中华医学会
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本文引用格式：吴苗, 唐文佩. 孕妇血清甲胎蛋白检测在产前筛查中的应用：历史与演进[J]. 中华围产医学杂志, 2026, 29(1): 90-95. DOI: 10.3760/cma.j.cn113903-20250915-00514.
吴苗1 唐文佩2
1.中国科学院自然科学史研究所，北京 100190； 2.北京大学医学人文学院，北京 100191
通讯作者：唐文佩，Email： tangwenpei@bjmu.edu.cn，电话：010-82801832
基金信息：中国科学院青年创新促进会项目（E3292G02）
摘要 20世纪70年代初，研究发现孕妇血清甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）水平升高与胎儿开放性神经管缺陷存在显著关联，于是开始利用检测AFP对孕中期孕妇进行产前筛查，标志着产前筛查正式进入生物标志物时代。对AFP产前筛查孕妇妊娠结局的随访分析发现，AFP水平降低的孕妇生育唐氏综合征患儿的风险升高。然而，单纯依赖孕妇血清AFP筛查的假阳性率和假阴性率均较高，限制了其独立应用的临床价值。此后，其他血清标志物和超声筛查指标也逐渐增多，并用于产前筛查。近年随着无创产前检测的发展，孕妇血清AFP筛查的角色逐步演变，更多作为多标志物联合筛查的重要组成部分。本文回顾了孕妇血清AFP从发现到广泛应用于产前筛查的历史进程，分析了其在神经管缺陷和唐氏综合征等出生缺陷检测中的应用价值，以及作为筛查工具推广带来的相关争议，并探讨其在中国的发展历程。 关键词 血清甲胎蛋白；产前筛查；神经管缺陷；唐氏综合征
甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）是一种糖蛋白，主要产生于胚胎的卵黄囊和肝脏中，也存在于胎儿的胃肠道、脊柱、肾脏和血液中［1］。胎儿的AFP可以通过胎儿血液或羊水进入母血，因此可以通过孕妇外周静脉血检测AFP的浓度。母体血清AFP（maternal serum AFP，MSAFP）检测被证实是一项重要的产前筛查指标，可以用于评估胎儿是否患有某些先天性疾病，主要是神经管缺陷（neural tube defects， NTD）和染色体异常的风险。本文旨在梳理MSAFP从发现到广泛应用于产前筛查的历史进程和相关争议，了解技术进步、技术准确性和可覆盖性、患者需求以及经济效益等多重因素对筛查工具选择的影响。
一 MSAFP的发现及应用于产前筛查 1972年，首次有研究报道AFP水平升高与无脑畸形或脊柱裂相关。英国西部综合医院人类遗传学系在《柳叶刀》（Lancet）上发表“甲胎蛋白在无脑儿和脊柱裂产前诊断中的作用”一文，作者在37例无脑畸形和脊柱裂胎儿母亲的羊水中都检测到了AFP。这些结果表明，羊水AFP测量对于无脑畸形和脊柱裂的早期产前诊断很有价值［2］。 1975年，英国圣巴尔的摩医学院和伦敦医学院妇产科与生殖生理系开展了一项临床研究，调查了930例正常孕妇MSAFP水平的参考范围，同时检测了51例发生胎儿NTD的孕妇在孕10~40周的MSAFP水平。该研究发现，在孕16~26周期间接受检测的合并胎儿NTD的孕妇中，MSAFP水平高于正常范围的比例达96%，故建议将MSAFP检测作为所有妊娠的产前筛查项目［3］。 1977年，英国开展了一项大型多中心前瞻性试验，进一步证实了MSAFP水平与开放性神经管缺陷（open neural tube defects，ONTD）之间的相关性以及MSAFP筛查的有效性。研究共收集了18 684例胎儿无NTD的单胎妊娠、163例胎儿无NTD的双胎妊娠，以及301例胎儿确诊NTD的单胎妊娠（其中无脑畸形146例、脊柱裂142例、脑膨出13例）的检测数据。结果表明，通过MSAFP检测，能有效筛选出需要接受超声检查与羊膜腔穿刺术的孕妇群体，从而实现胎儿NTD的宫内诊断［4］。 随后美国的系列相关研究也证实了这一结论。1978年7月1日至1982年6月30日期间12 084例孕妇在北卡罗来纳州中部参加了一项MSAFP筛查项目，结果发现15例ONTD胎儿，另有3例漏诊，检出率为83%［5］。