新生儿百日咳61例临床特征分析中华医学会围产医学分会

摘要

目的

探讨新生儿百日咳的临床特征。

方法

选择2011年3月至2022年2月首都儿科研究所附属儿童医院收治的新生儿百日咳患儿进行回顾性研究。分析患儿的人口学资料、长期咳嗽病人接触史、确诊前抗生素使用、临床特征、实验室检查、影像学检查、治疗及预后等资料，并按病情严重程度分为重症组和非重症组，比较两组的临床特征。

结果

共纳入61例新生儿百日咳患儿，发病日龄20（14，25）d，最小发病日龄10 d。37例（60.7%）有长期咳嗽病人接触史，其中6例患儿的密切接触者确诊为百日咳。痉挛性咳嗽55例（90.2%），咳嗽后鸡鸣样吼声12例（19.7%），咳嗽后呕吐17例（27.9%），咳嗽时阵发性青紫29例（47.5%），呼吸暂停8例（13.1%），低氧血症25例（41.0%），呼吸衰竭15例（24.6%），咳嗽时心率下降13例（21.3%），心力衰竭2例（3.2%），百日咳脑病2例（3.2%），惊厥发作1例（1.6%）。外周血白细胞计数19.1（15.0，26.1）×10 ⁹/L，最高98.2×10 ⁹/L。26例（42.6%）为重症新生儿百日咳。重症组咳嗽时阵发性青紫和面色潮红发生率分别为92.3%和100.0%，高于非重症组的14.3%和74.3%（ P均<0.05）；重症组外周血白细胞计数为26.2（17.8，35.2）×10 ⁹/L，高于非重症组的18.1（12.7，19.6）×10 ⁹/L（ P<0.001）。

结论

新生儿百日咳临床表现不典型，不易早期诊断，进展为重症百日咳的比例高。外周血白细胞计数增高、咳嗽时阵发性青紫的患儿容易进展为重症百日咳。

百日咳是由百日咳鲍特菌感染引起的急性呼吸道传染病 ^［ 1 ］。典型百日咳以阵发性痉挛性咳嗽、咳嗽终末伴有鸡鸣样吸气性吼声和外周血淋巴细胞增多为特征。儿童是百日咳的高发人群。自20世纪四五十年代全球开始推广使用百日咳疫苗以来，百日咳发病率在全球范围内大幅下降，但近20年全球又出现了百日咳报告病例增多的趋势^{［ 2 , 3 ］} ，称为“百日咳再现”。近年来，我国报告的百日咳发病率也逐渐升高 ^{［ 4 , 5 ］} 。我国儿童百日咳疫苗首剂接种年龄为3月龄，孕母不行加强免疫，因此新生儿是百日咳的高发人群，而且容易出现严重并发症 ^［ 6 ］。本研究回顾性纳入首都儿科研究所附属儿童医院收治的新生儿百日咳病例资料，分析新生儿百日咳、尤其是重症新生儿百日咳的临床特征。

对象和方法

一、研究对象

选取2011年3月至2022年2月首都儿科研究所附属儿童医院收治的新生儿百日咳患儿进行回顾性研究。入选标准：（1）发病日龄≤28 d；（2）确诊百日咳。排除标准：（1）先天性气道发育异常或畸形；（2）各种原因导致气道受压；（3）有过敏性疾病史或家族史，由于过敏性因素所致的呼吸道非特异性炎性反应；（4）有鼻后滴漏综合征、嗜酸性粒细胞性支气管炎、胃食管反流性咳嗽；（5）巨细胞病毒性肺炎、肺结核等。

百日咳诊断标准 ^{［ 7 , 8 ］} ：（1）临床疑似百日咳：持续性咳嗽≥2周，且有以下症状之一：阵发性痉挛性咳嗽，咳嗽后鸡鸣样吸气性吼声，咳嗽后呕吐；（2）确诊百日咳：符合临床疑似百日咳诊断标准，同时实验室分离出百日咳鲍特菌，或百日咳鲍特菌多重聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）检测阳性，或恢复期百日咳鲍特菌血清抗体滴度4倍以上升高；（3）重症百日咳：患儿反复出现呼吸暂停、低氧血症、百日咳脑病、心功能不全中的一项或多项。按病情严重程度分为重症组和非重症组。

本研究获得医院伦理委员会批准（SHERLLM2022022）。

二、研究方法

1.病例资料收集：通过住院电子病历系统收集住院患儿病例资料。（1）人口学资料：包括性别、胎龄、出生体重、发病日龄。（2）临床资料：喂养、咳嗽持续时间、长期咳嗽病人接触史（密切接触者有先于患儿的≥2周咳嗽病史^［ 9 ］）、确诊前抗生素使用、临床特征、治疗及预后等。（3）实验室资料：百日咳病原学检查、血常规、C反应蛋白。（4）影像学资料：胸部X线片、心脏超声。呼吸衰竭诊断标准 ^［ 10 ］：（1）吸入氧浓度为100%时动脉氧分压<50 mmHg或氧饱和度<80%，伴或不伴动脉二氧化碳分压>60 mmHg；（2）在正确掌握新生儿机械通气指征的前提下，新生儿需要接受有创机械通气者。低氧血症诊断标准：动脉血氧分压<50 mmHg。

