妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）是妊娠期常见的并发症之一，与母儿近远期不良结局有关。目前GDM主要在中孕期诊断，但母体代谢改变和胎儿异常生长情况通常在此前已经发生^［1-3］。GDM患者中30%~70%在早孕期即出现血糖升高，故有学者提出GDM的管理策略应从关注中孕期扩展到从孕前到产后的全生命周期管理^［4-5］。目前对于早孕期GDM高风险人群筛查策略和标准仍未统一，糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）为筛查手段之一^［6-8］。尽管我国指南暂不推荐妊娠期常规使用HbA1c进行糖尿病筛查^［9］。但国内外研究均表明，早孕期HbA1c升高者进展为GDM的风险增加^［10-11］。目前暂未检索到有关妊娠期HbA1c变化趋势与妊娠结局关系的研究。因此，本研究拟探讨早孕期HbA1c升高及其早至中孕期变化趋势与不良妊娠结局的相关性，为高血糖早期筛查和管理提供参考。

本研究为双向性队列研究。研究对象为2021年3月1日至2024年7月31日在中山大学附属第一医院产科分娩的孕妇，其中2021年3月1日至2022年8月31日为回顾性队列研究阶段，2022年9月1日至2024年7月31日为前瞻性队列研究阶段。纳入标准：（1）年龄≥18岁；（2）单胎妊娠；（3）临床资料完整；（4）早孕期（<14周）、中孕期（24~28周）均在本院进行HbA1c检测。排除标准：（1）<28周的引产或流产；（2）糖尿病合并妊娠或空腹血糖受损；（3）患有溶血性贫血、慢性肾衰竭和严重肝病等影响红细胞存活时间的疾病。本研究经本院伦理委员会批准（伦审［2022］458号），所有参与前瞻性队列研究的孕妇均签署知情同意书。

1.诊断标准及相关定义：（1）糖尿病合并妊娠包括孕前诊断的各型糖尿病及孕前未确诊且孕期发现血糖升高并符合以下任何一项：①空腹血糖≥7.0 mmol/L；②伴有典型的高血糖或高血糖危象症状，同时血糖≥11.1 mmol/L；③HbA1c≥6.5%^［9］。（2）空腹血糖受损包括孕前诊断者及早孕期空腹血糖5.6~6.9 mmol/L^［9］。（3）GDM的诊断标准参考国际糖尿病和妊娠研究组指南，孕24~28周行75 g 口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test， OGTT），空腹、服糖后1 h和2 h 的血糖界值分别为5.1、10.0、8.5 mmol/L，任何一个时间点血糖界值达到或超过上述标准即诊断为GDM ^［12］。子痫前期、早产、未足月胎膜早破、羊水过多、大于胎龄儿、小于胎龄儿及新生儿低血糖的诊断标准均参考第9版《妇产科学》^［13］。

2. HbA1c划分依据及分组：（1）国内外队列研究均显示早孕期HbA1c 5.7%~6.4%是GDM的独立危险因素^{［11， 14-16］}，本研究据此将早孕期HbA1c<5.7%的孕妇定义为E1组，5.7%~6.4%者为E2组；（2）根据总人群HbA1c的第75分位数^［17］，将中孕期HbA1c<5.2%者定义为S1组，5.2%~6.4%者为S2组；（3）根据上述早孕期和中孕期分组情况，将早至中孕期HbA1c的变化趋势分为E1-S1组（早至中孕期均处于较低水平）、E1-S2组（早孕期水平较低而中孕期水平较高）、E2-S1组（早孕期水平较高但中孕期降至较低水平）和E2-S2组（早至中孕期均处于较高水平）。

3.资料收集：（1）母亲一般资料：年龄、孕前体重指数（body mass index，BMI）、受孕方式、产次；（2）围产期资料：HbA1c检测孕周及结果、孕期增重、妊娠合并症及并发症等，以及分娩孕周、分娩方式、分娩前体重等；（3）新生儿资料：性别、出生体重、Apgar评分、合并症及并发症、新生儿转科等。所有数据由医院电子信息数据库导出。

采用SPSS 26.0软件进行统计学分析。正态分布的计量资料以x±s表示，两组间比较采用t检验，多组间比较采用方差分析；非正态分布的计量资料以M（P₂₅~P₇₅）表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验，多组间比较采用Kruskal-Wallis检验。计数资料以频数和百分率表示，组间比较采用χ²检验或Fisher精确概率法进行比较，两两比较采用Bonferroni法。采用单因素logistic回归逐个分析母体一般资料及围产期资料中对妊娠结局具有临床意义的变量，选择单因素分析中P<0.05的变量纳入多因素logistic回归模型，进一步分析早孕期HbA1c及早至中孕期HbA1c变化趋势对妊娠结局的影响。P<0.05为差异有统计学意义。

研究期间，本院分娩的成年单胎孕妇共12 058例，其中回顾性队列研究阶段共分娩4 984例，根据纳入及排除标准共纳入2 812例；前瞻性队列研究阶段签署知情同意书后入组4 123例，根据排除标准后共纳入3 688 例；最终共6 500例孕妇纳入本研究进行分析。