1982年，在纽约长岛地区17 703例未经筛选的妊娠中，共发现22例ONTD胎儿，其中20例（91%）通过MSAFP自愿筛查发现［6］。 随着数据积累，学者们发现MSAFP水平异常还能预测其他不良妊娠结局。欧美的系列研究证实MSAFP水平降低与唐氏综合征（Down syndrome，DS）相关。1984年，美国Merkatz等［7］对3 862例孕妇开展了一项回顾性研究，率先观察到有胎儿染色体异常的孕妇MSAFP水平往往低于正常妊娠，研究认为MSAFP常规筛查可能有助于提高DS的产前检出率。英国Cuckle等［8］的研究证实了这一发现，并提出将MSAFP检测作为DS产前筛查的基础手段。德国Fuhrmann等［9］开展了一项大规模研究，检测了36 428例妊娠，得出了与Cuckle等［8］相同的结论。 其他血清学指标与DS之间的关系此后陆续被发现，多个血清学指标联合筛查的模式相继被提出。1987年Bogart等［10］报道DS胎儿的孕妇血清人绒毛膜促性腺激素β（human chorionic gonadotropin β，β-hCG）水平升高，非结合雌激素（unconjugated estriol，uE3）水平降低。1988年，Wald等［11］首先提出联合中孕期血清指标β-hCG、AFP、uE3和孕妇年龄的筛查模式，将DS检出率提高到61%。1994年Brambati等［12］首先提出联合β-hCG、妊娠相关血浆蛋白A（pregnancy associated plasma protein A， PAPP-A）和孕妇年龄进行早孕期血清学筛查，孕8~12周DS检出率为78.9%。Noble等［13］发现早孕期血清β-hCG和胎儿颈项透明层（nuchal translucency，NT）是DS筛查的独立指标，将NT引入早孕期血清筛查，NT联合β-hCG的早孕期筛查模式中DS检出率达85%，假阳性率为5%。 二 MSAFP筛查的推广及争议 MSAFP筛查是第一个通过抽取孕妇外周血即可大规模、低成本地对健康孕妇群体进行胎儿严重出生缺陷风险评估的方法，将产前检查从仅凭病史（如年龄、家族史）的高风险人群识别，推进到了基于生物标志物的普遍性筛查阶段。通过筛查，检出高风险人群，再为其提供超声诊断和羊膜腔穿刺等确诊手段，使得大量NTD和染色体异常胎儿能够被及时发现。这为家庭提供了宝贵的知情选择和干预机会，客观上显著降低了这些严重出生缺陷儿的出生率。 MSAFP作为出生缺陷筛查的有效手段，检测无脑畸形的准确率约为95%，检测开放性脊柱裂的准确率为65%~80%［14］。英国率先建立了筛查体系，将这一发现应用于ONTD的产前筛查，美国随后跟进［15］。 20世纪80年代初，MSAFP筛查开始迅速推广。1985年美国妇产科医师学会建议在已建立完善筛查体系的社区，告知所有孕妇MSAFP筛查的重要性［16］。这一进程由此加速推进，NTD的产前筛查已成为美国孕妇的产前常规检查项目。1987年，美国儿科学会给出常见的MSAFP筛查方案为：第一次血清样本评估、第二次血清样本评估（如有指示）、咨询、超声检查、羊膜腔穿刺术、羊水AFP检测（乙酰胆碱酯酶和胎儿血液评估）、核型分析［17］。 美国遗传学界普遍认为MSAFP筛查具有临床价值，应在全国范围内推行筛查计划［18］。1987年美国人类遗传学会（American Society of Human Genetics，ASHG）出台了MSAFP筛查的政策声明，旨在阐述学会关于产前MSAFP筛查的观点，“MSAFP检测的主要用途是预测ONTD，但这并非其唯一用途；该指标在DS预测方面的应用是目前正在研究的新方向。就此类检测而言，MSAFP堪称是优良的检测手段”［15］。ASHG同时指出这一筛查手段仍存在不足，即可能出现假阴性和假阳性问题。 20世纪80年代末以来，先后有研究揭示MSAFP筛查的假阳性率和假阴性率较高，这取决于多种因素，包括检测精度、采集样本时的孕周、孕周的确定方法以及用于确定“筛查阳性”的AFP界值。MSAFP筛查的假阴性率高达25%，表明约25%的ONTD被漏诊［14］。同时MSAFP筛查也存在假阳性情况。有研究指出MSAFP升高并非都是因为NTD［19］，除NTD外，也与不良产科结局相关，早产、子痫前期、胎儿生长受限和胎盘病变是已知与MSAFP水平升高相关的典型产科并发症［20］。 