2.百日咳病原检测：新生儿或小婴儿出现痉挛性咳嗽，或频率和严重程度均进行性增加的咳嗽，不论是否伴有鸡鸣样吼声、咳嗽后呕吐、呼吸暂停、发绀、长期咳嗽病人密切接触史、血常规白细胞升高以淋巴细胞为主，均进行百日咳病原学检测。（1）标本采集：患儿于住院次日晨起空腹由专人取呼吸道分泌物。生理盐水擦拭口腔黏膜后使用一次性吸痰管、痰液收集器连接负压吸引器收集呼吸道分泌物，加入2 ml生理盐水中，于-20℃冰箱保存待测。有长期咳嗽病人接触史的患儿，其家庭内密切接触者在患儿检测结果阳性当日同时取鼻咽拭子。（2）百日咳鲍特菌检测：由本院中心实验室进行。采用百日咳鲍特菌多重PCR检测痰液或鼻咽拭子，试剂购自天根生化科技北京有限公司。细菌总DNA提取按照试剂盒说明进行（INC公司）。选择百日咳鲍特菌插入序列IS481基因片段和百日咳毒素启动子区域PT基因片段作为靶基因，设计2对引物 ^{［ 11 , 12 ］}，引物序列由金唯智生物科技（北京）有限公司合成。多重PCR检测包括筛选PCR及确证实验PCR，二者均阳性判断为PCR阳性。

3.其他检测：包括呼吸道分泌物呼吸道合胞病毒、腺病毒、流感病毒A、流感病毒B、副流感病毒检测；深部呼吸道分泌物细菌培养、真菌检测；血清弓形体、巨细胞病毒、疱疹病毒、风疹病毒、肺炎支原体和肺炎衣原体检测；胸部X线检查；血常规、C反应蛋白、超声心动图和心功能检查。

三、统计学方法

应用SPSS 25.0统计软件进行数据分析。正态分布的计量资料以均值±标准差表示，组间比较采用 t检验；非正态分布的计量资料以 M（ Q ₁， Q ₃）表示，组间比较采用曼-惠特尼 U检验；计数资料以例（%）表示，组间比较采用 χ ²检验。 P<0.05为差异有统计学意义。

结果

一、一般资料

2011年3月至2022年2月共收治63例确诊新生儿百日咳患儿，排除伴有先天性气道发育畸形2例，共纳入61例。男34例（55.7%），女27例（44.3%）；胎龄39.0（38.2，39.6）周（36.3~42.1周），1例为早产儿；出生体重（3 420±390）g（2 690~4 300 g）；发病日龄20（14，25）d（10~28 d）；入院日龄15~54 d。母乳喂养36例，配方奶喂养4例，混合喂养21例。

二、临床特征

1.入院前临床资料：入院前咳嗽8（5，12）d（2~34 d），≤7 d 26例（42.6%），8~14 d 22例（36.1%），>14 d 13例（21.3%）；37例（60.7%）有长期咳嗽病人接触史，其中6例的密切接触者确诊为百日咳，5例为母亲，1例为父亲、母亲和胞兄。22例（36.1%）入院前曾用大环内酯类抗生素治疗，9例（14.8%）曾用头孢类抗生素治疗。43例（70.5%）入院前诊断为肺炎，仅3例（4.9%）入院前疑诊百日咳。

2.临床表现：阵发性痉挛性咳嗽55例（90.2%），咳嗽后鸡鸣样吼声12例（19.7%）。咳嗽时面色潮红52例（85.2%），阵发性青紫29例（47.5%），低氧血症25例（41.0%），咳嗽后呕吐17例（27.9%），发热16例（26.2%），呼吸衰竭15例（24.6），咳嗽时心率下降13例（21.3%），呼吸暂停、病初有鼻塞、流涕等卡他症状各8例（13.1%），百日咳脑病、心力衰竭各2例（3.2%），结膜出血、惊厥发作各1例（1.6%）。符合重症百日咳26例（42.6%）。

3.辅助检查：外周血白细胞计数19.1（15.0，26.1）×10 ⁹/L，最高98.2×10 ⁹/L，<15×10 ⁹/L 16例（26.2%），>30×10 ⁹/L 10例（16.4%），51例（83.6%）淋巴细胞比例≥60%；4例（6.6%）C反应蛋白>8 mg/L。21例（34.4%）合并其他病原感染，包括副流感病毒Ⅲ 7例，鼻病毒、肺炎衣原体各3例，大肠埃希菌2例，合胞病毒、嗜麦芽窄食单胞菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎支原体、粪肠球菌各1例。

