喂养,适时补充维生素A、D和DHA等,使早产儿生后体重增长速率维持在10~15 g/(kg·d)。早产儿出生后6周内体重增长缓慢[增长速率<4.5 g/(kg·d)]会增加发生ROP的风险。

血浆胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor 1,IGF-1)是参与ROP发生和发展的关键因子,早产和低出生体重新生儿IGF-1浓度降低,体重增长速率可反映体内IGF-1水平。极早产儿校正胎龄29~33周期间体重增长缓慢与ROP的发生和进展相关 [ 11 ] 

对于胎龄<32周的早产儿需要关注和改善营养,生后早期合理应用脂肪乳剂,避免高血糖,实施母乳喂养,体重增长速率维持在10~15 g/(kg·d) [ 12 ] 。一项回顾性研究观察到严重ROP患儿生后第2、4、6周时体重增长速率显著降低 [ 13 ] 。研究发现,出生后最初6周内的体重增长速率<4.5 g/(kg·d)与ROP的发生显著相关 [ 14 ] 。另一项研究提示,生后最初2周内体重增长速率<2.9 g/(kg·d)与需要手术治疗的严重ROP相关 [ 15 ] 

有研究比较了生后早期应用高剂量脂肪乳剂[生后24 h内给予,起始量≥1.5 g/(kg·d)]与低剂量脂肪乳剂[生后12~48 h给予,起始量0.5~1.4 g/(kg·d)],结果显示前者可改善体重增长速率并降低ROP的发生率 [ 16 ] 。此外还应监测血糖,避免高血糖 [ 17 ] 和实施母乳喂养 [ 18 ] 有助于减少ROP的发生。

生后宫外发育迟缓和体重增长缓慢是早产儿(尤其是极低出生体重儿)面临的常见临床问题。一项荟萃分析总结了61项关于早产儿生后应用体重增长运算法则预测ROP的研究,结果显示体重增长速率预测ROP的敏感度很高 [ 19 ] 


问题3 贫血是否影响ROP的发生?

推荐意见3 血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是ROP的驱动因素,严重贫血可减少氧气输送,导致VEGF水平增加。对于有ROP高风险的早产儿,应避免严重贫血。临床应减少取血检查,采用微量血化验;可早期预防性使用促红细胞生成素、铁剂等防治贫血。

影响早产儿血红蛋白水平的因素很多,临床输血受肺部疾病、氧合状态和早产儿整体健康状况等因素的影响。贫血可导致血液输送氧气减少,故VEGF水平增加 [ 20 , 21 ] ,因此,纠正贫血可以改善氧气输送,减少患儿眼内的VEGF水平,从而缓解ROP [ 20 , 22 ] 

多项研究发现,贫血与ROP之间存在重要关联,多次输血增加发生ROP的风险 [ 23 , 24 , 25 ] 。对于出生后1周内病情危重和(或)需要呼吸支持的患儿,血红蛋白干预阈值应维持在110~130 g/L;对于不需要呼吸支持且日龄偏大的非危重早产儿,血红蛋白干预阈值应维持在70~100 g/L [ 26 ] 

循证依据表明,早产儿输血后胎儿血红蛋白被成人血红蛋白取代,可以引起氧亲和力从高到低的变化,增强氧的释放,可能是引起ROP的一个机制 [ 27 ] 。由于胎儿血红蛋白的下降随着红细胞输血次数的增加而加重,多次输血可能导致视网膜血管受到更大的干扰 [ 27 , 28 ] 。因此,要注意预防早产儿贫血,采用微量血化验,减少医源性采血量,早期预防性使用促红细胞生成素注射液 [ 29 ] 等,以减少输血次数,避免胎儿血红蛋白被替代,从而降低发生ROP的风险。


问题4 血管活性药物β-受体阻滞剂是否可以预防和改善ROP?

