中华医学会
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摘要
早产儿性别差异指男性比女性在胎儿期更易受到不利因素的影响，早产发生率更高，出生后适应性更差，更易出现早产儿并发症，而且胎龄越小，性别差异越显著。早产儿性别差异的机制尚不清楚。本文综述了胎儿期、胎儿向新生儿转变时、出生后早产儿并发症及相关治疗方面性别差异的研究进展，为探索早产儿性别差异的预防及治疗提供参考依据。
1971年Naeye等 ［ 1 ］ 首次提出新生儿男性“性别劣势”这一概念，近年来，美国、加拿大和日本等多个国家的新生儿队列研究也报告了性别在早产儿死亡率和早产儿结局方面存在差异，男性群体的预后较差 ［ 2 , 3 , 4 , 5 , 6 ］ 。在早产儿中，男性已被确认是早产、死亡、新生儿呼吸窘迫综合征、支气管肺发育不良、坏死性小肠结肠炎、脓毒症、重度室管膜下出血和重度早产儿视网膜病的危险因素 ［ 7 ］ 。本文综述早产儿性别差异的研究进展，为探索早产儿性别差异的预防及治疗提供参考依据。
一、早产儿在胎儿期的性别差异
在先兆子痫、早产和胎儿生长受限等复杂妊娠中，子宫动脉搏动指数是衡量子宫胎盘循环功能的重要参数，男性胎儿的子宫动脉搏动指数上升坡度比女性高，提示男性胎儿在复杂妊娠中的子宫胎盘灌注恶化更为迅速 ［ 8 ］ 。该差异可能反映了不同性别胎儿在胎盘病理学上的差异，以及对子宫胎盘血流阻力的影响 ［ 9 ］ 。妊娠期异常的子宫动脉血流可能是男性胎儿死胎和早产风险相对较高的原因之一。
二、早产发生率的性别差异
男性胎儿有更高的早产率 ［ 11 ］ 。早产发生的病理生理过程复杂，具体原因和机制尚未明确。Lien等 ［ 12 ］ 通过对自发性早产的胎盘行RNA测序发现，男性胎盘炎症通路的变化更为显著，表现出更明显的促炎特征。van Keulen等 ［ 13 ］ 研究显示，性别可能通过影响胎儿下丘脑-垂体-肾上腺轴的成熟影响早产的发生，应激状态下男性胎儿下丘脑-垂体-肾上腺轴的分泌功能明显低于女性胎儿。
三、早产儿在胎儿向新生儿转变时的性别差异
四、早产儿并发症的性别差异
1.呼吸系统并发症：呼吸窘迫综合征是早产儿常见疾病，已有研究显示男婴比女婴更易发生呼吸窘迫综合征，且症状更为严重 ［ 14 ］ 。Nagraj等 ［ 18 ］ 分析新生儿重症监护室胎龄<34周早产儿床边监护仪的生命体征信息，发现男性早产儿每日原发性呼吸暂停发生率比女性高18%。还有研究显示男性早产儿支气管肺发育不良发生率较女性早产儿高，且严重程度高于女性早产儿 ［ 19 ］ 。考虑原因包括男性早产儿在子宫内的肺部发育、表面活性物质产生和钠转运效率均延迟。此外，氧化应激、性激素作用和炎症反应等多个病理生理过程中的性别差异也参与了上述疾病的发生和发展 ［ 20 ］ 。
2.神经系统并发症：Huang等 ［ 21 ］ 在一项倾向评分匹配分析的研究中发现，无论胎龄如何，男性都是脑室周围脑室内出血的独立预测因素（ OR=2.16，95% CI 1.29~3.60）。另有研究表明，超低出生体重男婴重度脑室内出血的发生率高于女婴 ［ 14 ］ 。其机制包括：男性大脑血流量大于女性，且脑血管对二氧化碳水平波动的反应性强于女性 ［ 22 ］ ；男性在应对伤害时免疫反应及性激素水平与女性的差异均可导致男性对脑室内出血的易感性增加 ［ 23 ］ 。虽然目前国内外研究均显示早产儿脑室周围白质软化的发生无性别差异 ［ 14 , 15 ］ ，但Parikh 等 ［ 24 ］ 在早产儿校正胎龄39~45周时做磁共振成像发现男婴比女婴更易出现弥漫性脑白质异常。早产儿长期神经发育结局也显示男性预后较差 ［ 25 ］ 。男性新生儿脑损伤发生率及预后等方面均较女性更为不利，这些差异可能源于多种生物学机制，包括但不限于遗传、免疫和激素方面的不同 ［ 26 ］ 。
3.坏死性小肠结肠炎：早产儿坏死性小肠结肠炎发病率为2%~5%，病死率10%~50% ［ 27 ］ 。在出生胎龄22~29周的早产儿中，男婴坏死性小肠结肠炎发生率显著高于女婴 ［ 2 ］ 。Ito等 ［ 3 ］ 的回顾性队列研究发现，早产男婴比早产女婴更易患坏死性小肠结肠炎（ P<0.001）。以上研究提示性别可能是坏死性小肠结肠炎的一个危险因素，但性别差异对早产儿坏死性小肠结肠炎发生、发展机制的研究鲜有报道。
4.早产儿视网膜病：多项高质量的荟萃分析均显示男婴发生严重早产儿视网膜病的风险高于女婴 ［ 15 ， 28 , 29 ］ ，男婴接受视网膜病治疗的比例更高 ［ 28 ］ 。其机制包括：男性比女性抗氧化能力差 ［ 18 ］ ，男性的超氧自由基清除系统较差 ［ 30 ］ 。此外，早产男婴需要气管插管、更高强度和更长时间呼吸支持的比例更高，且患其他早产并发症的风险更高，以上均增加其早产儿视网膜病病情进展的风险。
