METTL3-METTL14 调节 m6A RNA 修饰在妊娠相关疾病中的研究进展中华医学会围产医学分会

本文引用格式：韩晴,郑水森,陈晓玲,等. METTL3-METTL14调节m6A RNA修饰在妊娠相关疾病中的研究进展[J]. 中华围产医学杂志,2026,29(06)：585-588.

DOI:10.3760/cma.j.cn113903-20250125-00047

韩晴郑水森陈晓玲高雨婷杨丹林林娜

作者单位：福建医科大学妇儿临床医学院（福建省妇幼保健院产科），福州 350001

通信作者：林娜，Email：linna1088@fjmu.edu.cn，电话：0591-87554929

基金项目：福建省科技创新联合资金（2021Y9178）；福建省自然科学基金（2023J011213）

摘要

N6-甲基腺嘌呤（N6-methyladenosine，m6A）是真核细胞中最丰富的RNA修饰，通过甲基转移酶样蛋白家族（methyltransferase-like，METTL）3-METTL14复合物动态调控基因表达。研究表明，m6A修饰在妊娠过程中发挥关键作用，其异常与多种妊娠并发症密切相关。METTL3-METTL14通过调控滋养层细胞功能、母胎界面免疫平衡及胚胎发育信号通路，参与子痫前期、妊娠期糖尿病和自然流产等疾病的发病机制。本综述系统总结了m6A修饰在妊娠生理和病理过程中的最新进展，重点探讨其对胎盘发育、母胎免疫调节等关键环节的调控作用，同时分析了m6A作为妊娠并发症诊断标记物的潜力，以及靶向调控m6A修饰的治疗策略。这些研究为妊娠相关疾病的精准诊疗提供了新思路。

【关键词】 N6-甲基腺苷；甲基转移酶类；妊娠并发症；胎盘发育；表观转录组学

表观遗传修饰已成为各种生理过程和疾病进展的重要调控因子。表观遗传修饰机制包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重排和RNA修饰，其中RNA修饰受到广泛关注。RNA修饰到目前为止已经发现170多种，N6-甲基腺苷（N6-methyladenosine，m6A）是其中最普遍、最丰富、最保守的内源性共转录修饰。m6A通过影响基因表达调控如剪接、加工、转运、翻译及降解等多个环节发挥作用，参与调节多种细胞功能，包括热休克、DNA损伤、癌症、干细胞分化、昼夜节律变化、生殖细胞形成和病毒感染等 ^{［ 1 ］}。甲基转移酶样蛋白家族（methyltransferase-like，METTL）是负责添加m6A标记的关键酶，通过调控特定RNA的m6A修饰，METTL参与胚胎发育、精子发生、细胞重编程和T细胞稳态等多种生理过程。

正常妊娠依赖于健康的胎盘形成和发育。作为孕妇、环境和胎儿间的媒介，胎盘通过表观遗传机制调控基因表达，维持细胞稳态。近期研究表明，m6A修饰在胎盘发育和母胎串扰中发挥重要作用，并与妊娠期疾病密切相关 ^{［ 2 ］}。METTL3-METTL14作为m6A修饰的重要调控因子，在控制胎盘滋养层细胞增殖、迁移、自噬及内质网应激等方面发挥核心作用，从而影响孕期健康状态 ^{［ 3 ］}。尽管已知m6A甲基转移酶对生殖系统、免疫系统、妇科肿瘤等具有重要意义，但其在产科领域的具体作用机制及潜在应用价值的研究仍相对有限。本文旨在总结围产期m6A RNA修饰及其主要调控因子METTL的研究成果，系统探讨其在母胎界面生理调控及妊娠相关疾病中的分子机制，并展望其临床转化前景。

一、METTL3-METTL14与m6A修饰

1.m6A修饰：m6A甲基化修饰是以S-腺苷甲硫氨酸为甲基供体，在甲基转移酶复合物的催化作用下形成的RNA表观遗传修饰。这一修饰过程受到“writers”（甲基转移酶）、“erasers”（去甲基化酶）和“readers”（识别蛋白）三大类调控因子的精细调控，共同维持细胞内m6A修饰的动态平衡 ^{［ 1 ］}。其中，甲基转移酶家族（包括METTL3、METTL14和威尔姆斯肿瘤1相关蛋白等）负责催化甲基化反应，而肥胖相关蛋白（fat mass and obesity-associated protein，FTO）和AlkB同源蛋白5等去甲基化酶则行使去甲基化功能。识别蛋白通过特异性结合m6A修饰位点，调控RNA的代谢命运，从而影响基因表达的转录后调控过程。

