中华医学会
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本文引用格式：费怀君, 郑明明 . 纳米药物在妊娠期疾病治疗中的应用进展[J]. 中华围产医学杂志, 2026, 29(9): 878-883.
DOI: 10.3760/cma.j.cn113903-20250916-00517.
费怀君 郑明明
作者单位：合肥市妇幼保健院产科，合肥 230001
通信作者：郑明明，Email：m_m_zheng@163.com，电话：0551-62160166
基金项目：安徽省卫生健康委省财政支持项目（AHWJ2023A20259）
摘要 妊娠期疾病治疗面临平衡母胎疗效与安全的挑战。传统药物难以精确调控胎盘屏障穿透性，常伴随胎儿暴露风险。纳米药物通过精准设计载体尺寸、表面电荷及功能修饰，可主动调控与胎盘的相互作用，实现母体、胎盘或胎儿组织的定向递送。本文综述了基于纳米载体的药物递送策略在妊娠期疾病治疗中的应用进展，分析了其临床转化面临的挑战与未来方向，为实现母胎精准诊疗提供参考。 【关键词】 纳米药物；妊娠期疾病；胎盘屏障；靶向递送；母胎安全性 妊娠期疾病的治疗始终面临着保障母体安全与规避胎儿风险的双重挑战。胎盘屏障对药物具有选择性渗透与复杂代谢作用［1-2］，导致传统药物在临床应用中受到严重制约：一方面可能因穿透能力不足难以发挥疗效，另一方面又因潜在胎儿暴露风险而限制使用。因此，深入研究妊娠期药物动力学及药物-胎盘相互作用机制，对提高治疗效果与保障母婴安全具有重要意义。胎盘承担着营养供给、废物清除及胎儿保护等关键生理功能［3-4］。低分子量药物易通过被动扩散进入胎儿循环，增加胎儿暴露风险；而大分子或依赖主动转运的药物则往往难以达到胎儿靶区有效治疗浓度［5-6］。这一矛盾在子痫前期和胎儿心律失常等疾病中尤为突出，亟需开发新型治疗策略以应对临床困境［7-8］。 近年来，纳米药物在癌症及心血管疾病等领域取得重要进展。通过精准调控载体的尺寸、表面电荷与功能化修饰，可显著改善药物的药代动力学特性，延长循环时间、增强靶区蓄积并降低脱靶风险［9-10］。值得注意的是，成熟胎盘中不仅存在滋养层和内皮细胞等特殊结构，还表达新生儿 Fc 受体（neonatal Fc receptor，FcRn）和转铁蛋白受体等特异性受体，为药物递送提供了潜在靶点［11-12］。基于此，研究理念正从将胎盘视为被动“生物屏障”转向积极利用其作为“可控药物通道”，借助主动靶向、转运抑制或屏障跨越等机制，为妊娠期疾病提供创新治疗途径［13-14］。 本综述系统总结了基于纳米载体的药物递送技术通过调控药物-胎盘相互作用，在治疗母体、胎盘或胎儿源性疾病中的最新进展，重点探讨其设计策略与作用机制。然而，该领域仍面临诸多挑战，如胎盘生理结构存在种属差异，纳米药物的长期生物安全性尚不明确，母胎界面免疫微环境对纳米药物的应答机制亦有待深入解析。未来需通过多学科合作优化妊娠特异性纳米药物设计，建立完善的生物安全评价体系，并制定兼顾伦理与临床监管的指导原则，以推动其真正走向临床应用。本综述还将分析该技术目前面临的瓶颈与发展趋势，以期为推进母胎医学的精准诊疗提供理论依据与实践方向。 一、纳米药物的精准设计策略 1. 母体靶向系统降低胎盘屏障透过率：妊娠期母体疾病的治疗要求纳米药物精准富集于母体靶组织（如子宫、胎盘母体面等），同时尽量减少胎儿暴露［15］。实现这一目标需精确调控载体物理化学特性，并优化靶向策略。 