5.感染：研究显示，男性是早产儿早发型及晚发型败血症的独立危险因素 ［ 23 ， 27 ］ 。新生儿早发型败血症往往是宫内感染的延续，宫内炎症反应的性别差异可能是男性新生儿早发型败血症发生率高于女性的原因之一 ［ 10 ］ 。Ciesielski等 ［ 31 ］ 通过全基因组关联研究方法分析了224例来自欧洲的晚发型新生儿败血症患儿，与273例对照组新生儿的遗传数据比较，结果显示，与晚发型败血症相关的NOTCH信号通路存在显著的性别差异。另外，包括性激素在内的性别差异所致的遗传生物学差异对炎症反应及免疫调节作用也需要考虑 ［ 32 ］ 。
五、药物治疗方面的性别差异
药物治疗的效果和不良反应也因患儿性别而异，尤其是早产儿群体 ［ 33 ］ 。但截至目前，对婴儿药物学中的性别差异研究较少。
1.糖皮质激素：围产期糖皮质激素使用目的主要包括产前促肺成熟和生后早期（7 d内）及生后晚期（>7 d）预防、治疗支气管肺发育不良。Ninan等 ［ 34 ］ 对随机对照研究的二次分析显示，产前应用糖皮质激素与围产期结局无性别相关的统计学差异。然而，Chung等 ［ 35 ］ 的回顾性队列研究显示，产前糖皮质激素的应用与晚期早产儿神经发育障碍风险增加相关（ aHR=1.10，95% CI 1.02~1.20），且男性风险高于女性。Baud等 ［ 36 ］ 的研究发现，生后早期小剂量糖皮质激素对男性早产儿存活率无显著改善，但可使女性早产儿存活率和无支气管肺发育不良生存率显著提高。生后晚期对糖皮质激素需求及治疗结果显示，男性和女性接受糖皮质激素治疗后的结果相似，但男性早产儿达到糖皮质激素临床治疗标准的比例较女性高，并且更可能接受重复疗程，导致男性早产儿发生远期不良预后的风险增加 ［ 37 ］ 。女性早产儿抗氧化能力比男性强可能是糖皮质激素治疗效果存在性别差异的原因之一。
2.硫酸镁：孕妇应用硫酸镁在预防子痫发作、抑制早产和胎儿脑保护等方面的作用已得到公认，并已广泛应用于临床 ［ 38 ］ 。但McLeod等 ［ 39 ］ 研究发现，硫酸镁对男性和女性早产儿的影响不同，可导致男性语言认知得分降低，而女性得分提高。Chauhan等 ［ 40 ］ 研究显示，硫酸镁在男性体内可增强有害的兴奋性神经毒性。Thagard等 ［ 41 ］ 研究发现，硫酸镁可能在没有子痫风险的情况下导致胎儿细胞死亡增加和可塑性降低。此外，Gray等 ［ 42 ］ 发现，硫酸镁对胎盘也有不同的性别效应，可使女性胎儿胎盘血管舒张，从而使胎儿获得更多的营养和氧气，对男性胎儿没有类似作用。以上研究说明，孕妇使用硫酸镁对早产男性和女性的影响存在差异。
3.咖啡因：咖啡因是早产儿原发性呼吸暂停的主要治疗药物。Bairam等 ［ 43 ］ 通过对加拿大新生儿网络的数据进行回顾性队列分析，发现男性早产儿比女性早产儿需要更长时间的咖啡因治疗，尤其是胎龄26~27周的早产儿，这种性别差异更为明显（ P<0.004）。咖啡因在动物实验中的神经保护作用研究显示，咖啡因对雄性及雌性动物均有神经保护作用，但是作用机制存在性别差异，对于雄性动物，咖啡因通过抑制小胶质细胞活化发挥神经保护作用，对于雌性动物，咖啡因的作用机制尚不明确。这些差异可能与性激素、免疫基因转录和小胶质细胞的发育特性有关 ［ 44 ］ 。
4.营养：营养支持是早产儿的重要治疗手段。从胎儿期开始，男性和女性对母体营养的反应不同，母乳成分也因胎儿性别而异 ［ 45 ］ ，早期新生儿营养干预对男婴和女婴的影响也不一样。此外，男性早产儿在营养环境改变时和女性相比适应性更差。Lin等 ［ 46 ］ 通过随机及准随机对照试验的系统评价和荟萃分析发现，男婴可能需要更多的营养摄入，尤其是更高的氨基酸摄入，以维持正常的体重及头围增长，从而使男婴在2岁时有更好的神经发育结局 ［ 47 ］ 。营养支持作为改善早产儿神经发育和代谢结果的潜在手段，不同性别早产儿可能需要不同的营养策略。
综上所述，尽管男性性别一再被强调为早产儿不良结局的重要危险因素，但关于这一风险潜在机制的临床信息仍很匮乏，新生儿重症监护室中针对性别的管理措施也少有报道。基于性别差异的新生儿临床实践，有助于给予早产儿更恰当的治疗、护理和预防措施。
引用本文：窦立平,李冬. 早产儿性别差异研究进展[J]. 中华新生儿科杂志（中英文）,2024,39(12)：751-754.DOI:10.3760/cma.j.issn.2096-2932.2024.12.011.