另外，随着脊髓NTD间接颅内征象的出现以及超声技术的进步，20世纪90年代开始标准超声检查显示出较MSAFP检测更高的价值。RADIUS试验［21］和Eurofetus研究［22］报告超声检查NTD的灵敏度分别为88%和89%。 2000年以来，一些国家已发布指南，推荐使用妊娠中期超声检查代替MSAFP检测作为 NTD产前筛查方法［20］。也有研究表明，随着高性能超声设备普及，对于NTD的筛查和诊断，应优先选择早中期超声检查。在一些国家NTD筛查中，超声检查在逐渐取代MSAFP检测，MSAFP检测的临床作用也发生转变，开始用于预测胎盘异常和不良妊娠结局［23］ 三 MSAFP筛查在中国 中国从20世纪70年代末开始借鉴国外MSAFP相关研究，用于临床。1977年，山西医学院微生物学教研组郑振群［24］发表了“妊妇血清及羊水中甲胎蛋白的临床意义”的综述，认为如果胎儿出现NTD、宫内窘迫、死亡等情况，母血及羊水中AFP的含量可异常增加，指出近年来不少国家已将测定母血AFP定为常规。另有学者翻译了系列MSAFP与DS之间关系的研究［25］。 1978年12月至1979年6月，白求恩大学第二临床医学院妇产科教研室李守柔等［26］应用放射火箭免疫电泳自显影法检测羊水及母体血清的AFP，联合母体尿雌激素/肌酐比值，完成了44例无脑儿及开放性脊柱裂胎儿的宫内诊断。1985年，中国福利会国际和平妇幼保健院和原卫生部上海生物制品研究所细胞生物室应用酶联免疫吸附分析法测定了正常和高危孕妇的血清AFP水平，并探讨了AFP与高危妊娠之间的关系［27］。 20世纪80年代初，北京大学第一医院严仁英教授的团队开始关注出生缺陷相关问题，在北京市顺义县开展了神经管畸形调查，收集了顺义县7个乡3年内所有妊娠数据。1983年，严仁英教授参加第一届欧洲-中国围产监测研讨会（图1）［28］，其间与美国疾病控制及预防中心出生缺陷处的戈弗雷·奥克莱（Godfrey Oakley）主任针对在中国进行神经管畸形预防试验方面达成研究意向［29］。1987年，严仁英教授团队与美国纽约母婴保健协会出生缺陷分会神经管畸形研究室开展双边合作，在中国对2 523例妊娠14~22周的孕妇进行MSAFP检测，研究并确定了MSAFP与妊娠期多个问题之间的相关性，为产前诊断技术的发展积累了宝贵经验［30］。严仁英教授的博士生段得琬以此为题通过博士论文答辩（图2） 1992年，严仁英教授团队在《中国妇幼保健》杂志上发表“孕妇血清甲胎蛋白筛查在产前保健监测中的作用”一文［31］，对孕中期MSAFP筛查的监测功能进行了评价，指出孕中期MSAFP筛查对NTD、胎儿腹壁缺陷等出生缺陷具有较高的检出率。但MSAFP筛查对于面部、内脏和肢体这类不影响AFP代谢的畸形不敏感。此外，MSAFP筛查对某些染色体异常也有一定的检出作用。该研究认为孕中期MSAFP筛查在产前保健中可以起到对高危妊娠的早期监测作用，同时强调由于发病因素的复杂性和多样性，MSAFP的筛查在高危妊娠中的应用也有局限性，因此必须与其他方法配合使用。在充分了解MSAFP筛查优缺点的基础上，严仁英教授团队提出了中国本土适用的MSAFP筛查系统，该系统将多种监测手段结合起来，组成一套连续完整的产前保健措施，既充分发挥了各种检测手段的特殊诊断作用，又将不同水平的技术用于不同需求的人群，使之达到较好的社会与经济效益。 21世纪以来，医学界开始关注AFP联合其他血清学指标进行二联、三联筛查出生缺陷的效果。暨南大学医学院、深圳市人民医院妇产科在1999年至2000年间筛查追踪596例孕妇，探讨了MSAFP、β-hCG、PAPP-A联合筛查出生缺陷的临床价值，结果认为三者联合筛查是一种无创、操作简便、费用较低廉、灵敏度和特异度较高的产前诊断方法，基层医院均可据情况联合或单独应用于临床。但在筛查过程中需随访复查，两次检查均异常时建议行羊水或脐血检查，并辅以高分辨率的超声检查［32］。 二联、三联血清学指标也用于DS的筛查。2002年，北京协和医学院边旭明教授团队［33］开始探索建立中国孕妇孕中期血清学二联指标筛查DS的数据库，探讨适合中国大陆孕妇筛查DS的策略，相关研究为国家十五科技攻关项目。