粒径大小是决定纳米药物生物分布的重要因素。研究表明，80～150 nm 的颗粒能有效滞留于母体循环系统，且不会穿透胎盘屏障［16-17］。例如，150 nm 的聚乳酸-羟基乙酸共聚物［poly（lactic-co-glycolic acid），PLGA］纳米颗粒在胎盘模型中的穿透率显著降低，显示出良好的母体侧滞留特性［18］。PLGA 作为一种生物可降解材料，其最终降解产物乳酸和羟基乙酸是体内三羧酸循环的中间代谢物，生物相容性良好。因此 PLGA 已被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于多种注射用医疗器械和药物递送系统，这为其在妊娠期的应用提供了一定的安全性基础［18-19］。然而，其降解速率和局部酸性微环境对敏感胎盘组织的潜在影响仍需在妊娠模型中加以验证。值得注意的是，载体尺寸需与妊娠阶段相适应。妊娠早期胎盘屏障较不完善，需采用较大粒径（100～150 nm）以减少胎儿暴露 ；妊娠晚期则可选择较小粒径（50～80 nm）以增强母体组织渗透［20］。 表面功能化修饰是决定纳米药物药代动力学行为的关键因素。聚乙二醇修饰通过形成“水化层”减少网状内皮系统（如肝脏、脾脏）的摄取，使母体靶向效率提升 2～3 倍［21］，并显著延长纳米药物在母体循环中的半衰期（如从数分钟延长至小时）［22］。然而，目前大多数研究仍缺乏对纳米药物在母体-胎盘界面药代动力学的系统定量分析，如靶组织滞留时间和药物释放曲线等，这是未来转化研究中需重点关注的方向。胎盘滋养层细胞表面带负电荷，因此设计中性或轻度负电性（Zeta 电位－10～0 mV）的载体可减少与胎盘的非特异性相互作用［23］。例如，Cheng等［24］证实，硫酸化修饰纳米颗粒适度的负电荷既能保证血栓部位的富集效率，又避免了对胎盘屏障的破坏。
主动靶向策略可进一步提升治疗的精准性。与促进药物跨越胎盘的理念不同，研究者也开始探索利用主动外排机制，实现药物在胎盘中的转运与排出，从而在治疗母体疾病的同时最大限度地减少胎儿暴露。例如，表达于滋养层细胞上的 ATP 结合盒（ATP-binding cassette，ABC）转运蛋白家族［如 P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）］能够主动将药物外排至母体循环，有效保护胎儿免受外源化合物暴露［25］。基于这一机制，采用 P-gp 配体修饰的纳米粒子可主动引导药物从胎盘排出，为实现母体定向给药并规避胎儿毒性提供新途径［26］。此外，整合素作为在子宫炎症区域及胎盘母体面高表达的标记物，也成为重要的靶向靶点。Yu 等［27］研究表明，通过纳米载体偶联精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸等多肽配体，可显著增强药物在病变部位的富集，可提升靶组织中的药物浓度 3 倍以上。
纳米载体材料的选择是平衡递送效率与母胎安全的核心。除了物理化学参数，材料本身的生物相容性、降解行为及代谢途径至关重要。可生物降解材料（如 PLGA 和脂质体）因其相对明确的代谢路径而备受青睐。脂质体成分（如磷脂和胆固醇）与细胞膜相似，通常免疫原性较低，但其稳定性与包封率需要优化。然而，某些合成脂质可能引发母体免疫反应，需谨慎筛选［28］。无机材料（如金纳米颗粒）的化学稳定性高且易于功能化，但此类材料可能长期滞留于网状内皮系统，引发了学者对母体及潜在胎儿长期暴露的担忧［29］。尽管有研究显示此类材料在一定尺寸和涂层下可安全应用［30］，但其在妊娠期的生物持久性及是否可能通过胎盘屏障在胎儿体内累积，仍需系统评估。因此，妊娠期纳米药物的设计应优先选择生物可降解、代谢途径清晰且无致畸风险的材料。