推荐意见4 当早产儿眼底筛查发现眼底2区或3区的2期病变时,预防性口服β-受体阻滞剂普萘洛尔可能会减少视网膜病变进一步进展的风险,并降低玻璃体腔注射抗VEGF药物或激光治疗的需求。普萘洛尔剂量为0.25~0.5 mg/(kg·12 h) [ 30 , 31 ] ,住院期间服用至周边视网膜血管化,周边视网膜未达血管化者可服用至出院前,具体疗程因个体而异。

服用普萘洛尔时需要仔细考虑用药剂量、时间,注意监测心率。该药适合在新生儿重症监护病房中使用,不适用于出院后。眼睛局部使用该药可能成为未来预防重度ROP的一种方法。2019年的一项荟萃分析总结了3项临床研究,结果提示中低质量证据表明预防性口服β-受体阻滞剂可能会减少视网膜病变向3期发展的风险,并减少对抗VEGF药物或激光治疗的需求 [ 32 ] 。然而,这些研究结果的临床意义尚不明确,仍缺乏有关长期视力损害的数据。口服β-受体阻滞剂普萘洛尔的主要不良反应包括低血糖、心动过缓、低血压和支气管阻塞。有研究显示,血药浓度20 ng/ml是安全的临界值 [ 31 ] 

大多数研究集中在口服普萘洛尔的使用上。有2项研究采用眼睛局部滴用0.2%的普萘洛尔,结果显示其能明显抑制ROP的进展,并且在大样本研究人群中严重不良事件的发生率极低 [ 30 , 33 ] 。这提示眼睛局部用药可能成为未来预防重度ROP的一种方法。

2024年的荟萃分析纳入了8项临床研究,结果提示,作为预防性治疗,早产儿口服β-受体阻滞剂普萘洛尔的最佳疗效取决于是否在ROP病理第二阶段精确用药,这可以预防重度ROP [ 30 ] 。因此,需要仔细斟酌普萘洛尔的剂量和用药时机 [ 31 ] 。研究还发现,0.2%普萘洛尔眼睛局部用药可抑制ROP的进展,其效果具有剂量依赖性,最大剂量为每次滴入3滴,每滴12 μg,q6h [ 30 ] 


问题5 严重感染、炎症反应是否增加ROP发生的风险?

推荐意见5 严重感染、炎症反应增加ROP发生的风险,存在严重感染或全身炎症的情况下,及早采取抗感染和抗炎症反应的策略,有助于降低早产儿发生ROP的风险。

对于母亲有发热、绒毛膜羊膜炎、子宫内膜炎、盆腔脓肿、胎膜早破等高危因素的早产儿和极低/超低出生体重儿,应在生后立即转入新生儿重症监护病房,及时给予抗炎、营养支持和呼吸支持等综合治疗,并注意无菌操作;当生后能够进行肠内营养时,建议母乳喂养。

ROP是一种多因素复杂的新生儿疾病,严重感染是其发生的一个重要因素。感染通过全身炎症反应启动ROP发病机制的早期阶段 [ 34 ] 。眼内的免疫和炎症反应介质会破坏视网膜血管的发育,导致视网膜血管异常,引起视网膜病变 [ 35 ] 

围产期严重感染和炎症反应增加ROP发生的风险。ROP的发生可能受到全身炎症和细胞因子释放的影响,其发病机制可能早在出生前就已开始。严重感染可通过全身炎症反应启动ROP发病机制的早期阶段。炎症反应会导致VEGF异常,从而引起视网膜病变。


问题6 为了预防ROP的发生,如何应对早产儿并发症?