2.METTL3-METTL14：在m6A甲基转移酶复合物中，METTL3和METTL14形成功能互补的异源二聚体核心。METTL3作为主要的催化亚基，具有甲基转移酶活性；METTL14虽无直接催化功能，但能稳定METTL3的空间构象并协助RNA底物识别 ^{［ 4 ］}。这种协同作用使得复合物能够高效地催化RNA m6A修饰。METTL3在哺乳动物中高度保守，其功能缺失可导致细胞内m6A修饰水平显著降低甚至完全消失，凸显其在m6A修饰系统中的核心地位。

3.METTL3-METTL14介导m6A RNA修饰的生物学意义：m6A修饰作为真核生物中最普遍的RNA修饰形式，几乎参与所有重要的生物学过程。从染色质结构的调控到基因组完整性的维持，从细胞分化发育到免疫系统功能，m6A修饰都发挥着关键的调控作用 ^{［ 5 ］}。但这种调控具有明显的环境依赖性，在不同生理或病理条件下可能表现出截然相反的功能。例如，METTL3在某些肿瘤中表现为促癌作用，而在另一些肿瘤中却发挥抑癌效应。在妊娠过程中，这种双向调控特性同样显著：适度的m6A修饰可促进滋养细胞正常功能，维持妊娠；而异常的修饰水平则可能导致滋养细胞功能紊乱，引发子痫前期等妊娠并发症 ^{［ 6 ］}。近年来的研究揭示了METTL3/14-m6A轴在胚胎发育、胎盘形成和母胎界面免疫调节等生殖生物学过程中的重要作用，为深入理解妊娠相关疾病的发病机制提供了新的视角。

二、METTL3-METTL14调节m6A RNA修饰在胚胎发育和妊娠疾病中的作用机制

1.m6A及甲基转移酶在胎盘发育和母胎界面形成中的作用：研究表明，METTL3-METTL14复合物在妊娠早期胎盘的各类细胞中广泛表达，尤其在绒毛外滋养细胞和侵入性滋养层细胞中呈现高表达状态并伴随丰富的m6A修饰 ^{［ 7 ］}。这种表达模式提示m6A修饰在胎盘发育过程中发挥着精细调控作用。METTL3通过调控关键转录本的m6A修饰水平，精确调节人滋养层干细胞的自我更新能力，进而影响胎盘的形成和功能。值得注意的是，母胎界面的免疫微环境调控也受到m6A修饰的显著影响。研究发现，METTL3在巨噬细胞中的下调会导致促炎因子肿瘤坏死因子（tumor necrotizing factor，TNF）-α、白细胞介素（interleukin，IL）-6等显著增加，而在Treg细胞中敲除METTL14则会干扰Th17细胞的分化 ^{［ 8 ］}。这些发现揭示了m6A修饰在维持母胎免疫耐受中的重要作用，为理解妊娠相关免疫紊乱提供了新的视角。

2.胚胎发育：m6A修饰在胚胎发育过程中扮演着不可或缺的角色。METTL3介导的m6A甲基化通过负向调控自噬过程，为囊胚发育提供支持 ^{［ 9 ］}。基因敲除实验证实，METTL3缺失会导致胚胎在桑葚胚向囊胚转变阶段停滞，并伴随滋养外胚层发育缺陷。更为重要的是，METTL3通过m6A依赖的方式调控hnRNPA2/B1等关键转录因子的表达，从而影响细胞命运决定 ^{［ 10 ］}。动物模型研究显示，特异性敲除METTL3会导致孕激素受体翻译障碍，最终引发胚胎植入失败 ^{［ 11 ］}。类似地，敲除METTL14的小鼠也表现出明显的胚胎发育迟缓和外胚层发育障碍 ^{［ 12 ］}。在胚胎干细胞中，m6A修饰通过调控磷酸化的细胞外信号调节激酶信号通路，影响干细胞多能性的维持和分化过程 ^{［ 13 ］}。这些研究结果共同证实了m6A修饰在早期胚胎发育中的核心地位。