2. 胎儿靶向系统：宫内治疗在胎儿疾病的治疗中相较于产后治疗具有显著潜力。在宫内治疗过程中，纳米载体主动跨越胎盘屏障，并将药物精准递送至胎儿靶器官［31］。这一过程面临比母体靶向更为复杂的生物学障碍和技术挑战。
仿生载体策略利用胎盘天然转运机制实现高效递送。胎盘源性外泌体具有与母胎界面高度相容的膜结构，是理想的药物载体“伪装”模板［32-33］。Zhang 等［34］研究表明，负载小干扰 RNA（small interfering RNA，siRNA）的胎盘外泌体穿越效率是传统脂质体的 9 倍，且几乎不引发免疫反应，其天然膜结构能有效避免免疫清除，延长体内循环时间，为实现持久的胎儿治疗效应提供了药代动力学优势。转铁蛋白受体在胎盘滋养层细胞高表达，为主动转运提供了理想路径。
刺激响应型载体为胎儿治疗提供了空间分布精准控制［35］。胎儿病理组织常呈现独特的微环境特征，如缺血部位 pH 值降低（pH=6.5），以及先天性膈疝胎儿肺部活性氧（reactive oxygen species，ROS）水平升高等。pH 敏感载体可在酸性环境下发生构象变化，选择性释放药物［36］。在设计此类“智能”载体时，必须确保其响应性元件（如 pH 敏感键和 ROS 响应基团）及其降解产物对发育中的胎儿组织无毒无害，避免在精准释放药物的同时引入新的化学风险。然而，这类载体在胎儿体内的药物释放动力学、作用持续时间以及脱靶释放风险等关键药代动力学问题，仍有待系统研究。未来需结合药代动力学-药效学模型，优化胎儿靶向纳米载体的给药剂量与频次。
递送窗口的把握对治疗效果至关重要。D'errico 等［37］研究表明，小鼠胚胎发育 11.5 d 是胎盘屏障功能完善的关键时间节点。在此之前，纳米颗粒可相对自由地穿越胎盘；而此后则需依赖主动转运机制。胎盘屏障外排泵的调控对胎儿治疗也发挥着关键作用，药物转运体 P-gp 在多种药物通过胎盘屏障的转运中起重要作用［38-39］，其主要功能是将外源性物质从胎儿侧外排回母体循环，保护胎儿免受有害物质侵害［40］。胎儿心律失常一线药物地高辛是P-gp 公认的底物。P-gp 具有主动将地高辛运送回母体循环的能力，研究显示，在不同层级实验模型中，通过纳米载体共递送地高辛并抑制 P-gp 功能可有效提高胎儿侧地高辛血药浓度［41-42］。
二、重大妊娠并发症的纳米治疗应用
1. 子痫前期的纳米治疗潜力：子痫前期是一种以高血压和蛋白尿为主要症状的妊娠并发症，其发病机制与胎盘功能异常密切相关，尤其是胎盘源性抗血管生成因子可溶性 fms 样酪氨酸激酶-1（soluble fms-like tyrosine kinase-1，sFlt-1）的过度释放［43］。纳米技术的引入为子痫前期的靶向治疗提供了新的突破 。 脂质纳米颗粒（lipid nanoparticles，LNP）因其良好的生物相容性和可调控的药物释放特性成为研究热点 。 负载血管内皮 生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）mRNA 的 LNP 通过静脉注射后，能够选择性地在胎盘组织中表达 VEGF，改善子宫胎盘血流灌注，从而缓解胎盘缺血和氧化应激。