中华医学会
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摘要
目的
探讨早产儿先天性甲状腺功能减退症（congenital hypothyroidism，CH）的特点及暂时性CH（transient congenital hypothyroidism，TCH）和永久性CH（permanent congenital hypothyroidism，PCH）的预测因素。
方法
选择2008年1月至2018年6月在北京市出生并经北京市新生儿疾病筛查中心筛查、确诊并治疗的早产CH患儿进行回顾性研究，按临床转归分为TCH组和PCH组，采用单因素和多因素Logistic回归模型分析早产CH患儿转归为PCH的预测因素，绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线确定最佳切点。
结果
研究期间共筛查新生儿2 216 892名，初筛阳性15 382例，筛查时间为生后4（4，10）d，复查时间为生后30（22，42）d，复查14 576例，复查率94.8%；确诊早产CH患儿92例，其中60例诊断为TCH，占65.2%；28例诊断为PCH，占30.4%；4例失访，占4.3%。单因素分析显示，PCH组甲状腺B超异常率（包括位置、大小和回声结构异常）、1岁时左旋甲状腺素（levothyroxine，LT4）药量、2岁时促甲状腺素（thyroid-stimulating hormone，TSH）水平、2岁时LT4药量、3岁时LT4药量和3岁时游离甲状腺素水平均高于TCH组（P<0.05）；Logistic回归分析显示，B超异常（OR=12.184，95%CI 2.270~65.403），2岁时TSH水平高（OR=2.033，95%CI 1.280~3.228）和3岁时药量大（OR=21.435，95%CI 3.439~133.584）是发生PCH的危险因素。3岁时药量的ROC曲线下面积最大，为0.798（95%CI 0.680~0.916），最佳切点为1.3 μg/（kg·d）；其次为2岁时TSH水平，为0.683（95%CI 0.548~0.817），最佳切点为4.51 μIU/ml。
结论
早产CH中TCH占比多；随访中3岁时药量大和2岁时TSH水平高是PCH的早期预测因素。
先天性甲状腺功能减退症（congenital hypothyroidism，CH）又称克汀病或呆小病，由于甲状腺先天缺如、发育不良或甲状腺激素合成途径缺陷引起者为散发性甲状腺功能减退［1］。早产儿下丘脑-垂体-甲状腺系统发育不成熟常导致甲状腺功能不全、甲状腺疾病发病率增高。为进一步明确早产儿CH临床转归及影响转归的相关因素，本研究根据北京市新生儿疾病筛查项目对早产儿CH进行分析并探讨早期有助于区分暂时性CH（transient congenital hypothyroidism，TCH）和永久性CH（permanent congenital hypothyroidism，PCH）的预测因素。
一、研究对象
选择2008年1月至2018年6月北京市出生并经北京市新生儿疾病筛查中心筛查、确诊和治疗的早产CH患儿进行回顾性研究。排除标准：（1）有慢性疾病、服用影响甲状腺功能药物；（2）早期停药：指早产CH患儿生后早期用药量<12.5 μg［<3 μg/（kg·d）］且已有甲状腺功能亢进表现并在2岁前停药；（3）随访资料不全或失访。按临床转归将入选早产CH患儿分为TCH组和PCH组。本研究经医院医学伦理委员会批准（2022-KY-011-01）。
二、研究方法
1.筛查方法和标准：根据国家卫生健康委员会《新生儿疾病筛查技术规范（2010年版）》［2］要求，采集出生72 h后并充分哺乳的新生儿足跟血滴于专用滤纸上，送至筛查中心。应用时间分辨免疫荧光法检测促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）浓度，TSH≥10 μIU/ml为筛查阳性。数据来源于北京市新生儿疾病筛查信息系统。
2.确诊方法和标准：TSH筛查阳性患儿取静脉血复查甲状腺功能，如复查TSH（正常范围0.55~4.78 mIU/ml）升高，且游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）（正常范围11.5~22.7 pmol/L）降低，诊断CH。
3.治疗和随访：根据《先天性甲状腺功能减低症诊疗共识》［3］的治疗原则，CH患儿行左旋甲状腺素（levothyroxine，LT4）治疗，初始剂量10~15 μg/（kg·d），首次服药后2周复查甲状腺激素水平，如有异常调整药量后1个月复查；待甲状腺激素水平稳定，药量适当时，1岁内2~3个月复查1次，1~3岁3~4个月复查1次，3岁后每6个月复查1次。根据甲状腺功能随访结果进行药量调整，血FT4应维持在平均值至正常上限范围之内，TSH应维持在正常范围内。LT4剂量需个体化，随静脉血FT4、TSH值调整，婴儿期一般在5~10 μg/（kg·d），1~5岁5~6 μg/（kg·d），5~12岁4~5 μg/（kg·d）。2~3岁可试验性停药观察，停药后1、3、6、12个月随访甲状腺功能。停药12个月后甲状腺功能正常者诊断为TCH可终止治疗；如TSH升高，FT4降低，则诊断为PCH，需终身LT4治疗。
