抗生素是新生儿重症监护室（neonatal intensive care unit，NICU）常用的药物之一，新生儿早发型败血症（early-onset sepsis，EOS）是早产儿常见的临床问题，为预防EOS的发生，临床上对于存在感染高危因素的早产儿生后即开始经验性抗生素治疗。有研究显示，胎龄<34周的早产儿在出生后接受经验性抗生素治疗的比例高达88.4% ^{［ 1 ］} 。疑似感染患儿的临床表现无特异性，但感染后病情恶化的风险高，因此临床医生通常积极使用抗生素治疗。抗生素治疗可能在生后早期即产生严重的不良后果，这与初始肠道菌群定植时间相吻合 ^{［ 2 ］} 。虽然尚不清楚抗生素暴露在多大程度上破坏了发育中的婴儿肠道菌群的定植，但早产儿的肠道菌群与健康的足月儿不同。

新生儿肠道微生物组在代谢和免疫通路的开发和建立中起着关键作用。目前已发现多种因素可以改变婴儿肠道微生物菌群，包括胎龄（足月与早产）、分娩方式（阴道分娩与剖宫产）、胎膜早破、抗生素使用、喂养（母乳与配方奶）、肠内喂养延迟等。抗生素可能导致肠道菌群定植异常，减少微生物多样性，延迟正常胃肠道有益菌群的定植，促进病原体和耐药菌增殖。不必要的抗生素治疗会扰乱新生儿体内微生物菌群，并可能导致耐药菌定植。此外，生命早期接触抗生素与多种不良结局相关，如新生儿坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，NEC）、支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）、早产儿视网膜病变（retinopathy of prematurity，ROP）、迟发性败血症（late-onset sepsis，LOS）、囊性脑室周围白质软化症（periventricular leukomalacia，PVL）、侵袭性真菌感染（invasive fungal infection，IFI）和死亡 ^{［ 3 ］} 。现对早产儿预防性使用抗生素对肠道菌群及近期结局的影响进行综述。

新生儿出生后肠道微生物定植数量及种类逐渐增多和演化，其定植过程受多种因素的影响。研究表明新生儿微生物的定植始于宫内 ^{［ 4 ］} 。新生儿从母亲产道娩出时，大量的细菌开始在肠道定植。新生儿出生后，由于肠道内的氧气含量较高，最初会有一些需氧菌或兼性厌氧菌如大肠杆菌开始定植；几天后肠道环境会逐渐转变为缺氧状态，这时一些厌氧菌如双歧杆菌、梭菌和拟杆菌开始生长繁殖。婴幼儿肠道菌群主要由变形菌门、厚壁菌门、放线菌门、疣状微生物门和拟杆菌门组成 ^{［ 5 ］} 。

早产儿肠道菌群的组成会受到胎龄、分娩方式、喂养方式、药物使用、周围环境等多种因素的影响 ^{［ 6 ］} 。研究表明，新生儿短期使用抗生素（<3 d）对肠道菌群的多样性只有短暂轻微的影响，肠道菌群多样性的下降可以在第三周就恢复到第一周的水平。而早产儿在接受4~7 d经验性抗生素治疗后肠杆菌定植比例更高，细菌多样性更低 ^{［ 7 ］} 。早产儿使用抗生素后肠道菌群中变形菌、拟杆菌等减少，而肠球菌、葡萄球菌等潜在致病菌增加 ^{［ 8 ］} 。

细菌对抗生素产生耐药性的主要原因在于抗生素的广泛使用及过度使用带来的选择性压力，超过80%的早产儿在出生后72 h内接受抗生素治疗，这可能对早产儿肠道微生物群产生干扰，从而对婴儿的健康和疾病产生深远影响。肠道微生物群的改变可能会损害代谢和免疫系统的发育。抗生素耐药基因库可能因此得到富集，影响脆弱人群感染的风险。抗生素通过抗生素耐药基因表达和抗生素浓度影响细菌药物敏感性 ^{［ 9 ］} 。微生物群中的抗生素耐药基因集合成为其核心特征，病原体可以通过水平基因转移获得抗生素耐药基因，表现出抗生素耐药性。研究表明，婴儿期肠道微生物群的多样性和成熟度受抗生素暴露的直接影响，导致肠道微生物群的组成和多样性降低，这些变化可能会持续更长时间 ^{［ 10 ］} 。肠道微生物群的破坏可能是影响健康的关键。