目前的研究重点在于治疗方面。Swingle 等［44］通过高通量筛选从 98 种 LNP 中鉴定出 LNP-55，并发现 LNP-55 的胎盘mRNA 递送效率是常规 LNP 的 183 倍，且 LNP-55 递送的VEGF mRNA 可在胎盘组织中持续表达功能性蛋白 72 h 以上。LNP-55 在已发病的子痫前期小鼠模型中，通过递送 VEGF mRNA 可有效逆转疾病进程，表现为单次给药即可缓解高血压、改善胎盘血管生成并促进胎儿生长。该策略主要旨在对已确诊的子痫前期患者进行干预治疗，但能否应用于预防 ，仍有待进一步研究验证 。 针 对 sFlt-1 的siRNA 通过胆固醇修饰后，能够高效靶向胎盘组织，显著降低母体循环中的 sFlt-1 水平，实现单次给药后 sFlt-1 水平持续下降 3～5 d，从而减轻血管内皮损伤和高血压症状。另一种创新策略是利用纳米颗粒介导的磁性血液净化技术去除母体循环中的 sFlt-1。Trapiella-Alfonso 等［45］发现功能化磁性纳米颗粒（如结合 sFlt-1 抗体或 VEGF 的氧化铁纳米颗粒）能够更高效地清除 sFlt-1，同时避免补体系统的消耗，降低免疫抑制风险。未来研究应结合动态成像与生物采样技术，更精确地揭示这些纳米药物在胎盘组织的蓄积峰值、滞留时间与清除规律，为确定临床给药间隔和疗程提供关键依据。
2. 胎儿生长受限（fetal growth restriction，FGR）的精准干预：FGR 病因复杂，机制涵盖胎盘血管功能不全、滋养层细胞营养物质转运通道异常、胎儿遗传综合征及宫内感染等多个层面。在由胎盘血管功能不全所致的 FGR 亚型中，纳米药物的治疗策略主要围绕促进胎盘血管生成与改善营养转运功能展开。例如，Wilson 等［46］发现通过超声引导向胎盘内注射负载胰岛素样生长因子-1 基因的纳米载体可以显著提高胎盘毛细血管密度和葡萄糖转运蛋白的表达，从而针对性地改善因胎盘血供和营养输送不足导致的FGR。此外，David［47］报道腺病毒载体介导的 VEGF 基因治疗通过子宫动脉注射，能够选择性作用于胎盘血管，增强血管舒张功能，改善子宫胎盘血流灌注。靶向肽修饰的纳米颗粒进一步提升了治疗的有效性。例如，Li 等［48］发现表面修饰 CGKRK 肽的脂质体能够特异性结合胎盘组织，递送 PFKFB3 基因，促进胎盘血管生成和胎儿生长。Li 等［49］发现功能性修饰硫酸软骨素 A 的纳米颗粒能够高效靶向胎盘滋养层细胞，递送 sFlt-1 siRNA，减少抗血管生成因子的释放，从而改善胎盘功能。
3. 胎儿心律失常的纳米治疗进展：传统地高辛治疗面临双重困境。胎盘屏障高表达 P-gp 蛋白转运体，外排地高辛，使其胎盘穿透率不足，导致对胎儿的疗效不理想。为了提高胎儿侧有效血药浓度而增加母体给药剂量时，因母体治疗窗窄（1.5～2 ng/ml），增加母体毒性反应风险［50］，而纳米载体技术则为解决这一矛盾提供了新途径。研究发现，PLGA 纳米颗粒能够高效负载地高辛，并通过胎盘屏障［6，41］。这些纳米颗粒具有高包封率和缓释特性（可维持胎儿治疗窗内血药浓度 24 h 以上，显著优于游离地高辛数小时的半衰期）和良好的生物相容性。体外研究表明，地高辛纳米颗粒在 BeWo 细胞（胎盘滋养层细胞模型）中的转运效率是游离地高辛的 2.5 倍。纳米颗粒通过屏蔽地高辛与 P-gp 的相互作用，显著减少了药物外排，从而提高了胎儿药物浓度。这种“屏蔽效应”与“缓释特性”的协同作用，优化了地高辛在胎儿体内的药代动力学特性，实现了长效胎儿靶向治疗并降低了母体毒性。
