早产儿视网膜病（retinopathy of prematurity，ROP）是一种可预防的视网膜血管异常增生相关的致盲性眼病，其受多因素影响，不规范氧疗、低胎龄和低出生体重是导致具有视力威胁ROP的主要高危因素。此外，炎症、感染、营养不良、贫血、酸碱失衡、早产儿并发症等也是发生ROP的危险因素。这些因素均可作为预防或治疗ROP的相关靶点。2008年法国研究人员偶然发现，普萘洛尔可成功调控婴儿血管瘤的生长并促进其消退。2015年普萘洛尔被提出作为ROP的一种早期预防方法以及现有ROP的一种治疗选择。本共识针对这些内容，明确ROP的临床预防管理策略。

2004年，新生儿科和眼科专家组制订了《早产儿治疗用氧和早产儿视网膜病变防治指南》 ^［ 1 ］ 。2013年中国医师协会新生儿分会专家组对其进行了修订，发布了《早产儿治疗用氧和早产儿视网膜病变防治指南（修订版）》 ^［ 2 ］ 。2014年和2023年眼科专家组分别制订了《中国早产儿视网膜病变筛查指南（2014年）》 ^［ 3 ］ 和《早产儿视网膜病变分类和治疗专家共识（2023年）》 ^［ 4 ］ ，明确了ROP的筛查、诊断和治疗，但是对于ROP的临床综合预防措施尚无共识意见。为降低严重ROP的发生率，减少早产儿童视力受损和失明的风险，需要进一步优化和规范预防ROP的临床措施。因此，中华医学会儿科学分会新生儿学组组织新生儿科和眼科专家，针对我国ROP临床管理的现状与存在的问题，共同制订了早产儿视网膜病预防管理专家共识（2024）（简称本共识），明确了ROP的临床预防管理方向。

一、共识制定方法

本共识按照卫生保健实践指南的报告条目、遵照《世界卫生组织指南制订手册》的标准指南制订方法及流程进行制订 ^［ 5 ］ ，中华医学会儿科学分会新生儿学组成立ROP预防管理专家共识制订小组，2024年3月新生儿科和眼科专家对ROP预防面临的现状提出需要解决的问题，广泛征求各专家的意见和建议，以国内外的循证医学证据为基础，历时4个月制订本共识。本共识已在国际实践指南注册与透明化平台注册，注册号为PREPARE-2024CN893。

本共识制订小组检索了Medline、PubMed、Web of Science、UpToDate、BMJ Clinical Evidence、National Guideline Clearinghouse、Joanna Briggs Institute Library、Cochrane Library、中国生物医学文献服务系统、中华医学期刊全文数据库、中国知网、万方数据库等建库至2024年6月30日的相关文献。检索关键词包括“retinopathy of prematurity”“neonate”“preterm infant”“prevention”“treatment”“pathogenesis”“inflammation response”“anemia”“receptor blocker”“acid-base balance”及其相对应的中文关键词“早产儿视网膜病”“新生儿”“早产儿”“预防”“治疗”“发病机制”“炎症反应”“贫血”“受体阻滞剂”“酸碱平衡”。

2014年眼科专家组制订的《中国早产儿视网膜病变筛查指南（2014年）》 ^［ 3 ］ 提出，出生胎龄<32周或出生体重<2 000 g的早产儿应由眼科医生常规进行眼底筛查。近10年国内外的ROP筛查标准基本一致，《早产儿视网膜病变分类和治疗专家共识（2023年）》 ^［ 4 ］ 明确了ROP的诊断和治疗。本共识围绕ROP的临床预防措施提出问题和推荐意见。

出生复苏时，胎龄<28周起始FiO ₂为30%，28~31周为21%~30%，≥32周为21%；目标氧饱和度生后5 min为80%~85%，10 min为85%~93%，之后保持在89%~93% ^{［ 6 , 7 ］} 。根据早产儿个体情况选用不同的呼吸支持模式。

早产儿肺发育不完善，缺乏肺表面活性物质，生后易发生呼吸窘迫，2022年欧洲早产儿呼吸窘迫综合征管理指南提出，早产儿生后5 min目标氧饱和度达80%以上，应用呼吸支持（无创或有创机械通气）和肺表面活性物质后目标氧饱和度维持在90%~94%，报警设置在89%~95% ^［ 6 ］ 。2013年中国医师协会新生儿分会专家组的《早产儿用氧和早产儿视网膜病变防治指南（2013）》 ^［ 8 ］ 提出，氧疗过程中应密切监测FiO ₂、动脉氧分压、经皮氧饱和度。在不同的呼吸支持水平，均应尽量以最低的FiO ₂使动脉氧分压维持在50~80 mmHg，经皮氧饱和度在88%~93%。如高于目标值，应及时下调FiO ₂。2013年一项关于早产儿不同目标氧饱和度（85%~89%与91%～95%）结局的研究发表在《新英格兰杂志》上，该研究结论是采用85%~89%的血氧饱和度目标范围与91%~95%的血氧饱和度目标范围相比，2年后早产儿死亡率或致残率未显著提高，但综合分析提示目标血氧饱和度低于90%与死亡风险增加相关 ^［ 9 ］ 。