NEC是早产儿出生后最初几天死亡的主要原因，早产儿肠道不成熟、肠内喂养超负荷、肠道微生物群变化和炎性反应被认为是早产儿NEC的主要致病因素 ^{［ 11 ］} 。在中国，出生体重<1 500 g和<1 000 g早产儿NEC发病率分别为5.5%和7.0%，胎龄<32周和<28周早产儿NEC发病率分别为4.8%和7.6% ^{［ 12 ］} 。回顾性研究表明，早期使用抗生素与发生NEC的风险增加有关。在出生后的7~14 d内，每增加一天的抗生素暴露，会使NEC的发生风险增加7%~20% ^{［ 13 ］} 。有学者研究了早期抗生素对新生儿结局的影响，发现与未治疗的对照组相比，早期抗生素暴露（≤ 3 d）与NEC的发生风险降低有关 ^{［ 14 ］} 。一项基于人群的研究显示，在胎龄32周的早产儿中，暴露于抗生素3~5 d的早产儿较暴露于抗生素0~4 d的早产儿的NEC发生率更高 ^{［ 3 ］} 。通常认为早期抗生素通过抑制有益菌或增加潜在致病菌数量导致异常的肠道菌群定植，早产儿粪便的16S rDNA基因测序表明，抗生素治疗与肠杆菌门、变形菌门、放线菌门的相对丰度增加以及厚壁菌门和拟杆菌门的相对丰度降低有关。未使用抗生素的早产儿，其肠道中拟杆菌的含量显著低于抗生素暴露组。与未暴露或暴露于较短疗程的早产儿相比，接受5~7 d经验性抗生素治疗的早产儿的肠杆菌定植百分比更高，细菌多样性更低 ^{［ 8 ］} 。随着抗生素使用时间的延长，肠道菌群的多样性会降低，致病菌的数量会增加，而正常代谢产物会减少，关键代谢通路的活性也会降低，这可能会增加致病性。

抗生素使用引起的肠道菌群早期紊乱与NEC密切相关。抗生素广泛使用引起有益菌减少，致病有害的菌群增多，破坏肠道稳态，增加NEC的发生率。但具体机制尚未完全阐明，仍需更多研究探索抗生素-肠道菌群-NEC之间的因果关系及其影响途径。

BPD是早产儿常见的呼吸系统疾病，感染、炎症反应、氧化应激等是导致BPD发生的主要致病机制，出生后早期和长期接触抗生素会增加低出生体重儿发生BPD的风险。在一项纳入21 540例婴儿的研究中，早期抗生素使用与BPD增加相关 ^{［ 15 ］} 。Novitsky等 ^{［ 16 ］} 研究表明，在出生后第一周内，经验性抗生素治疗持续超过48 h，与BPD风险增加有关。在一项纳入200例婴儿的研究队列中，与未早期接触抗生素的婴儿相比，抗生素暴露（1~7 d）的婴儿发生中度至重度BPD或死亡的风险增加 ^{［ 17 ］} 。早期抗生素暴露可能会破坏新生儿肠道微生物群，导致先天免疫机制失调，这些机制通过肠-肺轴引起气道和全身炎症，最终增加 BPD的风险。这可能与抗生素引发的肠道微生物群分类和功能多样性的改变有关，延长了健康微生物群的恢复时间，增加了病原体入侵的机会。一项动物实验表明，在抗生素治疗的小鼠中，厚壁菌门、拟杆菌门的相对丰度显著降低，变形菌门和柠檬酸杆菌属相对丰度显著增加。与既往研究一致，抗生素诱导肠道菌群失调可导致拟杆菌门和厚壁菌门相对丰度降低，变形杆菌门相对丰度增加 ^{［ 18 , 19 ］} 。早期气道微生物群宏基因组的改变以及由此产生的早产儿代谢组学的变化，可能会引起短链脂肪酸的浓度降低，减少乳酸菌的丰度，从而使宿主体重增加和BPD发生。肠道微生物群多样性降低以及变形菌相对丰度的增加与极低出生体重儿发生BPD的风险增加有关。