早孕期HbA1c 5.7%~6.4%（E2组）有209例（3.2%），与HbA1c<5.7%孕妇（E1组）相比，年龄较大，孕前BMI、早和中孕期HbA1c、早孕期空腹血糖及辅助生殖技术受孕比例较高（P值均<0.05）；妊娠结局方面，孕期增重、分娩孕周及新生儿出生体重较低，而GDM、早产、未足月胎膜早破、子痫前期等发生率较高（P值均<0.05）；2组剖宫产比例及羊水过多、大于胎龄儿、小于胎龄儿、新生儿低血糖、新生儿转科等发生率差异均无统计学意义（P值均>0.05）。见表1。

早孕期HbA1c 5.7%~6.4%（E2组）孕妇中，50.2%（105/209）中孕期诊断GDM，其中66.7%（70/105）为服糖后血糖达到诊断标准，28.5%（30/105）空腹血糖和服糖后血糖均达到诊断标准，4.8%（5/105）仅空腹血糖达到诊断标准。

不同HbA1c变化趋势各组孕妇，除羊水过多、小于胎龄儿、新生儿转科发生率差异无统计学意义外，年龄、孕前BMI、辅助生殖技术受孕比例、经产妇比例、早及中孕期HbA1c、早孕期空腹血糖、孕期增重、分娩孕周、新生儿出生体重，以及GDM、早产、未足月胎膜早破、子痫前期、大于胎龄儿、新生儿低血糖等发生率差异均有统计学意义（P值均<0.05）。见表2。

与E1-S1组相比，E1-S2组孕妇年龄、孕前BMI及辅助生殖技术受孕、剖宫产、经产妇比例更高，分娩孕周更早，GDM、早产、未足月胎膜早破、子痫前期和大于胎龄儿发生率更高（P值均<0.05）；E2-S2组孕妇年龄、孕前BMI和辅助生殖技术受孕比例更高，孕期增重更少，分娩孕周更早， GDM和子痫前期发生率更高（P值均<0.05）。

与E1-S2组相比，E2-S1组孕妇孕前BMI及新生儿体重较低（P值均<0.05）；E2-S2组孕妇年龄更高，孕期增重更多，GDM发生率更高（P值均<0.05）。E2-S2组与E2-S1组相比，孕前BMI和GDM发生率更高（P值均<0.05）。见表2。

以早孕期HbA1c<5.7%（E1组）为参照，单因素logistic回归分析中，早孕期HbA1c 5.7%~6.4%（E2组）GDM、早产、未足月胎膜早破、羊水过多、子痫前期、大于胎龄儿、小于胎龄儿、新生儿低血糖、新生儿转科的OR值（95%CI）分别为4.283（3.243~5.658）、1.716（1.126~2.615）、1.930（1.083~3.440）、1.012（0.494~2.076）、1.796（1.009~3.199）、0.752 （0.330~1.710）、1.044（0.653~1.668）、2.530（0.773~8.284）及1.304（0.911~1.866）。将表1中P<0.05的单因素变量纳入多因素logistic回归分析，结果显示，早孕期HbA1c 5.7%~6.4%是GDM、早产、未足月胎膜早破的独立危险因素［OR值（95%CI）分别为3.304（2.465~4.427）、1.545（1.008~2.368）及1.872（1.042~3.361）］。见表3。

以早孕期HbA1c<5.7%且孕中期<5.2%者（E1-S1组）为参照，对不同HbA1c变化趋势进行多因素logistic回归分析，结果显示，早孕期HbA1c<5.7%且孕中期5.2%~6.4%（E1-S2组）是GDM、早产、未足月胎膜早破和新生儿低血糖的独立危险因素［OR值（95%CI）分别为2.770（2.370~3.237）、1.424（1.132~1.791）、1.614（1.179~2.211）及2.047 （1.024~4.092）］；早孕期HbA1c 5.7%~6.4%且中期<5.2%（E2-S1组）是未足月胎膜早破的独立危险因素［OR值（95%CI）为3.408（1.187~9.784）］；早孕期HbA1c 5.7%~6.4%且中期5.2%~6.4%（E2-S2组）是GDM和早产的独立危险因素［OR值（95%CI）分别为4.651（3.282~6.592）和1.724（1.066~2.786）］。见表4。