推荐意见6 早产儿并发症越多、病情越严重,ROP发生率越高,应积极防治早产儿各种并发症,使早产儿尽可能平稳度过危险期,减少吸氧机会,以降低ROP发生率。

小胎龄和低出生体重是支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia,BPD)、动脉导管未闭(patent ductus arteriosus,PDA)、新生儿坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis,NEC)和ROP发生的共同主要高危因素。BPD和ROP均与血管异常发育有关 [ 36 , 37 ] 。BPD是极早产儿最常见的慢性氧依赖性肺部疾病,是一种肺泡及肺血管发育障碍,严重BPD不仅导致早产儿用氧浓度增高,而且延长用氧时间,致使视网膜血管过度氧暴露而增加ROP发生的风险及严重程度 [ 36 , 38 ] 。临床管理早产儿过程中需要密切注意BPD的防治措施。

有血流动力学意义的动脉导管未闭(hemodynamically significant patent ductus arteriosus,hsPDA)存在大的左向右分流,动脉导管前的器官,如大脑、眼灌注过多,承受更高的氧负荷,增加眼部的氧输送,使早产儿易患ROP [ 37 ] 。因此,对于hsPDA患儿需要布洛芬或吲哚美辛治疗,必要时进行手术。

有研究报道,部分发生ROP的患儿前期曾患有NEC [ 39 ] 。患有需外科手术治疗的NEC患儿,尤其是早期接受外科手术治疗的NEC患儿,发生ROP和严重ROP的风险更高 [ 40 ] 。因此,临床需要密切观察患儿喂养和腹部情况,避免严重NEC的发生。


问题7 酸碱平衡紊乱是否增加ROP的风险?

推荐意见7 代谢性酸中毒是ROP发生的高危因素,酸中毒持续时间越长,ROP的发生率越高。

酸碱平衡紊乱是危重早产儿常见的临床问题。临床研究发现,早产儿暴露于低血pH环境下发生ROP的风险增加 [ 41 ] 。喂养氯化铵造成酸中毒的动物模型结果显示,酸中毒可引起新生鼠视网膜新生血管形成,且酸中毒持续时间越长,新生血管形成发生率越高 [ 42 , 43 ] 。酸中毒持续1、3、6 d时,新生血管形成的发生率分别为34%、38%、55% [ 43 ] 

在临床工作中,应尽可能避免早产儿发生代谢性酸中毒。对于极早/超早产儿,出生后应注意监测血气分析,保持体温稳定,及时给予营养支持、呼吸支持、预防感染等措施。如果发生酸中毒,应及时纠正。早产儿代谢性酸中毒常发生于生后1~3周内,这是早产儿常见的酸碱代谢紊乱时期。早产儿碳酸氢根阈值极低,肾小管排酸能力差,胎龄和出生体重越小,代谢性酸中毒的发生率越高 [ 44 ] 。因此,需要及时纠正代谢性酸中毒,以避免增加ROP的风险,甚至生命危险。


三、结语


ROP是早产儿童致盲的主要因素,是一种多因素疾病。胎龄越小、出生体重越低、早产儿发育越不成熟,ROP的风险越高。针对ROP的发病因素,积极采取预防措施对于降低ROP的发生率具有重要作用。在临床工作中,需要规范氧疗,积极防治早产儿的各种并发症,包括呼吸暂停和代谢性酸中毒,优化营养,预防贫血及减少不必要的输血,防治感染,防止二氧化碳分压过低,以减少ROP的发生。

由于ROP的致病因素众多,发病机制非常复杂,目前还没有单一的预防手段,应采取综合预防措施,尽可能稳定病情。同时,应对高危早产儿进行规范的眼底筛查,及早发现ROP病变,及时治疗,以减少致盲的发生。

本共识结合ROP临床特点和易感因素,由新生儿科专家和眼科专家经过深度讨论后形成,提出了预防ROP的7个重点关注问题,并形成相应推荐意见与建议。其中一些建议的形成缺乏高质量证据的支撑,是本共识的不足之处。在形成建议时已尽量考虑到这些因素,并结合国内实际情况和专家的实践经验,制订出合理、可实施的推荐意见,以降低ROP的发生率,减少早产儿童的视力受损,提高人口素质。

(孙慧清 王建辉 李欣 张黎 项道满 母得志 富建华 冯星 史源 周文浩 执笔)

参与本专家共识讨论的专家(略)