经验性抗生素治疗持续时间每增加一天，发生BPD的风险就会增加。因此限制NICU中不必要的抗生素使用仍然是一个重要目标。此外，更好地了解抗生素使用如何影响新生儿期的疾病风险可能有助于确定发育中的微生物组与新生儿疾病之间的相互作用。

ROP是全球儿童失明的主要原因。许多因素在视网膜病变中起作用，其中包括抗生素及早期肠道微生物组。随着肠道-视网膜轴的发现，近年来的研究显示肠道微生物组与眼部健康密切相关，肠道菌群失调可能参与多种眼部疾病的发生发展 ^{［ 20 ］} 。

抗生素暴露的早产儿肠道菌群多样性降低、肠杆菌丰度增加。而肠杆菌科和精氨酸生物合成途径的激活与黄斑变性有关，黄斑变性是另一种由血管内皮生长因子驱动的新生血管性视网膜疾病。肠杆菌科中的一些菌株，特别是促炎性大肠杆菌菌株，已被证明可以上调血管内皮生长因子。高通量测序显示，小鼠视网膜胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、IGF-1受体、血管内皮生长因子和血管内皮生长因子受体基因表达可能受微生物组状态的调控 ^{［ 21 ］} 。微生物组可能通过IGF或血管内皮生长因子的失调来影响ROP。总之，抗生素通过影响肠道微生物组而与ROP发生风险相关，具体机制还需进一步探索。

PVL是早产儿一种严重的脑损伤，常导致一系列神经行为后遗症。PVL的发生与多种因素有关，如缺氧缺血、感染、炎症等。PVL在早产儿中发病率较高，尤其是在低胎龄儿中。在纳入209例患儿的研究中，<28周早产儿的患病率为39.6%，<32周为27.4%，<37周为7.3% ^{［ 22 ］} 。

近年来，研究发现肠道微生物群在宿主免疫调节、炎症反应等方面具有重要作用。而抗生素的过度使用可能破坏肠道微生物群，导致菌群紊乱，减弱肠道屏障和免疫功能，增加宿主炎症反应，从而对早产儿的健康产生不利影响 ^{［ 8 ］} 。鉴于PVL的发病与全身炎症反应密切相关，抗生素导致的肠道菌群紊乱可能是其中一个危险因素。早产儿暴露于抗生素的时间越长，发生PVL的风险越高。有学者提出，抗生素通过引起肠道菌群失调，导致肠源性细菌或毒素移位，刺激全身炎症反应，最终可能促使PVL的发生 ^{［ 23 ］} 。现有研究提示抗生素使用与PVL发生存在一定关联，其可能机制包括诱导肠道菌群紊乱，加重全身炎症反应，损害脑部发育等。相关的具体机制尚未完全阐明，仍需更多研究探索抗生素-肠道菌群-PVL之间的因果关系及其影响途径。

LOS通常指在新生儿出生3 d后从血培养中检测到病原体，并继续进行基于病原体的抗生素治疗≥5 d，是早产儿常见的并发症。超低出生体重儿（extremely low birth weight，ELBW）早发性脓毒症的发病率为2%~3%。早产儿由于免疫功能不成熟，更易发生LOS，引起持续炎症和器官功能障碍。此外，微生物的定植和演变与LOS的易感性增加有关。抗生素的使用可能会干扰肠道微生物的平衡，临床发病前的抗生素暴露与LOS的发生呈负相关，长期暴露于抗生素与较高的LOS风险相关 ^{［ 24 ］} 。长期经验性抗生素治疗（>4 d）导致LOS和LOS/死亡发生率增加1.25~2.5倍 ^{［ 2 ］} 。