4. 跨胎盘宫内治疗胎儿疾病的策略：与产后治疗相比，宫内治疗在胎儿疾病的治疗方案中更具有显著潜力。胎儿酒精谱系障碍（fetal alcohol spectrum disorders，FASD）作为一种先天性疾病，严重影响患者健康，并造成重大社会负担。目前，临床上尚无有效的 FASD 宫内干预措施。FASD 的发生与酒精诱导的氧化应激有关。近期有研究报道四面体框架核酸（tetrahedral framework nucleic acid，tFNA）能够成功穿过胎盘屏障并到达胎鼠体内［51］。Pan等［51］在小鼠 FASD 模型中证实，酒精暴露后给予 tFNA 治疗可显著降低胎儿组织中的 ROS 水平，并有效降低了 FGR及颅面畸形的发生率和严重程度。由此表明，tFNA 作为一种潜在的纳米材料，为宫内治疗不同先天性疾病开辟了新的策略。
三、未来研究方向与挑战
纳米药物在妊娠期疾病治疗中潜力巨大，但实现其临床转化仍面临多重挑战，需从载体设计、实验模型和长期安全性三方面推进研究。
1. 优化药物设计：现有研究表明，粒径、表面电荷和表面修饰可影响胎盘穿透性，但明确的构效关系尚未建立。D'errico 等［37］发现，小鼠胎盘屏障在胚胎 11.5 d 发育完善，此前纳米颗粒可自由穿透，此后则被阻隔。这提示设计需结合妊娠阶段特异性。但人类与小鼠胎盘发育存在显著差异，需建立更精准的跨物种转化模型。另外，表面修饰策略亦需优化。Jiang 等［52］指出聚乙二醇和铁蛋白修饰的金纳米颗粒比柠檬酸修饰者穿透性更高，但穿透效率与生物安全的平衡仍有待系统研究。未来应聚焦智能响应型载体，如基于胎盘微环境（缺氧和炎症等）调控释药的“开关”系统，以及可共载多种药物的多功能纳米平台。
2. 建立可靠的实验模型：药物开发过程中，动物模型是初步评估安全性和有效性的重要工具，但在妊娠相关研究中，现有模型往往难以完全模拟人类妊娠的生理和病理过程。目前广泛使用的小鼠模型虽较便利，但其胎盘结构（血绒毛膜型）与人类（血绒毛膜-内皮型）存在本质差异，限制了药物转运机制研究结果向临床的转化［53］。为提升研究的可靠性与适用性，多种新型模型正在探索中。例如，Luo 等［54］采用 HTR8 和 BeWo 等人绒毛膜滋养层细胞系研究纳米药物转运，但单层细胞模型仍难以模拟胎盘的多层屏障结构。更先进的三维类器官模型可更好地重现胎盘复杂结构与功能；微流控芯片系统能够模拟动态体内微环境，提供更真实的生理条件；人源化小鼠模型（如移植人类胎盘组织的免疫缺陷鼠）则结合了动物模型操作优势与人类组织特性。这些模型有望弥补现有体系的不足，为纳米药物胎盘转运研究提供更有效的实验平台。
3. 安全性评估体系创新：妊娠期用药的核心挑战在于兼顾母体疗效与胎儿安全，避免发育毒性等风险。传统药物因胎盘屏障穿透性难以精确控制，易致畸或导致流产。纳米药物为解决这一问题提供了新途径，但其组成选择至关重要［55］。理想的纳米颗粒需具备良好的生物相容性与可降解性，不产生细胞毒性产物，也不干扰正常胎盘功能。近年来，生物相容性纳米载药系统的发展为妊娠期靶向治疗带来新机遇，然而，“生物相容”在非妊娠模型中的定义并不能直接等同于“妊娠安全”。