39例（63.9%）胸部X线提示肺炎，其中3例（4.9%）有肺实变和（或）不张；21例（34.4%）提示支气管炎。3例心脏超声提示先天性心脏病，其中房间隔缺损2例，室间隔缺损1例；心功能检查均提示心功能正常；监测肺动脉压均正常。

4.死亡病例临床特征：死亡1例。患儿男，胎龄38 ⁺¹周，出生体重3 270 g，生后14 d起病，入院时日龄28 d。其父亲、母亲和胞兄均确诊百日咳。病初无痉挛性咳嗽和咳嗽末鸡鸣样吸气性吼声，口服3 d红霉素治疗，入院前1天（病程第13天）咳嗽加重，出现阵发性痉挛性咳嗽及咳嗽末鸡鸣样吸气性吼声，外周血白细胞计数进行性升高，最高达95.1×10 ⁹/L，呼吸道分泌物百日咳鲍特菌PCR（+）。患儿呼吸困难进行性加重，出现呼吸衰竭，给予有创机械通气、强心、利尿、换血、红霉素抗感染及其他对症治疗，病情仍持续恶化并出现多脏器功能衰竭，日龄30 d（病程第16天）死亡。

三、重症新生儿百日咳临床特征

重症组26例，非重症组35例。重症组阵发性青紫、咳嗽时面色潮红比例和外周血白细胞计数高于非重症组，差异有统计学意义（ P<0.05）；两组性别、胎龄、出生体重、长期咳嗽病人接触史、入院前已使用抗生素、入院前已使用大环内酯类抗生素、鼻塞、流涕、发热、肺部啰音、C反应蛋白升高、合并其他病原感染的比例比较，差异均无统计学意义（ P>0.05）。见表1 。

四、治疗及预后

均应用大环内酯类抗生素（阿奇霉素或红霉素），首选阿奇霉素10 mg/（kg·d），5 d为1个疗程，如病情无明显好转，可间隔3 d再给下一个疗程；或选用红霉素10~15 mg/（kg·次），每天3次，7~14 d为1个疗程。同时给予止咳、平喘、解痉、镇静等对症治疗。10例（16.4%）应用有创机械通气治疗，8例（13.1%）无创正压通气治疗，7例（11.5%）吸氧治疗。复查血常规、C反应蛋白等感染指标正常，没有痉挛性咳嗽或者痉挛性咳嗽减轻且不伴有阵发性青紫、呼吸暂停等可以出院。所有入组患儿住院时间为7（4，13）d，最长34 d，最短1 d（确诊后居家口服药物治疗）。60 例（99.6%）痊愈，1例（0.4%）死亡。

讨论

新生儿百日咳发病率高，除与新生儿自身对百日咳免疫力低有关外，也与其需照护者密切看护，容易受到患有百日咳的照护者传染有关。本研究中，37例（60.7%）有长期咳嗽病人接触史，其中6例的密切接触者确诊为百日咳，5例为母亲。有研究报道，在成年人-婴幼儿传播模式中，由患儿父母发病并带入家庭的占81.64%，首发病例为母亲的占65.31% ^{［ 13 , 14 ］} 。因此，需要加强对婴幼儿照护者百日咳的预防，提前进行百日咳疫苗接种，实行百日咳疫苗接种“蚕茧”策略 ^［ 15 ］。为了提高尚未接种百日咳疫苗的新生儿体内百日咳抗体滴度，美国免疫与咨询委员会推荐对每位怀孕中晚期的孕妇进行无细胞百日咳疫苗的接种 ^［¹⁶^］，百日咳抗体通过胎盘主动转运到胎儿体内，直接对新生儿、婴儿提供保护作用^［¹⁷^,¹⁸^］。我国目前尚未对孕妇在孕27~32周接种无细胞百日咳疫苗，新生儿通过胎盘获得的母传百日咳抗体滴度很低 ^［¹⁹^］，因此需提倡对妊娠期孕妇接种无细胞百日咳疫苗。

新生儿由于胸廓发育不成熟、气道狭窄、咳嗽无力，呼吸道分泌物不易排出，容易出现阵发性青紫、心动过缓或呼吸暂停等表现，临床表现不典型，增加了早期识别难度 ^［^{20 , 21 , 22 ］}。本研究中，仅13.1%的患儿在病初有鼻塞、流涕等卡他症状，有咳嗽后鸡鸣样吸气性吼声的仅占19.7%，虽然90.2%的患儿有痉挛性咳嗽，但症状出现早晚不一，临床表现不典型，入院前疑诊百日咳的仅有3例，多数诊断为肺炎，此结果与其他研究结果一致 ^［^23 ］。因此，需提高儿科医生对新生儿百日咳的认识，患儿疑诊百日咳时，需及早完善呼吸道分泌物百日咳鲍特菌PCR检测等检查以早期诊断和治疗。因百日咳PCR检测便捷，能短时间内获得结果，而且灵敏度（93.5%）和特异度（97.1%）高，目前世界卫生组织、美国疾病预防控制中心、欧洲和我国的百日咳诊断标准均推荐采用PCR检测 ^［^{24 , 25 , 26 ］}。