3.自然流产：临床研究发现，复发性流产患者的绒毛组织中METTL14表达异常升高 ^{［ 6 ］}。机制研究表明，升高的METTL14会催化长链非编码RNA HZ01的m6A修饰，增强其稳定性，进而形成MXD1/METTL14/长链非编码RNA HZ01自反馈循环，这一循环的异常激活会显著抑制滋养层细胞增殖 ^{［ 14 ］}。此外，真核生物翻译起始因子5A通过调控METTL14的表达，影响滋养层细胞的活力、迁移能力等关键功能 ^{［ 15 ］}。除滋养细胞内在机制外，m6A修饰还通过调节母胎界面免疫细胞（如调节性T细胞和巨噬细胞）的功能状态，参与妊娠维持。当这种免疫调节失衡时，可能导致促炎因子过度产生，破坏免疫耐受微环境，增加流产风险 ^{［ 8 ］}。

4.子痫前期：子痫前期患者的胎盘组织中常观察到METTL3表达上调和m6A修饰异常 ^{［ 16 ］}。研究发现，METTL3通过多种机制参与疾病发生：一方面，它通过催化长链脂肪酰CoA合成酶4 mRNA的m6A修饰促进滋养层细胞铁死亡 ^{［ 17 ］}；另一方面，METTL3通过m6A-YT结构域蛋白家族2轴调控跨膜Bax抑制基序含6蛋白表达，影响内质网应激状态 ^{［ 18 ］}。动物实验证实，降低METTL3表达可以显著改善子痫前期症状 ^{［ 18 ］}。METTL14作为METTL3的重要辅助因子，在子痫前期胎盘中也呈现过表达状态。其通过增强叉头框蛋白O3a的m6A修饰促进蛋白翻译，同时抑制滋养层细胞侵袭能力 ^{［ 19 ］}。此外，环状RNA妊娠相关血浆蛋白A2通过形成m6A依赖的自调控环路，维持其稳定性并抑制滋养层侵袭，可能是子痫前期的另一重要机制 ^{［ 20 ］}。

5.妊娠期糖尿病：m6A修饰在妊娠期糖代谢调控中发挥重要作用。研究发现，METTL3通过mTOR信号通路上调葡萄糖转运蛋白表达，影响胎盘葡萄糖转运 ^{［ 21 ］}。而METTL14则通过调控骨形态发生蛋白和激活素膜结合抑制剂的m6A水平，影响转化生长因子-β和Wnt信号通路，进而干扰胰岛素敏感性 ^{［ 22 ］}。动物模型显示，肝脏特异性敲除METTL3可改善胰岛素抵抗 ^{［ 23 ］}，而β细胞中METTL14缺失则会损害胰岛素分泌功能 ^{［ 24 ］}。这些发现为理解妊娠期糖尿病的发病机制提供了新的思路。

6.妊娠应激反应：动物研究表明，妊娠期应激会导致胎盘METTL3和METTL14表达上调，同时降低FTO水平，最终引起m6A修饰整体升高 ^{［ 25 ］}。这种修饰变化与胎盘发育异常、胎儿生长受限等不良结局密切相关。特别值得注意的是，应激持续时间与m6A修饰变化程度呈现显著相关性，提示表观遗传调控在应激反应中的动态特性 ^{［ 25 ］}。

7.子代影响：母体环境因素可通过改变胎儿m6A修饰模式影响子代发育。研究发现，孕期暴露于碳黑纳米颗粒会导致子代大脑皮层m6A水平降低，并伴随神经行为异常 ^{［ 26 ］}。此外，父母饮食模式可能通过影响子代METTL3和FTO表达，调控代谢相关基因的m6A修饰，最终影响子代代谢特征 ^{［ 27 ］}。这些发现表明m6A修饰可能介导了孕期环境对子代健康的长期影响。