Lee 等［56］研究表明，纳米氧化锌可透过发育中的血脑屏障，在胎儿脑组织中蓄积，通过干扰线粒体内膜蛋白介导的线粒体稳态引发神经炎症与 DNA 损伤；D'errico 等［37］发现母体暴露纳米二氧化钛可能损害胎儿心血管发育，导致主动脉及脐静脉功能异常，且该影响可持续至成年。这些结果警示需高度重视纳米材料的生物持久性与跨代效应。目前大多数研究仍局限于短期毒性评估，缺乏对子代生长发育、生殖健康等多维度长期效应的系统追踪。因此，有必要建立覆盖全生命周期的多层次安全评价体系。这包括：（1）急性与慢性毒性评估：不仅关注母体反应，更需细致评估对胎盘组织形态、功能及胎儿各器官发育的影响；（2）长期生物相容性与跨代影响研究：追踪至子代及孙代，观察是否存在生长发育迟缓、代谢性疾病易感性增加或生殖功能异常等迟发性效应［57］；（3）机制深入探索：整合表观遗传学、代谢组学等先进技术，探究纳米材料是否通过干扰 DNA 甲基化、组蛋白修饰等表观遗传机制编程子代健康，全面识别早期风险标记物。
只有构建全面而严谨的评价框架，才能为妊娠期纳米药物的临床转化提供坚实可靠的科学依据，真正实现母胎双安全的目标。
四、小结与展望
纳米医学为妊娠期疾病治疗带来了革命性突破，通过“母体-胎儿”双路径设计策略成功克服了传统药物治疗的胎盘屏障难题。本综述系统阐述了纳米药物的关键设计准则，包括物理化学特性的精准调控、靶向策略的创新优化以及安全性评估体系的构建。在子痫前期和 FGR 等重大妊娠并发症治疗中，纳米技术展现出显著优势：既能精准靶向母体病变组织实施干预，又能安全高效地开展胎儿疾病产前治疗，特别是多靶点协同系统和刺激响应型智能载体的发展，为复杂妊娠疾病的综合管理开辟了新路径。与此同时，具备良好生物安全性的纳米药物的制备，为实现妊娠期药物在母胎界面的精准递送与可控释放奠定了坚实基础，显著提升了靶向治疗的安全性和有效性。然而，当前研究仍面临诸多挑战。（1）临床转化瓶颈：现有成果多局限于体外实验或动物模型，而人类与啮齿类胎盘结构的本质差异限制了结论的延展性；（2）安全性隐忧：纳米材料的长期生物效应、跨代影响及潜在表观遗传调控机制尚未明晰 ；（3）药代动力学认知不足 ：对纳米载体在母体-胎盘-胎儿单元的循环半衰期、组织滞留时间、药物释放动力学及清除机制的系统研究仍非常缺乏；（4）技术优化需求：智能响应型载体的动态调控精度、规模化制备工艺及成本效益比仍需提升。
未来研究应聚焦 5 个关键方向：一是深化精准治疗，开发能实时响应胎盘病理信号的智能纳米系统，实现时空精准的药物释放；二是完善转化医学体系，建立标准化的跨物种评价模型，运用类器官和微流控芯片等先进技术全面评估药效；三是加强药代动力学研究，系统量化纳米载体在妊娠模型中的吸收、分布、代谢和排泄过程，建立其理化性质与药代动力学参数之间的构效关系，为临床给药方案的设计提供科学依据；四是实现安全性评估体系建设，构建涵盖急性/慢性毒性、长期生物相容性、跨代影响及表观遗传效应的多层次评价体系，重点利用多组学技术（如表观基因组学、代谢组学）深入解析纳米材料的体内分布与代谢过程、生物累积特性及其对母胎潜在作用机制，建立标准化的长期安全性评估规范和跨代研究模型，为临床转化提供坚实的科学依据；五是强化多学科协同创新，整合表观基因组学、代谢组学等技术开展全生命周期研究，明确纳米药物的长期安全性阈值。通过产学研医的深度融合，纳米技术有望引领母胎医学进入精准治疗新时代，最终实现“有效治疗母体，安全保护胎儿”的终极目标，有力保障母婴健康。
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