本研究显示早孕期HbA1c 5.7%~6.4%的孕妇与GDM风险增加相关，其中50.2%中孕期诊断为GDM，这与既往研究结果一致^［18］。一项国外回顾性队列研究将首次产前检查HbA1c 5.7%~6.4%和HbA1c<5.7%孕妇比较发现，前者在中孕期诊断GDM的比例为48%，而后者仅11%^［14］。另一项前瞻性队列研究的二次分析显示，在校正混杂因素后，早孕期HbA1c 水平每增加0.1%，GDM 发生风险增加22% ^［15］。本研究经进一步分析发现，在这部分GDM孕妇中，95.2%（100/105）为服糖后血糖水平升高。由于OGTT并非早孕期常规检查，因此无法判断这些孕妇是否在早孕期甚至孕前已存在糖耐量异常。既往研究表明，早孕期HbA1c与孕12~16周OGTT的空腹及服糖后1 h、2 h血糖均呈正相关^［19］。尽管OGTT仍是诊断妊娠期高血糖的金标准，但目前早孕期血糖筛查的最佳方案尚未确定。一方面，地区之间资源不均衡、孕妇意愿不同及早孕期高血糖的诊断标准仍未明确；另一方面，其他常用筛查指标（如空腹血糖和HbA1c）在早孕期筛查的有效性尚缺乏随机对照试验^［4］。本研究结果显示，在校正混杂因素后，早孕期HbA1c 5.7%~6.4%与GDM、早产、未足月胎膜早破相关，而与大于胎龄儿、小于胎龄儿、新生儿低血糖及新生儿转科未见相关性，考虑大部分孕妇在中孕期诊断GDM后接受了规范的诊疗，从而降低了相关不良结局的发生风险。有研究发现，孕17 周前HbA1c 5.7% ~ 6.4%与<5.7%孕妇相比，即使中孕期未诊断GDM，在校正混杂因素后自发性早产的发生风险仍显著增加^［16］。上述研究结果均表明，对于早孕期HbA1c升高的孕妇，探讨对其管理的潜在益处以及如何实施规范化管理具有重要意义。

目前HbA1c 筛查后应进行高血糖管理的界值仍未确定。国际糖尿病与妊娠研究组和美国妇产科医师学会均指出，孕早期（定义分别为孕周<20周和<15周）HbA1c 5.9%~6.4%与不良结局相关^［6，20］，该推荐证据来自一项主要包括欧洲人群的大型前瞻性队列研究^［21］。然而，种族差异可能会影响HbA1c的筛查界值及其与妊娠结局的关系。针对中国人群的数据显示，HbA1c 5.7%~6.4%是GDM 的独立危险因素^［11］。另一项针对美国人群的前瞻性队列研究的二次分析发现，与早孕期HbA1c 5.2%孕妇相比，HbA1c≥5.7%的孕妇GDM 发生风险增加2.73 倍^［15］。本研究人群中早孕期HbA1c的第90分位数值仅为5.5%。亚裔印度妇女中，即使妊娠期未诊断为GDM，早孕期HbA1c 5.5%~6.4%也与早产和初次剖宫产相关^［19］。基于HbA1c 水平在不同人群中的异质性，我国人群早孕期HbA1c 筛查界值需要进一步探讨。

本研究结果显示，与早至中孕期HbA1c均处于较低水平者（E1-S1组）相比，早至中孕期HbA1c均处于高水平者（E2-S2组），其GDM、早产等不良妊娠结局发生风险增加；而早孕期HbA1c水平较高但中孕期降至较低水平者（E2-S1组）则与GDM未见相关性，提示中孕期HbA1c 水平对不良妊娠结局存在影响。由于HbA1c水平反映了过去2~3个月的平均血糖水平，进一步强调了在早至中孕期对HbA1c水平升高的孕妇进行积极干预和管理的重要性，以降低相关不良妊娠结局的风险。在早孕期HbA1c处于较低水平的孕妇中，与中孕期均较低者（E1-S1组）相比，中孕期水平升高者（E1-S2组）GDM、早产、未足月胎膜早破、新生儿低血糖发生风险增加。说明即使早孕期HbA1c 处于较低水平，如孕中期HbA1c 水平升高，亦会增加不良妊娠结局的发生风险，这一结果亦佐证了早孕期正常血糖孕妇在孕中期血糖筛查的独立性和重要性。本研究结果显示，早至中孕期对高风险人群进行干预可能是降低GDM风险的重要时间窗。如果早孕期HbA1c升高的孕妇能在中孕期将其降低，仍有改善妊娠结局的可能性。然而，在未进行高血糖规范管理的情况下，有80.9%（169/209）早孕期HbA1c 5.7%~6.4%者中孕期HbA1c仍处高水平。提示需要进一步通过随机对照试验探究对早孕期HbA1c 水平升高者进行管理的效果及潜在获益。

本研究评估了同一人群早孕期HbA1c及其在早至中孕期变化趋势与妊娠结局的关系，强调了对早、中孕期HbA1c水平升高者进行积极管理的重要性。但本研究为单中心队列研究，人群的代表性有限。此外，孕妇生活方式差异和临床医师管理策略的不同可能对早、中孕期HbA1c水平及早至中孕期变化趋势产生影响，而这些潜在的混杂因素未被纳入分析，可能导致偏倚。同时本研究未纳入晚孕期HbA1c水平，故未能阐述整个孕期HbA1c变化趋势对妊娠结局的影响。综上，未来需要更大规模的多中心研究获得更具普遍性的结果。

综上，本研究显示，早孕期HbA1c 5.7%~6.4%与GDM、早产及未足月胎膜早破风险增加显著相关。对于早孕期HbA1c 5.7%~6.4%者，如中孕期HbA1c水平降低，仅未足月胎膜早破风险显著增加；但如中孕期HbA1c 水平持续升高，则GDM及早产风险均显著增加。

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