安全的早产儿目标氧饱和度一直是有争议的问题。一篇荟萃分析纳入5项关于两种目标氧饱和度的随机对照研究，结果提示低氧饱和度（85%~89%）增加死亡和坏死性小肠结肠炎的风险，降低ROP的风险；高氧饱和度（91%~95%）未增加ROP的发生风险 ^［ 10 ］ 。结合我国《早产儿用氧和早产儿视网膜病变防治指南（修订版）》，早产儿合理用氧，目标氧饱和度维持在89%~93%安全可行。

血浆胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）是参与ROP发生和发展的关键因子，早产和低出生体重新生儿IGF-1浓度降低，体重增长速率可反映体内IGF-1水平。极早产儿校正胎龄29~33周期间体重增长缓慢与ROP的发生和进展相关 ^［ 11 ］ 。

对于胎龄<32周的早产儿需要关注和改善营养，生后早期合理应用脂肪乳剂，避免高血糖，实施母乳喂养，体重增长速率维持在10~15 g/（kg·d） ^［ 12 ］ 。一项回顾性研究观察到严重ROP患儿生后第2、4、6周时体重增长速率显著降低 ^［ 13 ］ 。研究发现，出生后最初6周内的体重增长速率<4.5 g/（kg·d）与ROP的发生显著相关 ^［ 14 ］ 。另一项研究提示，生后最初2周内体重增长速率<2.9 g/（kg·d）与需要手术治疗的严重ROP相关 ^［ 15 ］ 。

有研究比较了生后早期应用高剂量脂肪乳剂［生后24 h内给予，起始量≥1.5 g/（kg·d）］与低剂量脂肪乳剂［生后12~48 h给予，起始量0.5~1.4 g/（kg·d）］，结果显示前者可改善体重增长速率并降低ROP的发生率 ^［ 16 ］ 。此外还应监测血糖，避免高血糖 ^［ 17 ］ 和实施母乳喂养 ^［ 18 ］ 有助于减少ROP的发生。

生后宫外发育迟缓和体重增长缓慢是早产儿（尤其是极低出生体重儿）面临的常见临床问题。一项荟萃分析总结了61项关于早产儿生后应用体重增长运算法则预测ROP的研究，结果显示体重增长速率预测ROP的敏感度很高 ^［ 19 ］ 。

影响早产儿血红蛋白水平的因素很多，临床输血受肺部疾病、氧合状态和早产儿整体健康状况等因素的影响。贫血可导致血液输送氧气减少，故VEGF水平增加 ^{［ 20 , 21 ］} ，因此，纠正贫血可以改善氧气输送，减少患儿眼内的VEGF水平，从而缓解ROP ^{［ 20 ， 22 ］} 。

多项研究发现，贫血与ROP之间存在重要关联，多次输血增加发生ROP的风险 ^{［ 23 , 24 , 25 ］} 。对于出生后1周内病情危重和（或）需要呼吸支持的患儿，血红蛋白干预阈值应维持在110~130 g/L；对于不需要呼吸支持且日龄偏大的非危重早产儿，血红蛋白干预阈值应维持在70~100 g/L ^［ 26 ］ 。

循证依据表明，早产儿输血后胎儿血红蛋白被成人血红蛋白取代，可以引起氧亲和力从高到低的变化，增强氧的释放，可能是引起ROP的一个机制 ^［ 27 ］ 。由于胎儿血红蛋白的下降随着红细胞输血次数的增加而加重，多次输血可能导致视网膜血管受到更大的干扰 ^{［ 27 , 28 ］} 。因此，要注意预防早产儿贫血，采用微量血化验，减少医源性采血量，早期预防性使用促红细胞生成素注射液 ^［ 29 ］ 等，以减少输血次数，避免胎儿血红蛋白被替代，从而降低发生ROP的风险。