新生儿重症百日咳病死率高，是威胁新生儿生命的严重疾病。研究显示，年龄越小的百日咳患儿越易进展为重症百日咳 ^［ 27 ］。本研究中，重症百日咳占42.6%，死亡1例。研究显示，小于6月龄的患儿百日咳病死率约为1%，大多数死亡病例为小于2月龄的婴儿 ^{［ 28 , 29 ］} 。因小婴儿百日咳可迅速进展，短时间内病情可能出现不可预测的恶化，应在重症监护病房治疗 ^［ 30 ］。本研究中的死亡病例日龄14 d起病，生后27 d病情突然进展，其后迅速出现呼吸困难进行加重，出现多脏器功能衰竭，虽积极救治，仍在生后30 d时死亡。因此对于新生儿百日咳患儿，需密切注意病情进展，积极收至重症监护室治疗。

本研究中，患儿外周血白细胞计数为19.1（15.0，26.1）×10 ⁹/L，最高98.2×10 ⁹/L，其中73.8%在15×10 ⁹/L 以上。进一步研究显示，重症组外周血白细胞计数明显高于非重症组。本研究中的唯一死亡病例外周血白细胞计数最高达95.1×10 ⁹/L。国外也有研究报道，白细胞计数升高与百日咳疾病严重程度及死亡明显相关，重症百日咳合并高白细胞血症病死率高达80% ^［ 31 ］。Paddock等 ^［ 8 ］研究认为，多数重症百日咳患儿外周血白细胞计数明显增加，白细胞计数高于60×10 ⁹/L与百日咳患儿死亡相关。甚至有研究者认为，白细胞计数高于100×10 9/L是百日咳患儿死亡的独立危险因素 ^{［ 32 , 33 ］} 。换血治疗已被报道可减少重症百日咳患儿外周血白细胞计数 ^［ 34 ］，其可在清除血管内聚集白细胞的同时置换出血循环中的百日咳毒素。目前对于重症百日咳换血治疗的适应证尚无统一标准，Nieves等 ^［ 34 ］研究认为，在白细胞计数上升早期及器官功能损伤早期即予以换血治疗有助于重症百日咳抢救成功。在本研究中，1例患儿的外周血白细胞计数最高达 95.1×10 ⁹/L，同时有呼吸衰竭、心力衰竭等多脏器功能衰竭，给予换血等积极治疗后仍然死亡，考虑可能与其在入院时已有多脏器功能衰竭，在换血治疗及外周血白细胞计数降低后脏器功能衰竭仍进行性加重有关。

本研究中，47.5%的患儿有咳嗽时阵发性青紫，重症组咳嗽时阵发性青紫的比例明显高于非重症组，考虑与小婴儿气道狭窄、咳嗽无力、百日咳毒素相关的纤毛运动迟滞导致的呼吸道分泌物不易排出，引起气道堵塞而出现青紫有关 ^［^32 ］。因此，新生儿百日咳患儿出现咳嗽时阵发性青紫时，需警惕重症百日咳的发生。有研究显示，百日咳毒素介导的外周血白细胞计数异常增高以及肺部感染和缺氧缺血引起的急性肺血管痉挛均可能引起肺动脉高压 ^［^{35 , 36 ］}，严重的肺动脉高压可引起心肺功能衰竭，导致低氧血症和青紫。本研究中虽然未发现患儿有明确肺动脉高压，但重症组白细胞计数明显高于非重症组，考虑重症组咳嗽时阵发性青紫比例明显高于非重症组不除外与重症组肺动脉压力增高有关。

综上所述，新生儿百日咳临床表现不典型，不易早期诊断，进展为重症百日咳的比例较高；另外，新生儿重症百日咳出现咳嗽时阵发性青紫的比例较高，外周血白细胞计数增高，对于有咳嗽时阵发性青紫和外周血白细胞增高的新生儿百日咳患儿，需警惕其进展为重症百日咳。但本研究为单中心回顾性研究，没有对所有病例进行详细随访，对患儿病程的了解不够详细，有待进一步积累病例并进行多中心前瞻性研究。

引用本文: 康利民,米荣,王亚娟,等. 新生儿百日咳61例临床特征分析[J]. 中华新生儿科杂志（中英文）,2025,40(01)：28-33.

来源：中华新生儿科杂志