三、统计学方法
应用SPSS 22.0统计软件进行数据分析。正态分布的计量资料以均值±标准差表示，组间比较采用t检验；非正态分布的计量资料以M（Q1，Q3）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验；Logistic回归分析判断PCH的预测因素，采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线判断最佳切点。P<0.05为差异有统计学意义。
一、一般情况 研究期间共筛查新生儿2 216 892名，初筛阳性15 382例，筛查时间为生后4（4，10）d，复查时间为生后30（22，42）d，复查14 576例，复查率94.8%，确诊早产CH患儿92例，其中60例诊断为TCH，占65.2%；28例诊断为PCH，占30.4%；4例失访，占4.3%。排除早期停药7例，停药月龄为6.0（0.3，15.0）个月，随访资料不完整3例，失访4例，最终纳入完成2~3年门诊随访的患儿78例。 二、发生PCH的危险因素分析 1.单因素分析：PCH组甲状腺B超异常率（包括位置、大小和回声结构异常）、1岁药量、2岁药量及TSH水平、3岁药量及FT4值均高于TCH组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。 2.多因素分析：对单因素分析中差异有统计学意义的变量进行多因素Logistic回归分析，结果显示甲状腺B超异常（X1）、2岁时TSH水平高（X4）、3岁时药量大（X5）发生PCH的风险增加，模型为 Logit（P）=7.798+2.5X1+0.71X4+3.065X5。见表2。通过Hosmer-Lemeshow拟合优度检验评价预测模型的校准能力，Hosmer-Lemeshow χ2=2.537，P=0.960，提示模型预测值与实际观测值之间的差异无统计学意义，预测模型有较好的校准能力。 三、2 岁时TSH水平和3岁时用药量对发生PCH的预测效能 ROC曲线分析显示，曲线下面积以3岁时药量最大，其次是2岁时TSH水平。3岁时药量最佳切点是1.3 μg/（kg·d），2岁时TSH水平最佳切点是4.51 μIU/ml。见表3、图1。 CH是一种常见的儿童先天性内分泌疾病，随着早期新生儿疾病筛查体系的建立，大部分患儿能够得到早期诊断与治疗并健康成长。早产儿甲状腺激素在性质上与足月儿相似，但数量上较足月儿低，早产儿生后TSH水平增高的程度也较低［1］。北京市早产儿发生率近10年呈上升趋势，约为5.5%［4］。因此，早产儿在新生儿筛查中占比也相应增加。本研究中筛查时间为生后4（4，10）d，但对于TSH延迟升高且未诊治，以及生后即开始治疗的早产儿，会出现漏筛情况，因此本研究人群不包括TSH延迟升高的早产儿和生后即治疗的患儿。 本研究结果显示，早产CH患儿中TCH占比更多，为65.2%，PCH占30.4%。希腊2000—2015年出生的28例早产CH患儿中PCH和TCH各占50%［5］。韩国2004—2014年出生的105例CH患儿中PCH占53.2%，TCH占46.8%，但该研究排除了早产儿［6］。我国山东临沂2014—2018年出生的120例CH患儿中PCH占54.2%，TCH占45.8%［7］。意大利2000—2015年出生的28例早产CH患儿中PCH占36%，TCH占64%［5］，与本研究结果接近。 本研究结果显示，两组早产儿甲状腺B超异常率、1岁时药量、2岁时药量及TSH水平、3岁时药量及FT4值差异有统计学意义；多因素Logistic回归分析显示，甲状腺B超异常、2岁时TSH水平高和3岁时药量大对预测PCH有意义。韩国对非早产CH患儿的研究显示，初筛TSH水平、2岁时药量和治疗期间的最大药量是TCH和PCH的重要预测因子［8］。Messina等［9］研究显示，TCH组和PCH组患儿的用药量存在明显差异，且在第1、2、3年时LT4剂量分别小于2.70、2.70和2.05 μg/（kg·d）可预测TCH。另外，Park等［10］的研究也显示PCH患儿治疗前TSH水平明显高于TCH患儿。马文娜［7］对我国山东临沂的研究也发现，PCH组患儿在第3年的LT4平均用药量高于TCH组，第3年LT4用药量大可以作为PCH转归的危险因素［11］。本研究结果显示，3岁时药量和2岁时TSH水平的曲线下面积最大，分别为0.798和0.683，且该模型的拟合度和预测效果中等。 尽管本研究中多数早产CH患儿的转归是TCH，但有研究显示早产儿CH的发生风险增加（OR=2.567）［11］，并且TSH恢复时间长、控制不满意是CH患儿智力发育障碍的主要原因［12］。因此，早发现、早治疗，定期随访监测甲状腺功能、及时调整药量是CH诊治的关键。本文未分析母孕期相关因素，今后会加强产儿科队列研究工作弥补此方面不足。 引用本文: 赵金琦, 杨海河, 杨楠, 等. 早产儿先天性甲状腺功能减退症发病及临床转归因素分析 [J] . 中华新生儿科杂志（中英文）, 2023, 38(2) : 70-73. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2096-2932.2023.02.002.