该研究应用有区域代表性的多中心前瞻性研究方法，纳入了2004年5月至2006年9月期间在北京协和医院等11家医疗单位就诊并同意接受产前筛查的66 132例单活胎孕妇，采用MSAFP和β-hCG二联筛查，共诊断DS 97例。结论认为采用孕中期血清学二联指标筛查DS，可以明显提高筛查的产前诊断效率。 后续系列研究也证实了二联、三联血清学检测的有效性，同时也强调了血清学指标结合彩色多普勒超声是提高胎儿出生缺陷包括DS检出率的有效手段。湖北省妇幼保健院基于3 275例中期DS等筛查的临床分析指出，孕中期二联生化指标筛查胎儿DS是行之有效的，不仅可发现预期筛查疾病，也可发现其他胎儿发育异常［34］。二联生化指标产前筛查结合彩色多普勒超声，是提高胎儿出生缺陷检出率的有效手段。南京市妇幼保健院基于60 931例孕妇的筛查结果，认为AFP联合游离β-hCG二联产前筛查可以有效检出DS［35］。北京大学第一医院妇产科以2006年1月至2008年11月接受产前DS筛查的11 003例孕妇为研究对象，采用回顾性分析法行MSAFP和β-hCG二联指标检测，认为对所有采用妊娠中期血清学二联指标产前筛查DS的孕妇，筛查后的遗传咨询和确诊不容忽视，而对高龄产妇应采取个体化DS筛查和诊断策略，可降低介入性产前诊断比例和风险，且结合超声检查结果在避免DS患儿出生中具有一定作用［36］。 2010年，原卫生部发布了由边旭明教授团队起草的行业标准“胎儿常见染色体异常与开放性神经管缺陷的产前筛查与诊断技术标准”，第一部分内容为中孕期母血清学产前筛查（已于2016年12月28日废止）。从现实情况看，针对小于35岁的孕妇，我国目前应用最为广泛的筛查技术是孕中期三联血清学筛查［37］，但该技术检出率较低（70%），而假阳性率较高（5%）。较低的检出率可导致“漏筛”，给社会与家庭带来了沉重的精神和经济负担；较高的假阳性率则可能导致不必要的介入性产前诊断，不仅增加了正常胎儿丢失的风险，也给孕妇及其家属带来了极大的心理压力，大大降低了产前诊断的依从性［38］。 近些年，随着中国孕期保健制度的不断完善和产前筛查技术的不断提高，相关研究建议应用早期超声和中期血清标志物的联合筛查提高DS的检出率。有条件地区可逐步使用孕早期联合筛查（孕早期血清学筛查+NT扫描，检出率为82%~87%）代替孕中期三联血清学筛查，以便在提高DS 检出率的同时早期发现胎儿异常［39］。 与此同时，伴随着无创产前检测（non-invasive prenatal test，NIPT）技术的出现和发展成熟，这一技术在中国显示出比传统血清学指标更广阔的应用前景。2012年原卫生部全国产前诊断技术专家组发表了“产前诊断，走中国自己的路”［40］，肯定了NIPT是高度准确的筛查技术，但一般不用NIPT替代介入性产前诊断，阐明了中国专家对NIPT技术临床应用的立场。2019年，国家卫生健康委员会临床检验中心产前筛查与诊断专家委员会发布了“孕妇外周血胎儿游离DNA产前筛查实验室技术专家共识”，指出相对于传统的孕妇外周血血清学筛查，NIPT具有高检出率及低假阳性率的优点，其临床应用日益增加［41］。 但由于NIPT的成本偏高，边旭明教授团队指出，国内不同地区的医疗技术水平和经济发展水平均不一致，血清学筛查和NIPT具有各自的优势和局限性，如何将这两种筛查方案有机地结合起来，目前还缺乏有关临床应用的可行性、可操作性、卫生经济学方面的客观评价。各地区或医疗机构应选择成本合理、实验室操作简便易行、质控全面、仪器设备和检测标本的可及性强、具备临床服务的可行性和可操作性、卫生经济学评判合理的筛查技术作为适宜技术，制定相应的实验室规范、实验室和临床沟通机制规范、临床质控规范，从而达到最好的筛查效果［42］。 四 小结 MSAFP筛查在出生缺陷防治中做出了历史性贡献，也将继续作为产前筛查体系的重要组成部分，通过与其他技术的结合，为提高人口素质提供保障。未来研究应更加注重MSAFP与其他生物标志物的联合应用，并结合NIPT等技术，以实现更高精度的产前筛查。同时，应加强公共卫生体系建设，提高筛查覆盖率和数据质量，最终降低严重出生缺陷的发生率。 参考文献： 1.Bergstrand CG, Czar B. 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