8.其他妊娠相关疾病：初步研究表明，m6A修饰可能参与妊娠期心血管疾病和自身免疫性疾病的发病过程。METTL3在心血管疾病中显示出显著的调控作用 ^{［ 28 ］}，而在毒性弥漫性甲状腺肿患者中则表现为表达下调 ^{［ 29 ］}。这些发现提示m6A修饰可能在不同妊娠并发症中具有广泛作用，值得进一步探索。

三、潜在的临床应用前景

鉴于RNA m6A修饰在妊娠过程中的关键调控作用，其临床应用展现出广阔前景。在诊断方面，循环系统中METTL3-METTL14的表达变化具有作为无创诊断标记物的潜力。研究表明，子痫前期孕妇血浆中m6A调控因子呈现特征性改变，这种分子水平的变化往往早于临床症状出现 ^{［ 18 ］}。通过建立m6A修饰特征谱与不同妊娠并发症的关联模型，有望实现对疾病的早期预警和精准分型。特别是在妊娠期糖尿病中，监测胎盘特异性m6A修饰模式可能为预测胎儿代谢异常风险提供新的分子依据 ^{［ 22 ］}。

在治疗策略开发方面，现有研究揭示了多种可能的干预途径。天然化合物如大黄素通过上调METTL3表达、提高m6A水平，能够有效抑制NOD样受体蛋白3炎症小体活化，减轻细胞焦亡和炎症因子分泌 ^{［ 30 ］}。白藜芦醇则通过调控代谢相关基因的m6A修饰，改善子代肝脏脂肪积累等代谢异常 ^{［ 31 ］}。更值得关注的是，特异性METTL3抑制剂如STM2457已在血液系统疾病中显示出显著疗效 ^{［ 32 ］}，这类靶向药物经过适当改造后可能拓展应用于妊娠并发症的治疗。此外，基于成簇规律间隔短回文重复序列/Cas13的基因编辑技术为实现特定RNA m6A修饰的精准调控提供了全新工具，为个性化治疗方案的制定开辟了新途径。

然而，临床转化过程中仍需审慎评估治疗的安全性。首要考虑因素是药物的胎盘透过性和胎儿暴露风险，必须确保干预措施不会对胚胎发育产生不良影响。同时，还需要关注m6A修饰调控对子代健康的潜在远期效应。目前，虽然动物实验显示靶向METTL3/14的干预能改善妊娠结局 ^{［ 18 ］}，但在人类应用前仍需进行系统的安全性评估和临床试验验证。未来研究应着重建立妊娠特异性的药物安全性评价体系，并开发胎盘靶向递送技术，以最大限度降低对胎儿的影响。

四、小结与展望

现有研究充分证实了METTL3-METTL14介导的m6A修饰在妊娠生理和病理过程中的核心作用。从胎盘发育、胚胎着床到母胎免疫调节，m6A修饰通过精细调控基因表达参与多个关键环节。在子痫前期、妊娠期糖尿病等并发症中，m6A修饰的异常改变与疾病发生发展密切相关。这些发现不仅深化了对妊娠并发症发病机制的理解，也为开发新型诊疗策略提供了分子靶点。

然而，该领域仍存在诸多亟待解决的问题。技术上，现有单细胞m6A测序方法在空间分辨率和定量准确性方面仍有提升空间。机制上，m6A修饰在母胎界面的时空动态变化规律及其调控网络尚待系统解析。临床上，缺乏大规模人群数据验证m6A标记物的预测价值，靶向治疗的安全性和有效性也有待评估。未来研究可整合类器官模型、空间转录组和多组学分析等新技术，全面解析m6A修饰在妊娠过程中的调控机制。同时，需要加强基础研究与临床实践的衔接，推动m6A相关成果向临床应用转化。

尽管面临挑战，m6A修饰研究为改善妊娠结局带来了新的希望。随着对METTL3-METTL14功能认识的深入和相关技术的进步，预计在未来5～10年内，基于m6A修饰的早期诊断方法和靶向治疗策略有望逐步应用于临床实践。这不仅将提升妊娠并发症的防治水平，也将为实现精准产科医疗提供新的突破口。期待通过多学科交叉合作，加速这一领域的创新发展，最终造福广大孕产妇和新生儿。

利益冲突声明所有作者声明不存在利益冲突

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