服用普萘洛尔时需要仔细考虑用药剂量、时间，注意监测心率。该药适合在新生儿重症监护病房中使用，不适用于出院后。眼睛局部使用该药可能成为未来预防重度ROP的一种方法。2019年的一项荟萃分析总结了3项临床研究，结果提示中低质量证据表明预防性口服β-受体阻滞剂可能会减少视网膜病变向3期发展的风险，并减少对抗VEGF药物或激光治疗的需求 ^［ 32 ］ 。然而，这些研究结果的临床意义尚不明确，仍缺乏有关长期视力损害的数据。口服β-受体阻滞剂普萘洛尔的主要不良反应包括低血糖、心动过缓、低血压和支气管阻塞。有研究显示，血药浓度20 ng/ml是安全的临界值 ^［ 31 ］ 。

大多数研究集中在口服普萘洛尔的使用上。有2项研究采用眼睛局部滴用0.2%的普萘洛尔，结果显示其能明显抑制ROP的进展，并且在大样本研究人群中严重不良事件的发生率极低 ^{［ 30 ， 33 ］} 。这提示眼睛局部用药可能成为未来预防重度ROP的一种方法。

2024年的荟萃分析纳入了8项临床研究，结果提示，作为预防性治疗，早产儿口服β-受体阻滞剂普萘洛尔的最佳疗效取决于是否在ROP病理第二阶段精确用药，这可以预防重度ROP ^［ 30 ］ 。因此，需要仔细斟酌普萘洛尔的剂量和用药时机 ^［ 31 ］ 。研究还发现，0.2%普萘洛尔眼睛局部用药可抑制ROP的进展，其效果具有剂量依赖性，最大剂量为每次滴入3滴，每滴12 μg，q6h ^［ 30 ］ 。

对于母亲有发热、绒毛膜羊膜炎、子宫内膜炎、盆腔脓肿、胎膜早破等高危因素的早产儿和极低/超低出生体重儿，应在生后立即转入新生儿重症监护病房，及时给予抗炎、营养支持和呼吸支持等综合治疗，并注意无菌操作；当生后能够进行肠内营养时，建议母乳喂养。

ROP是一种多因素复杂的新生儿疾病，严重感染是其发生的一个重要因素。感染通过全身炎症反应启动ROP发病机制的早期阶段 ^［ 34 ］ 。眼内的免疫和炎症反应介质会破坏视网膜血管的发育，导致视网膜血管异常，引起视网膜病变 ^［ 35 ］ 。

围产期严重感染和炎症反应增加ROP发生的风险。ROP的发生可能受到全身炎症和细胞因子释放的影响，其发病机制可能早在出生前就已开始。严重感染可通过全身炎症反应启动ROP发病机制的早期阶段。炎症反应会导致VEGF异常，从而引起视网膜病变。

小胎龄和低出生体重是支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）、动脉导管未闭（patent ductus arteriosus，PDA）、新生儿坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，NEC）和ROP发生的共同主要高危因素。BPD和ROP均与血管异常发育有关 ^{［ 36 , 37 ］} 。BPD是极早产儿最常见的慢性氧依赖性肺部疾病，是一种肺泡及肺血管发育障碍，严重BPD不仅导致早产儿用氧浓度增高，而且延长用氧时间，致使视网膜血管过度氧暴露而增加ROP发生的风险及严重程度 ^{［ 36 ， 38 ］} 。临床管理早产儿过程中需要密切注意BPD的防治措施。

有血流动力学意义的动脉导管未闭（hemodynamically significant patent ductus arteriosus，hsPDA）存在大的左向右分流，动脉导管前的器官，如大脑、眼灌注过多，承受更高的氧负荷，增加眼部的氧输送，使早产儿易患ROP ^［ 37 ］ 。因此，对于hsPDA患儿需要布洛芬或吲哚美辛治疗，必要时进行手术。

有研究报道，部分发生ROP的患儿前期曾患有NEC ^［ 39 ］ 。患有需外科手术治疗的NEC患儿，尤其是早期接受外科手术治疗的NEC患儿，发生ROP和严重ROP的风险更高 ^［ 40 ］ 。因此，临床需要密切观察患儿喂养和腹部情况，避免严重NEC的发生。

酸碱平衡紊乱是危重早产儿常见的临床问题。临床研究发现，早产儿暴露于低血pH环境下发生ROP的风险增加 ^［ 41 ］ 。喂养氯化铵造成酸中毒的动物模型结果显示，酸中毒可引起新生鼠视网膜新生血管形成，且酸中毒持续时间越长，新生血管形成发生率越高 ^{［ 42 , 43 ］} 。酸中毒持续1、3、6 d时，新生血管形成的发生率分别为34%、38%、55% ^［ 43 ］ 。