LOS最常检测到的病原体是凝固酶阴性葡萄球菌，这类细菌在早产儿中引起的革兰阳性菌血症超过50%。此外，LOS还可由大肠杆菌、B组链球菌、肺炎克雷伯菌、肠球菌、念珠菌和假单胞菌等细菌引起 ^{［ 25 , 26 ］} 。有学者对16S rDNA基因测序发现，出生3 d内，新生儿肠道菌群的分布出现显著变化，厚壁菌门的相对丰度上升，而放线菌门显著减少 ^{［ 27 ］} 。提示肠道菌群在出生后早期就开始经历重塑，而这一过程可能受到抗生素等多种因素的影响。多种因素共同导致早产儿肠道菌群紊乱，进而引发LOS等不良结局。早产儿肠内喂养延迟、免疫系统不成熟、早产儿暴露于广谱抗生素等因素共同导致肠道菌群定植障碍，使其肠道屏障完整性受损，使病原微生物移位，进而诱发脓毒症、NEC、LOS和多器官功能衰竭。

早产儿肠道菌群早期紊乱与LOS密切相关。抗生素广泛使用可能通过抑制正常菌群、促进条件致病菌定植等机制，破坏肠道稳态，增加LOS风险。同时，菌群失调还可能影响肠道屏障和免疫功能，为病原体入侵创造条件。

NICU中的新生儿发生IFI的风险增加与广谱抗生素使用相关 ^{［ 28 , 29 ］} 。白色念珠菌是导致真菌感染的主要病原体，念珠菌病发病率为2.4%~20.2%，与住院期间接受广谱抗生素的平均天数相关。广谱抗生素包括第三代头孢菌素类、第四代头孢菌素类、碳青霉烯类、哌拉西林他唑巴坦、万古霉素和利奈唑胺。

研究表明，暴露于第三代头孢菌素或碳青霉烯类会增加IFI（主要是念珠菌感染）的风险 ^{［ 30 ］} 。早产儿更容易早期定植念珠菌，这是由于免疫系统不成熟以及皮肤和黏膜完整性受损。此外，长期使用抗生素可能会抑制正常菌群并使念珠菌占据主导地位，从而促进侵袭性念珠菌感染。白色念珠菌可以通过表达在抗生素诱导的细菌微生物群改变后维持肠道定植的基因来适应肠道环境。

在ELBW婴儿中，侵袭性念珠菌病很常见，通常是致命的，并且经常导致神经发育不良的结果。侵袭性念珠菌病是极早产儿传染病相关死亡的第二大常见原因。当疑似感染的婴儿接受广谱抗生素治疗后仍未改善时，通常根据经验开始抗真菌治疗。尽管进行了抗真菌治疗，但仍有70%的患儿在抗真菌治疗过程中死亡，近50%的幸存者出现神经发育障碍 ^{［ 31 ］} 。

有研究表明，真菌种群在患儿生长发育过程中发生显著变化，并在抗生素暴露后真菌种群增加 ^{［ 32 ］} 。尽管努力识别粪便样本中的真菌特征，但其中发现的真菌种类仍很少。目前尚无法确定抗生素使用所带来的具体影响，但已证实与真菌特征相关的细菌多样性正在减少。

早产儿生命早期暴露于抗生素会影响胃肠道微生物群结构。尽快停止抗生素使用可以恢复微生物群。长期使用抗生素可能引起的微生物群紊乱通过干扰免疫系统和胃肠道的成熟而影响新生儿的免疫发育。临床工作中需要严格抗生素的使用指征，并尽快停止抗生素治疗，以便快速恢复微生物群结构，减少早期不良结局的发生。

综上所述，早产儿预防性使用抗生素对肠道菌群及多种临床结局产生影响，需要谨慎合理使用抗生素。抗生素暴露可导致肠道菌群多样性下降，病原菌增多，进而参与NEC、BPD、LOS、ROP、PVL等疾病的发生发展。同时，抗生素广泛使用也可能促进耐药菌株定植，加重耐药性问题。目前，关于抗生素、肠道菌群与早产儿预后之间的关系尚未完全阐明，许多疾病影响机制有待进一步探索。

参考文献（略）